Sindromul X fragil
| Sindromul X fragil | |
|---|---|
 | |
| Boala rara | |
| Cod. SSN | RN1330 |
| Specialitate | genetică clinică , pediatrie și neurologie |
| Clasificare și resurse externe (EN) | |
| OMIM | 300624 |
| Plasă | D005600 |
| MedlinePlus | 001668 |
| eMedicină | 943776 |
| Sinonime | |
| Sindromul Martin-Bell FRAX | |
| Eponime | |
| Julia Bell | |
Sindromul X fragil (sau sindromul Martin-Bell sau FRAX ) este o boală genetică umană descrisă în 1943 de Purdon Martin .
Cauze și caracteristici
Sindromul este cauzat de o mutație a genei FMR1 pe cromozomul X , care este prezentă la unul din 4000 de bărbați și la unul din 6000 de femei . Aproximativ 1 din 256 de femei poartă fragil X și îl pot transmite copiilor lor. Aproximativ 1 din 800 de bărbați au sindromul X fragil; la rândul lor, fiicele lor vor purta gena. Sindromul Down susține primatul ca fiind cea mai frecventă cauză genetică de întârziere mintală (există încă cazuri, chiar și în Italia, de subiecți care suferă de X fragil și care au frecventat universitatea).
În mod normal, gena FMR1 conține între 6 și 53 repetări ale codonului CGG (repetări trinucleotidice). La persoanele cu sindrom X fragil, alela FMR1 are mai mult de 230 de repetări ale acestui codon. Acest grad de expansiune determină metilarea citozinelor în promotorul genei FMR1, rezultând în reducerea expresiei genei FMR1. Metilarea locusului FMR1, care se află în banda cromozomială Xq27.3, determină constricția și fragilitatea cromozomului X în acel moment, fenomen care își dă numele sindromului.
Bărbații care poartă o genă FMR1 cu o expansiune semnificativă a tripletelor CGG prezintă simptomele bolii, deoarece în mod normal au doar o copie a cromozomului X. Pe de altă parte, femeile au două copii ale cromozomului X și, prin urmare, sunt mai susceptibile de a avea cel puțin o alelă funcțională. Femeile cu o genă FMR1 extinsă pe unul dintre cei doi cromozomi X pot avea unele sau niciunul dintre simptomele bolii.
În afară de întârzierea mentală moderată până la severă, alte caracteristici evidente ale sindromului sunt o față alungită, urechi mari, testicule mari ( macrorhidism ) și tonus muscular scăzut. Caracteristicile comportamentale pot include mișcări stereotipe (de exemplu, palme) și dezvoltare socială atipică, în special timiditate și contact vizual limitat cu interlocutorul. Unii indivizi cu sindromul X fragil cad, de asemenea, sub criteriile de diagnostic ale autismului .
Mutația și metilarea genei FMR1 duce la abolirea producției de proteine pentru care codifică gena FMR1, numită FMRP (proteină fragilă X-retard mental). FMRP este o proteină care leagă ARN-ul, exprimată în principal în testicule și creier, țesuturile cele mai afectate de sindrom. FMRP este asociat cu ARN-uri messenger care codifică proteine neuronale importante și reglează unele aspecte esențiale, cum ar fi transportul de-a lungul dendritelor către sinapse și translația în proteine. În absența FMRP, multe dintre ARN-urile țintă ale proteinelor sunt dereglate și sunt traduse în mare parte în proteine. Mai mult, apar noi funcții moleculare ale proteinei, cum ar fi reglarea stabilității ARN-urilor mesager.
Deși nu există încă un remediu pentru sindrom, există speranța că o mai bună înțelegere a cauzelor sale ar putea duce la noi terapii. În prezent, sindromul poate fi tratat prin terapie comportamentală, educație specială și, atunci când este necesar, tratamentul anomaliilor fizice. Persoanele care au rude cu sindromul Fragile X sunt sfătuiți să contacteze geneticieni pentru a evalua probabilitatea de a avea copii bolnavi și pentru a cunoaște gravitatea problemelor pe care le pot avea descendenții lor cu sindrom.
Sindroame conexe
Sindromul FXTAS tremor / ataxie
În general apare între 50 și 80 de ani. Simptomele pe care membrii familiei le pot observa, din păcate adesea atribuite îmbătrânirii, sunt: tremurături „intenționate” sau tremurături care apar în timpul unei mișcări voluntare, cum ar fi încercarea de a apuca un obiect, a turna o băutură sau a scrie; probleme de echilibru (ataxie), care cauzează căderi sau instabilitate în timpul mersului; adormirea extremităților (neuropatie periferică); schimbări de dispoziție, iritabilitate și alte modificări ale personalității; pierderea memoriei pe termen scurt și declin intelectual progresiv. Diagnosticul pentru FXTAS este pozitiv dacă la pacient se constată: 1) simptomele tocmai descrise în timpul unui examen neurologic; 2) premutația prin testul ADN; 3) semne compatibile cu FXTAS privind imagistica prin rezonanță magnetică, cum ar fi leziunile substanței albe ale creierului (tipică este hiperintensitatea T2 a pedunculilor cerebeloși mijlocii) sau atrofia generalizată a cortexului.
FXTAS este o afecțiune progresivă, care inițial se poate manifesta cu simptome destul de ușoare care se agravează în timp. Cu toate acestea, progresia bolii poate varia foarte mult de la o persoană la alta. Mulți pacienți își mențin funcțiile bune ani de zile, chiar decenii, până când devine dificil să îndeplinești sarcini zilnice sau să mergi nesuportat. Alți pacienți prezintă doar tremur și / sau ataxie și nu au tulburări cognitive sau psihiatrice. Purtătorii de premutație a genei FMR1 peste vârsta de 50 de ani sunt expuși riscului de FXTAS. Afecțiunea nu a fost raportată niciodată la pacienții cu mutație completă în acest moment. Mai mult, FXTAS apare mai frecvent și cu o severitate mai mare la bărbați. Experții consideră că cel puțin o treime dintre purtătorii de sex masculin sunt expuși riscului de a dezvolta simptome. Nu există încă un remediu pentru FXTAS, dar simptomele pot fi tratate pentru a reduce severitatea și progresia acestora. De aceea, pot fi prescrise medicamente specifice pentru ameliorarea tremurăturilor și a simptomelor fizice și psihologice. Terapia ocupațională, psihoterapia și fizioterapia vă pot ajuta.
FXTAS este adesea diagnosticat cu alte afecțiuni, inclusiv boala Parkinson, boala Alzheimer, demență, accident vascular cerebral și neuropatie periferică. Oricine se confruntă cu simptomele de mai sus trebuie să-și contacteze medicul de familie și să solicite consultarea unui neurolog.
FXPOI insuficiență ovariană prematură
Este o afecțiune care se manifestă cu activitate ovariană redusă sau anormală. Consecințele sale includ forme de infertilitate sau „subfertilitate”, cicluri menstruale neregulate sau absente, „insuficiență” ovariană prematură (POF) cu menopauză asociată și anomalii ale nivelurilor hormonale (creșterea FSH). POF se referă la întreruperea menstruației înainte de vârsta de 40 de ani. Reprezintă cea mai severă formă de FXPOI. Chiar și femeile care nu au o premutație pot prezenta insuficiență ovariană prematură (POI) sau „insuficiență” ovariană prematură (POF) pentru alte cauze.
Deși FXPOI seamănă cu menopauza în unele simptome, cum ar fi căldura și uscăciunea vaginală, FXPOI nu este același lucru cu menopauza. De fapt, diferă în două moduri importante: 1) o femeie cu FXPOI poate rămâne gravidă ocazional, deoarece ovarele ei sunt încă capabile să elibereze ouă. În schimb, o femeie aflată în postmenopauză nu poate rămâne însărcinată, deoarece producția de ouă a încetat. 2) o femeie cu FXPOI poate avea din nou cicluri menstruale, dar nu o femeie menopauză.
Studiile clinice au arătat că 20-25% dintre femeile cu o premutație a genei FMR1 dezvoltă FXPOI.
1) Femeile cu premutație intră adesea în menopauză în medie cu cinci ani mai devreme decât persoanele care nu sunt purtătoare.
2) Datorită modificărilor nivelurilor hormonale care însoțesc această afecțiune, femeile cu FXPOI sunt expuse riscului de osteoporoză la o vârstă mai fragedă.
3) Femeile care primesc premutația nu sunt neapărat mai puțin fertile, deci este necesar să luați măsuri contraceptive dacă nu doriți să rămâneți gravidă.
4) Femeile cu premutație riscă să aibă copii cu sindromul X fragil, care poate provoca diferite forme de dizabilitate intelectuală, întârzierea dezvoltării limbajului și tulburări de comportament.
5) Deoarece sunt expuse riscului de FXPOI, femeile cu premutație care doresc să utilizeze diagnosticul genetic pre-implantare (PGD) după fertilizarea asistată pentru a concepe copii fără sindromul X fragil, ar trebui să își verifice eligibilitatea pentru aceste proceduri prin efectuarea unui test de rezervă ovariană ( cunoscut și sub numele de test FSH).
6) Femeile cu premutație pot dezvolta FXTAS, deși această afecțiune apare mai frecvent la bărbați. Până în prezent, riscul pentru femei este destul de modest.
7) Membrii de familie ai transportatorilor pot avea, de asemenea, premutația. În acest caz, se pot confrunta cu aceleași riscuri enumerate până acum.
Moştenire
Sindromul X fragil a fost întotdeauna considerat dominant legat de X , cu expresie variabilă și penetranță redusă. Cu toate acestea, datorită anticipării genelor și a inactivării X la femele, unii cercetători au sugerat că nu mai luăm în considerare moștenirea acestei boli dominante simplist legate de X. Femelele afectate de mutația FMR1 pot avea un fenotip atenuat în comparație cu masculii, datorită variabilității inactivării.
Înainte de descoperirea genei FMR1, analiza arborilor genealogici a arătat prezența masculilor purtători asimptomatici (premutați), cu mai mulți nepoți afectați decât frații lor, arătând prezența unei anticipări genetice . Această tendință a generațiilor viitoare de a fi afectată cu o frecvență mai mare a devenit cunoscută sub numele de Sherman's Paradox . Din această cauză, copiii au adesea mai multe simptome decât mamele lor.
Explicația acestui fenomen este că bărbații purtători transmit premutația tuturor fiicelor, fără ca expansiunea tripletului CGG să crească în timpul meiozei spermei. Se poate întâmpla chiar ca, bărbații cu mutație completă, să transmită doar premutația fetelor de sex feminin.
Pe de altă parte, femelele cu mutație completă au posibilitatea să o transmită complet, deci teoretic va exista o șansă de 50% ca descendenții să fie afectați. Cu toate acestea, există o mare probabilitate ca o amplificare vizibilă a repetărilor CGG să aibă loc în meioza feminină, astfel încât, pe baza lungimii premutației lor, acestea pot transmite o mutație completă descendenților lor.
Bibliografie
- Giovanni Neri, Maurizio Genuardi, Genetica umană și medicală , Elsevier, 2010, ISBN 88-214-3172-X .
- GeneClinics.org Arhivat la 29 septembrie 2007 la Internet Archive . - „ Tulburări legate de FMR1 ”, Robert A. Saul și Jack C. Tarleton, GeneReview (24 mai 2005)
- Nature.com - „ De la traficul MRNP la dismorfogeneză a coloanei vertebrale: rădăcinile sindromului X fragil ”, Claudia Bagni și William T. Greenough, Nature Reviews Neuroscience , 6 , 376-387 (2005)
- Nicola Cuomo, Gianni Biondi, Giorgio Albertini, Fragile X ... Ariadne's Thread and the labirinths , ETS Pisa, 2014. ISBN: 9788846739230
- curatoriat de Raffaella Daghini, Lisa Trisciuoglio, Dincolo de fragilul X. Cunoașterea, înțelegerea, creșterea: o posibilă cale spre autonomie , Franco Angeli 2014.
- Alessia Brunetti, Zi de zi. Crescând cu o persoană cu sindromul x fragil , Erickson 2015.
- Giacomo De Nuccio, locul lui Giacomo , Erickson 2010.
Elemente conexe
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre sindromul X fragil
linkuri externe
- ( EN ) Sindromul fragil X , în Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.
- X-Fragile Italia - Asociația italiană a sindromului X-Fragile Onlus
- ( EN ) FraXA.org - Fundația de cercetare X fragilă
- (EN) FragileX.org - X fragile American National Foundation
- (EN) Stanford.edu - Tulburări repetate ale trinucleotidelor Partea 9: Boli non-poliglutaminice: descrierile altor boli implică faptul că codonul repetă expansiuni (18 septembrie 2002)
- ( EN ) NIH.gov - Pagina OMIM pe gena FMR1, responsabilă pentru sindromul X fragil
| Controlul autorității | Tezaur BNCF 58279 · LCCN (EN) sh85051162 · GND (DE) 4324268-6 · BNF (FR) cb12261022k (data) |
|---|
