Benzodiazepine

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Structura de bază a benzodiazepinelor.

Benzodiazepinele (adesea prescurtate BZD sau BDZ ) sunt o clasă de medicamente psihotrope a căror structură chimică este compusă din fuziunea unui inel benzenic și a unui inel diazepinic . Primul benzodiazepin, clordiazepoxidul (Librium), a fost descoperit accidental de Leo Sternbach în 1955 și pus la dispoziție în 1960 de Hoffmann-La Roche , care a comercializat și diazepam (Valium) din 1963.[1] Începând cu anii 1960. și șaptezeci de benzodiazepine. au început să fie prescrise pe scară largă clinic. [2]

Benzodiazepinele cresc efectul neurotransmițătorului acid gamma-aminobutiric (GABA) la nivelul receptorului GABA A , crescând astfel proprietățile sale sedative , hipnotice , anxiolitice , anestezice , anticonvulsivante și relaxante musculare . Dozele mari de benzodiazepine pot provoca amnezie anterogradă și disociere. [3] Aceste caracteristici fac acum ca benzodiazepinele să fie utile în tratamentele pe termen scurt pentru anxietate severă, insomnie , agitație, convulsii , spasme musculare, retragere de alcool și ca premedicație pentru proceduri medicale sau dentare. [4] Benzodiazepinele sunt clasificate în funcție de durata acțiunii. Cele cu acțiune scurtă și intermediară sunt preferate pentru tratamentul insomniei; cele cu acțiune îndelungată sunt recomandate pentru tratamentul anxietății. [5]

Benzodiazepinele au înlocuit în mare măsură utilizarea barbituricelor , având în vedere efectele lor secundare mai puține. De fapt, acestea sunt de obicei sigure și eficiente în tratamentele pe termen scurt, deși uneori pot exista afectări cognitive și efecte comportamentale paradoxale, cum ar fi agresivitatea excesivă sau dezinhibarea. O minoritate de oameni poate experimenta agravarea agitației sau a panicii. [6] Utilizarea pe termen lung este controversată din cauza preocupărilor cu privire la efectele secundare psihologice și fizice, eficacitatea scăzută, dependența fizică ridicată și abstinența. [7] [8] Datorită efectelor adverse asociate cu utilizarea pe termen lung, întreruperea duce în general la îmbunătățirea sănătății fizice și mentale. [9] [10] Persoanele în vârstă văd un risc crescut de a avea efecte adverse atât pe termen scurt, cât și pe termen lung. [9] [11]

Există o discuție cu privire la siguranța benzodiazepinelor în timpul sarcinii : deși nu au fost raportate cazuri grave de teratogeneză , există incertitudine dacă acestea pot provoca fisura palatului și dacă acestea implică efecte neurocomportamentale după administrarea prenatală, cum ar fi simptomele de sevraj. nou nascut. [12] Benzodiazepinele pot fi preluate până la supradozaj (supradozaj) provocând chiar și cazuri profunde de inconștiență. Cu toate acestea, acestea sunt mult mai puțin toxice decât barbituricele și moartea poate să apară rar dacă nu au fost luate alte substanțe; de fapt, atunci când sunt combinați cu alți deprimanți ai sistemului nervos central (SNC), cum ar fi etanolul și opiaceele , crește potențialul de toxicitate și supradozajul fatal. [13] [14] [15] Benzodiazepinele sunt în mod obișnuit abuzate și luate în combinație cu alte medicamente de abuz. [16]

Aplicații clinice

Midazolam 1 și 5 mg / ml intravenos .

Benzodiazepinele posedă proprietăți sedative , hipnotice , anxiolitice , anticonvulsivante , relaxante musculare și amnestice , [3] [4] care sunt utile într-o varietate de indicații precum dependența de alcool , convulsii , anxietate , insomnie și agitație. În majoritatea cazurilor se administrează pe cale orală ; cu toate acestea pot fi administrate și intravenos , intramuscular sau rectal . [17] În general, benzodiazepinele sunt bine tolerate și sunt medicamente pe termen scurt, sigure și eficiente pentru o gamă largă de condiții. [18] [19] Există posibilitatea dezvoltării toleranței la efectele acestora și există, de asemenea, riscul de dependență și, după o întrerupere bruscă, poate apărea un sindrom de sevraj . Acești factori, combinați cu alte posibile reacții adverse, pot duce la tulburări psihomotorii, cognitive sau de memorie după utilizarea prelungită. [20] [21] Efectele utilizării pe termen lung, abuzului sau intoleranței individuale la substanța activă includ tendința de a provoca sau agrava afectarea cognitivă, depresia și anxietatea . [9] [11]

Tulburare de panica

Datorită eficacității, tolerabilității și debutului rapid al acțiunii anxiolitice, benzodiazepinele sunt adesea utilizate pentru tratamentul anxietății asociate cu tulburarea de panică. [22] Cu toate acestea, există un dezacord general în rândul experților cu privire la utilizarea lor pe termen lung pentru tulburarea de panică. Opiniile variază de la cei care susțin că benzodiazepinele nu sunt eficiente pe o perioadă lungă de timp [23] și că ar trebui rezervate cazurilor rezistente la tratament [24] la cei care cred că sunt la fel de eficienți ca inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). [25]

Orientările Asociației Americane de Psihiatrie (APA) [25] afirmă că, în general, benzodiazepinele sunt bine tolerate și utilizarea lor ca tratament inițial pentru tulburarea de panică este puternic susținută de numeroase studii clinice controlate. APA spune că nu există suficiente dovezi pentru a recomanda unul dintre diferitele tratamente pentru tulburarea de panică peste altul. Alegerea tratamentului între benzodiazepine, ISRS , inhibitori ai recaptării serotoninei-norepinefrinei , antidepresive triciclice și psihoterapie trebuie să se bazeze pe istoricul, preferința și alte caracteristici individuale ale pacientului. Inhibitorii recaptării serotoninei sunt probabil cea mai bună alegere a terapiei medicamentoase pentru mulți pacienți cu tulburări de panică, dar benzodiazepinele sunt adesea utilizate și unele studii sugerează că aceste medicamente sunt încă utilizate mai frecvent decât SSRI.

Un avantaj al benzodiazepinelor este că ameliorează simptomele de anxietate mult mai repede decât antidepresivele și, prin urmare, pot fi preferate la pacienții pentru care controlul rapid al simptomelor este critic. Cu toate acestea, acest avantaj este compensat de posibilitatea dezvoltării dependenței de benzodiazepine. Prin urmare, APA recomandă împotriva benzodiazepinelor persoanelor cu simptome depresive sau cu antecedente recente de abuz de substanțe. Deși au fost ridicate îngrijorările cu privire la toleranța și întreruperea benzodiazepinelor, nu există dovezi ale unei creșteri semnificative a dozei la pacienții care iau benzodiazepine pe termen lung. Pentru mulți pacienți, dozele stabile rămân eficiente pe parcursul mai multor ani. [25]

Liniile directoare de la Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) din Marea Britanie au efectuat o revizuire sistematică cu metodologie diferită și au ajuns la o concluzie diferită, punând sub semnul întrebării acuratețea studiilor care nu au fost controlate cu placebo . Și, pe baza rezultatelor, nu se recomandă utilizarea benzodiazepinelor peste două până la patru săptămâni, în care toleranța și dependența fizică se dezvoltă rapid, cu simptome de sevraj, inclusiv anxietate de revenire care apar după șase săptămâni sau mai mult de utilizare. [23] [26] Cu toate acestea, benzodiazepinele continuă să fie prescrise pentru tratamentul pe termen lung al tulburărilor de anxietate, deși antidepresive specifice și terapii psihologice sunt recomandate ca tratamente de primă linie cu opțiunea de a utiliza pregabalin , un medicament anticonvulsivant , ca al doilea sau a treia linie de tratament și adecvat pentru utilizare pe termen lung. [27] NICE a declarat că utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor pentru tulburarea de panică cu sau fără agorafobie este o indicație neautorizată, nu are eficacitate pe termen lung și, prin urmare, nu este recomandată de ghiduri. Terapiile psihologice, cum ar fi terapia cognitiv-comportamentală , pe de altă parte, sunt recomandate ca terapie de primă linie pentru tulburarea de panică: s-a demonstrat că benzodiazepinele interferează cu câștigurile terapeutice ale acestor terapii. [23]

Benzodiazepinele se administrează de obicei pe cale orală; cu toate acestea, foarte ocazional lorazepam sau diazepam pot fi administrate intravenos pentru tratamentul atacurilor de panică acută. [28]

Tulburare de anxietate generalizată

Benzodiazepinele se laudă cu o eficacitate mai mult decât bună în gestionarea pe termen scurt a tulburării de anxietate generalizată (GAD), dar, de asemenea, nu s-a dovedit a fi eficace în producerea îmbunătățirii generale pe termen lung. [29] Potrivit Institutului Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE), benzodiazepinele pot fi utilizate în gestionarea imediată a DAG, dacă este necesar. Cu toate acestea, acestea nu trebuie administrate în general mai mult de 2-4 săptămâni. Singurele medicamente recomandate pentru terapia pe termen lung sunt antidepresivele . [30]

De asemenea, Asociația Canadiană de Psihiatrie (CPA) recomandă benzodiazepinelor, cum ar fi alprazolam , lorazepam și diazepam, doar ca abordare de linia a doua, dacă tratamentul cu două antidepresive diferite nu reușește. Deși sunt medicamente de a doua linie, benzodiazepinele pot fi utilizate pentru o perioadă limitată de timp pentru ameliorarea unui episod sever de anxietate și agitație. Liniile directoare CPA notează că, după 4-6 săptămâni, efectul benzodiazepinelor poate scădea la nivelul placebo și că acestea sunt mai puțin eficiente decât antidepresivele în ameliorarea îngrijorării, principalul simptom al tulburării de anxietate generalizată. Cu toate acestea, în unele cazuri, tratamentul prelungit cu benzodiazepine pe lângă un antidepresiv poate fi justificat. [31]

O revizuire din 2015 a găsit un efect mai mare la medicamente decât la terapia logopedică. [32] Medicamentele care duc la beneficii includ, pe lângă benzodiazepine, inhibitori ai recaptării serotoninei-norepinefrinei și inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei . [32]

Insomnie

Temazepam (Normison) 10 mg.

Benzodiazepinele pot fi utile în tratamentul pe termen scurt al insomniei . Utilizarea timp de peste 2-4 săptămâni nu este recomandată din cauza riscului de dependență. Prin urmare, este de preferat ca acestea să fie luate intermitent și la cea mai mică doză eficientă. Benzodiazepinele îmbunătățesc problemele legate de somn prin reducerea timpului petrecut în pat înainte de a adormi, prelungirea timpului de somn și, în general, reducerea stării de veghe. [33] [34]

Cu toate acestea, există o înrăutățire a calității somnului, creșterea somnului profund și scăderea somnului ușor. Alte posibile dezavantaje ale hipnoticelor, inclusiv benzodiazepinele, sunt toleranța la efectele lor, insomnie de revenire și somn redus cu unde lente și o perioadă de insomnie, anxietate și agitație după întreruperea tratamentului. [35] [36] Lista benzodiazepinelor aprobate pentru tratamentul insomniei este destul de similară în majoritatea țărilor, dar dacă acestea sunt recunoscute oficial ca medicamente prescrise de primă linie pentru tratamentul insomniei poate varia în mod distinct de la o țară la alta. [34] Benzodiazepinele cu acțiune îndelungată precum nitrazepamul și diazepamul au efecte reziduale care pot persista până a doua zi și, în general, nu sunt recomandate. [33]

Nu este clar dacă noile medicamente hipnotice non-benzodiazepinice (medicamente Z) sunt mai eficiente decât benzodiazepinele cu acțiune scurtă. Eficacitatea acestor două grupuri de medicamente este similară. [33] [36] Potrivit Agenției SUA pentru Cercetare și Calitate în Sănătate , comparația indirectă indică faptul că efectele secundare ale benzodiazepinelor pot fi de aproximativ două ori mai frecvente decât în ​​cazul benzodiazepinelor. [36] Unii experți sugerează utilizarea non-benzodiazepinelor preferențial ca tratament de primă linie pe termen lung pentru insomnie. [34] Cu toate acestea, Institutul Național pentru Excelență în Sănătate și Îngrijire (NICE) nu a găsit nicio dovadă convingătoare în favoarea medicamentelor Z. Raportul lor a subliniat faptul că medicamentele Z cu acțiune scurtă au fost comparate necorespunzător în studiile clinice cu benzodiazepinele cu acțiune îndelungată. Nu au existat studii care să compare medicamentele Z cu acțiune scurtă și dozele adecvate de benzodiazepine cu durată egală. Pe baza acestui fapt, NICE recomandă alegerea hipnoticului pe baza costurilor și a preferințelor pacientului. [33] În timp, benzodiazepinele dau naștere la toleranță , adică la scăderea răspunsului organismului la medicament. Cazurile de dependență nu sunt neobișnuite.

Adulții mai în vârstă nu ar trebui să utilizeze benzodiazepine pentru a trata insomnia decât dacă alte tratamente nu au eșuat. [37] Atunci când sunt prescrise benzodiazepinele, pacienții, îngrijitorii lor și medicul lor ar trebui să discute despre riscul crescut de vătămare, inclusiv posibilitatea creșterii căderilor și a fracturilor de șold ulterioare pentru toți pacienții. [37]

Epilepsie

Prelungite convulsii convulsii sunt o urgenta medicala , care pot fi tratate în mod eficient de benzodiazepine care administrează acțiune rapidă, care sunt puternic anticonvulsivant . În spital, clonazepamul intravenos , lorazepamul și diazepamul sunt alegeri de primă linie, clonazepamul este benefic pentru acțiunea anticonvulsivantă puternică și puternică, diazepamul pentru rapiditatea acestuia și lorazepamul pentru durata acțiunii sale. La domiciliu, administrarea intravenoasă este impracticabilă și se poate utiliza diazepam rectal sau (mai recent) midazolam oral , cu o preferință pentru acesta din urmă, deoarece managementul este mai ușor și social mai acceptabil. [38] [39]

Când au fost introduse benzodiazepinele, acestea au fost adoptate cu entuziasm pentru tratamentul tuturor formelor de epilepsie. Cu toate acestea, somnolența și toleranța devin probleme cu utilizarea continuă și nu mai sunt considerate alegeri de primă linie pentru terapia cu epilepsie pe termen lung. [40] Clobazam este utilizat pe scară largă de clinicile specializate de epilepsie din întreaga lume și este deosebit de popular în Olanda, Belgia și Franța. [40] În 2011, a fost aprobat și pentru utilizarea în Statele Unite. În Marea Britanie, atât clobazamul, cât și clonazepamul sunt opțiuni de a doua linie pentru tratamentul multor forme de epilepsie. [41] Clobazam este, de asemenea, util pentru prevenirea pe termen scurt a convulsiilor și în epilepsia catamenială . [40] După utilizarea prelungită pentru întreruperea epilepsiei necesită precauție suplimentară din cauza riscului de convulsii recurente. Prin urmare, doza trebuie redusă încet pe o perioadă de chiar mai mult de șase luni. [39]

Retragerea alcoolului

Clordiazepoxidul este cel mai frecvent utilizat benzodiazepină pentru detoxifiere [42], dar diazepamul poate fi folosit și ca alternativă. Ambele sunt utilizate în detoxifierea persoanelor care sunt încă puternic motivate să nu mai bea și sunt prescrise pentru o perioadă scurtă de timp pentru a reduce riscul de a se confrunta cu toleranță și dependență de medicamentul în sine. [43] Benzodiazepinele, combinate cu o metodă de durată mai lungă, pot face detoxifierea mai tolerabilă și apariția mai puțin frecventă a unui sindrom de sevraj alcoolic periculos (și potențial letal). Pe de altă parte, durata scurtă de acțiune a benzodiazepinelor poate duce la reapariția convulsiilor și, prin urmare, nu sunt recomandate pentru detoxifierea ambulatorie. Oxazepam și lorazepam sunt adesea utilizate la pacienții cu risc de acumulare de medicamente, în special la vârstnici și la cei cu ciroză hepatică , deoarece sunt metabolizați diferit de alte benzodiazepine, și anume prin glucuronoconjugare . [44] [45]

Benzodiazepinele sunt prima alegere în gestionarea sindromului de sevraj alcoolic, în special pentru prevenirea și tratamentul complicațiilor mai periculoase, cum ar fi convulsiile și delirium tremens . [46] Lorazepam este singura benzodiazepină cu absorbție intramusculară previzibilă și este cea mai eficientă în prevenirea și controlul convulsiilor acute. [47]

Anxietate

Uneori benzodiazepinele sunt utilizate pentru tratamentul anxietății acute, deoarece sunt capabile să aducă o ameliorare rapidă și marcată a simptomelor la majoritatea persoanelor; [23] totuși nu sunt recomandate mai mult de 2-4 săptămâni din cauza riscurilor de toleranță și dependență și a lipsei evidente a eficacității pe termen lung. La fel ca în cazul insomniei , ele pot fi utilizate și în mod neregulat sau „după cum este necesar”, ca și în cazurile în care anxietatea apare mai rău. Comparativ cu alte tratamente medicamentoase, benzodiazepinele sunt de două ori mai susceptibile de a duce la recidivă în boala de bază după întreruperea tratamentului. Terapiile psihologice și alte medicamente sunt recomandate pentru tratamentul pe termen lung al tulburării de anxietate generalizată. Antidepresivele au rate de remisie mai mari și sunt, în general, sigure și eficiente pe termen scurt și lung. [23]

Alte indicații

Benzodiazepinele sunt adesea prescrise pentru o gamă largă de condiții:

  • Ele pot fi foarte utile în terapie intensivă pentru sedarea pacienților supuși ventilației mecanice sau pentru cei aflați în condiții de dificultate extremă. O atenție specială trebuie acordată cu această ocazie, deoarece poate apărea ocazională depresie respiratorie și se recomandă ca tratamentele pentru supradozajul cu benzodiazepine să fie ușor disponibile. [48]
  • Benzodiazepinele sunt eficiente atunci când li se administrează câteva ore înainte de operație pentru ameliorarea anxietății. De asemenea, produc amnezie, care poate fi utilă pentru a face oamenii să uite procedura. [49] Acestea sunt utilizate și la pacienții cu fobie dentară , precum și în unele proceduri oftalmice, cum ar fi chirurgia refractivă , deși această utilizare este controversată și este recomandată doar celor care sunt foarte anxioși. [50] Midazolam este cel mai frecvent utilizat pentru această utilizare datorită acțiunilor sale sedative puternice și a timpului de recuperare rapid, precum și a solubilității sale în apă, care reduce durerea după injecție. Diazepam și lorazepam sunt, de asemenea, uneori folosite. Lorazepam are proprietăți amnezice deosebit de marcate. [51]
  • Benzodiazepinele sunt bine cunoscute pentru proprietățile lor puternice de relaxare musculară și pot fi utile în tratamentul spasmelor musculare, [52] deși în curând se dezvoltă o anumită toleranță în acest scop. [9] Baclofenul [53] sau tizanidina sunt uneori folosite ca alternativă la benzodiazepine. Sa demonstrat că tizanidina are o tolerabilitate mai mare decât diazepamul și baclofenul. [54]
  • Benzodiazepinele sunt, de asemenea, utilizate pentru a trata atacurile de panică cauzate de intoxicația cu halucinogen . [55] Benzodiazepinele sunt utilizate pentru a calma individul într-o stare de agitație acută și pot fi, dacă este necesar, administrate printr-o injecție intramusculară. [56] Uneori, acestea pot fi eficiente în tratamentul pe termen scurt al urgențelor psihiatrice, cum ar fi psihozele acute la pacienții cu schizofrenie sau manie , care implică tranchilizare rapidă și sedare până la intrarea în vigoare a litiului sau a neurolepticelor (antipsihotice). Lorazepam este cel mai frecvent utilizat, dar clonazepam este uneori prescris pentru psihoză acută sau manie: [57] [58] utilizarea lor pe termen lung nu este recomandată din cauza riscului de a dezvolta dependență. [59]
  • Clonazepamul , o benzodiazepină, este utilizat pentru tratarea multor forme de parasomnie . [60] Este, de asemenea, utilizat ca tratament de a treia linie pentru sindromul picioarelor neliniștite, deoarece este încă testat. [61] [62]
  • Benzodiazepinele sunt uneori folosite în cazurile de tulburare obsesiv-compulsivă , deși, în general, se crede că sunt ineficiente pentru această indicație, deși un studiu mic a relevat unele beneficii. [63] Cu toate acestea, ele pot fi considerate o opțiune în cazurile de rezistență la tratamentul tradițional. [64]
  • Antipsihoticele sunt în general un tratament de primă linie pentru delir ; totuși, atunci când este cauzat de alcool sau de retragerea sedativelor hipnotice, benzodiazepinele devin un tratament de primă linie. [65]
  • Există unele dovezi că dozele mici de benzodiazepine reduc efectele adverse ale terapiei electroconvulsive . [66]

Farmacologie

Structura chimică

Scheletul molecular minim și numerotarea relativă a benzodiazepinelor substituite cu Ar conform IUPAC.
Scheletul molecular minim și numerotarea relativă a benzodiazepinelor substituite cu Ar conform indexului Merk (ed. IX).

Structura benzodiazepinelor constă dintr-un inel aromatic benzenic și un inel diazepinic format din șapte atomi: cinci de carbon și doi de azot cu un radical fenil în poziția 5 (deși conform numerotării IUPAC utilizate și găsite în intrările referitoare la individ compușii din en.wikipedia totul este mișcat cu o poziție, așa cum se arată în diagrama din figura laterală și așa cum este evidențiat în nomenclatura medicamentelor individuale). În orice caz, este necesar să verificați nomenclatura, chiar dacă aceasta din urmă este adesea găsită.

Deși pot părea o clasă unică de medicamente, există multe diferențe structurale între o moleculă și alta, așa cum se poate observa în structurile diferitelor benzodiazepine. Aceste diferențe se reflectă apoi în caracteristicile farmacocinetice și în afinitatea acestor medicamente cu receptorul GABA.

Dozare

Dozarea benzodiazepinelor depinde de formula farmaceutică și de tipul de compus (afinitatea receptorului) și, prin urmare, nu este posibilă generalizarea dozei. Fiecare benzodiazepină are propria doză terapeutică. Mai mult, doza nu este absolută și depinde mai ales de patologie, de efectul dorit și de indicațiile clinice. Un criteriu valid științific și frecvent utilizat pentru acest tip de medicament este utilizarea „dozei terapeutice minime”. Se referă la cea mai mică cantitate de medicament care induce efectul dorit. Această doză variază de la medicament la medicament, este subiectivă și trebuie identificată cu atenție pentru fiecare tip de terapie.

Farmacodinamica

Modularea are loc prin legarea receptorului GABA A , un receptor format din 5 domenii transmembranare ( alfa, beta, gamma sunt cele mai comune subunități din numeroasele variante ale receptorilor GABA A). În acest complex macromolecular, GABA se leagă la interfața dintre subunitățile alfa și beta : această legătură implică o deschidere a canalelor Cl- cu intrarea consecutivă a ionului în celulele nervoase, provocând hiperpolarizare și, prin urmare, o reducere a excitabilității celulelor la fel. Benzodiazepinele, pe de altă parte, se leagă la interfața dintre subunitățile γ și α, provocând o creștere a frecvenței de deschidere a canalului și o creștere a afinității GABA la locul său de legare: rezultatul este un flux mai mare de intrare Cl-, o hiperpolarizare mai mare a membranei neuronale (cu lărgirea perioadei „refractare”) și o întârziere a debutului noului potențial de acțiune . Alte molecule care se leagă de receptorul GABA (la alte situri de legare decât cele pentru benzodiazepine) sunt alcoolul , barbituricele și derivații glutetimidici (de exemplu, antiepileptice ).

Farmacocinetica

Benzodiazepinele pot fi administrate pe cale orală , rectală , intravenoasă ; având în vedere solubilitatea lor ridicată în grăsimi , acestea sunt bine distribuite în toate țesuturile, trec prin placentă și sunt excretate în lapte și salivă. Au un timp de înjumătățire variabil de la câteva ore (2h) la câteva zile (100h), din acest motiv sunt utilizați în diferite patologii în scopuri diferite. Dozajul, timpul de înjumătățire plasmatică și afinitatea receptorilor determină principala aplicare a diferitelor tipuri de benzodiazepine. Acestea sunt metabolizate în ficat și metabolismul lor poate crește în cazul asocierii cu barbiturice și alcool (vezi interacțiunile ), în timp ce poate fi mai puțin la vârstnici. Medicamentul este excretat prin urină (aproximativ 80%) și fecale (aproximativ 10%).

Clasificarea benzodiazepinelor

În literatură există diverse sisteme de clasificare a benzodiazepinelor, în funcție de grupurile de ligare și poziție, timpul de înjumătățire plasmatică și prezența cataboliților activi. Deoarece efectele anxiolitice, hipnotice, relaxante musculare și anticonvulsivante sunt comune tuturor benzodiazepinelor, clasificarea bazată pe efectele principale nu pare să aibă o validitate științifică și, prin urmare, este utilizată numai pe bază clinică.

Clasificare pe baza structurii chimice

Pe baza structurii lor chimice, benzodiazepinele pot fi împărțite în:

1,4 benzodiazepine
În această categorie inelul diazepinic are doi atomi de azot în poziția 1 și 4. În funcție de diferiții radicali legați putem găsi ketobenzodiazepinele, principala clasă a BDZ precum diazepamul și clordemetildiazepamul , hidroxibenzodiazepinele, caracterizate prin prezența unei grupări hidroxil în poziția 3, cum ar fi lorazepam și oxazepam , și nitrobenzodiazepine, caracterizate prin prezența unei grupări nitro în poziția 7, cum ar fi clonazepam și nitrazepam .
1,5 benzodiazepine
Ele diferă de cele anterioare pentru poziția atomilor de carbon și azot în pozițiile 4 și 5 ale inelului diazepinic, cum ar fi de exemplu clobazam .
Triazolobenzodiazepine
Acestea se caracterizează prin prezența unui inel triazol condensat în poziția 1, cum ar fi triazolam .
Imidazolobenzodiazepine
Acestea se caracterizează prin prezența unui inel imidazol condensat în poziția 1, cum ar fi midazolam .

Clasificare pe baza timpului de înjumătățire plasmatică

Cel mai comun sistem de clasificare pentru benzodiazepine se bazează pe timpul deînjumătățire plasmatică t 1.2 (cel mai utilizat nume comercial între paranteze):

Benzodiazepine cu acțiune îndelungată
Timp de înjumătățire mai mare de 48 de ore:
Benzodiazepine de durată intermediară
Emivita compresa tra 24 e 48 ore:
Benzodiazepine a breve durata d'azione
Emivita minore di 24 ore:
Benzodiazepine a durata d'azione brevissima
Emivita da 1 a 6 ore:

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni delle benzodiazepine sono legati ai loro effetti sedativi e all'azione miorilassante. Tra i vari effetti si possono includere sonnolenza , vertigini e una diminuzione della vigilanza e della concentrazione. La mancanza di coordinamento può essere causa di cadute e lesioni, in particolare negli anziani. [67] [68] [69] Inoltre, può esserci una compromissione delle capacità di guida e una maggiore probabilità di incidenti stradali . [70] [71] Una diminuzione della libido e problemi di erezione sono un effetto collaterale comune. Possono emergere depressione e disinibizione. Con l'utilizzo endovenoso possono verificarsi ipotensione e ipoventilazione . [67] [68] Effetti collaterali meno comuni comprendono nausea e cambiamenti nell' appetito , visione offuscata, confusione, euforia , depersonalizzazione e incubi. Sono stati descritti casi di tossicità epatica, ma sono molto rari. [72] [73]

Effetti paradossi

A volte si verificano reazioni paradosse, quali l'aumento delle convulsioni negli epilettici, [74] l'aggressività, la violenza, l'impulsività, l'irritabilità e comportamenti suicidari. Questo tipo di reazioni sono rare nella popolazione generale, con un tasso di incidenza al di sotto dell'1% e simile al placebo. [6] [75] Tuttavia si verificano con maggiore frequenza nei consumatori ricreativi, negli individui condisturbo borderline di personalità , nei bambini e nei pazienti che fanno uso di alti dosaggi. [76] [77] In questi gruppi i problemi del controllo degli impulsi sono forse il fattore di rischio più importante per la disinibizione; la difficoltà di apprendimento e disturbi neurologici sono anch'essi rischi significativi. La maggior parte delle segnalazioni di comportamenti disinibiti comportano dosi elevate di benzodiazepine ad alto potenziale. [75] Gli effetti paradossi possono essere riscontrati anche dopo un uso cronico di benzodiazepine. [78]

Effetti cognitivi

L'uso a breve termine delle benzodiazepine influisce negativamente in più aree della cognizione : l'effetto più importante è l'interferenza con la formazione e il consolidamento dei nuovi ricordi e può indurre amnesia anterograda. [67] Tuttavia i ricercatori hanno opinioni contrastanti in merito agli effetti della somministrazione a lungo termine. Un punto di vista è che molti degli effetti a breve termine possono continuare nel lungo termine e che possono anche peggiorare e non vengano risolti dopo aver interrotto l'uso delle benzodiazepine. Un'altra teoria sostiene che i deficit cognitivi dei consumatori cronici di benzodiazepine si verificano solo per un breve periodo dopo l'assunzione o che il disturbo d'ansia sia la causa di questi deficit.

Effetti a lungo termine

Gli effetti a lungo termine dell'uso di benzodiazepine possono includere un deterioramento cognitivo e problemi affettivi e comportamentali. Possono verificarsi anche sentimenti di agitazione, difficoltà nel pensare in modo costruttivo, perdita di desiderio sessuale, agorafobia e fobia sociale , aumento dell'ansia e della depressione, perdita di interesse nelle attività e incapacità di vivere o esprimere i sentimenti. Non tutti, però, sperimentano questi problemi con l'uso a lungo termine. [10] [79] Inoltre possono esserci una percezione alterata di sé, dell'ambiente e delle relazioni. [80]

Sindrome da astinenza

Pillole di Diazepam da 2 mg e 5 mg, le quali sono comunemente usate nel trattamento della sindrome di astinenza da benzodiazepine.

La tolleranza, dipendenza e sospensione

Grafico comparativo dei possibili effetti negativi delle benzodiazepine rispetto alle altre droghe da The Lancet .

Il problema principale dell'uso cronico di benzodiazepine è lo sviluppo di tolleranza e dipendenza. La tolleranza si manifesta come potere farmacologico diminuito e si sviluppa in tempi relativamente brevi per quanto riguarda gli effetti sedativi, ipnotici, anticonvulsivanti e miorilassanti. Il soggetto durante il trattamento non risponde più alla dose prescritta del farmaco, sufficiente a produrre l'effetto desiderato. Pertanto per ottenere lo stesso effetto terapeutico è necessaria una dose maggiore di benzodiazepine. Generalmente si sviluppa tolleranza all'effetto ipnotico del farmaco dopo molti giorni di utilizzo, mentre la tolleranza agli effetti ansiolitici si manifesta più lentamente e incomincia a presentare qualche lieve segno di perdita di efficacia dopo quattro-sei mesi di uso continuato. [9] In generale, non vi è tolleranza agli effetti amnesici. [81] Tuttavia esiste un dibattito sulla tolleranza agli effetti ansiolitici con alcuni studi che non ravvisano ciò [82] e con altri di parere opposto che asseriscono che una certa tolleranza si verifica spesso [18] [23] e altri ancora che l'ansia può peggiorare con l'uso a lungo termine. [9] Anche la questione relativa alla tolleranza agli effetti amnesici delle benzodiazepine è, allo stesso modo, poco chiara. [83] Alcuni dati suggeriscono che una parziale tolleranza può svilupparsi e che la "compromissione della memoria è limitata a una stretta finestra entro 90 minuti dopo ogni dose". [84]

La sospensione dalle benzodiazepine o una brusca riduzione del dosaggio, anche dopo un ciclo di trattamento relativamente breve (tre-quattro settimane), può portare a due gruppi di sintomi: effetto rebound e astinenza . L'effetto rebound consiste nel ritorno dei sintomi per cui il paziente era stato trattato, ma in modo peggiore a prima. I sintomi da astinenza sono nuovi sintomi che si verificano quando le benzodiazepine vengono sospese. Essi sono il principale segno di dipendenza fisica. [84]

I sintomi e la gestione di astinenza

Il clordiazepossido da 5 mg in capsule, a volte viene utilizzato come alternativa al diazepam durante la sospensione delle benzodiazepine. Come il diazepam esso vanta una lunga emivita e una lunga durata d'azione metaboliti attivi.

I sintomi più frequenti in seguito alla sospensione delle benzodiazepine sono: insonnia , ansia , attacchi di panico , tachicardia , problemi gastrici, tremori , disforia , perdita dell'appetito , agitazione, paura e spasmi muscolari. [84] Effetti meno frequenti sono irritabilità, sudorazione , depersonalizzazione , derealizzazione , ipersensibilità agli stimoli, depressione , comportamenti suicidiari , psicosi , convulsioni e effetti simili al delirium tremens . [85] Gravi sintomi di solito si verificano a seguito di una sospensione troppo brusca, pertanto si raccomanda un regime di riduzione progressiva. [8]

I sintomi possono verificarsi anche durante una riduzione del dosaggio graduale, ma sono in genere meno gravi e possono persistere come parte di una sindrome di astinenza protratta per mesi dopo la cessazione dall'assunzione. [86] Circa il 10% dei pazienti sperimenterà una sindrome di astinenza prolungata notevole, che può persistere per molti mesi o in alcuni casi un anno o più. Sintomi persistenti tendono ad assomigliare a quelli visti durante i primi mesi dalla sospensione, ma di solito si presentano a un livello di gravità sub-acuto. Questi sintomi si attenuano gradualmente nel tempo, fino a scomparire del tutto. [87]

Tra i pazienti ei medici, le benzodiazepine hanno una reputazione di causare effetti gravi e traumatici in seguito della sospensione: tuttavia questo generalmente si verifica quando il processo di ritiro viene gestito male. Non è certo quanto sia il tempo necessario per completare la sospensione, con ipotesi che possono variare da quattro settimane a diversi anni. È suggerito che un periodo inferiore ai sei mesi sia quello più congruo, [8] ma a causa di fattori, quali la posologia e il tipo di benzodiazepina, le ragioni della prescrizione, lo stile di vita, la personalità, gli stress ambientali e la quantità di supporto disponibile, può essere richiesto un anno o più. [9] [88]

La sospensione viene gestita meglio suggerendo ai pazienti fisicamente dipendenti di assumere diazepam a una dose equivalente, poiché possiede l' emivita più lunga di tutte le benzodiazepine, viene metabolizzato in metaboliti attivi a lunga azione ed è disponibile in compresse che possono essere divise in dosi più piccole. [9] Un ulteriore vantaggio è la sua disponibilità in forma liquida, che consente una riduzione ancora inferiore. [8] Il clordiazepossido, che ha anch'esso una lunga emivita, può essere utilizzato in alternativa. [89] [90]

Le nonbenzodiazepine sono controindicate durante il periodo di riduzione per via della loro cross tolleranza con le benzodiazepine e possono indurre dipendenza. [9] L'alcol è anch'esso cross tollerante e ancora più tossico e quindi una certa cautela è necessaria per evitare di sostituire una dipendenza con un'altra. Durante la sospensione, se possibile, è meglio evitare gli antibiotici chinoloni ; essi spostano le benzodiazepine dal loro sito di legame e riducono la funzione del GABA e, in tal modo, possono aggravare i sintomi dell'astinenza. [89] Anche gli antipsicotici non sono raccomandati, insieme con gli altri sedativi del sistema nervoso centrale, specialmente clozapina o fenotiazine , in quanto abbassano la soglia convulsiva e possono peggiorare una sindrome da astinenza. [91]

Nel lungo termine, la sospensione dalle benzodiazepine risulta vantaggiosa per la maggior parte delle persone, [78] portando a un miglioramento della salute fisica e mentale, in particolare negli anziani, anche se per alcuni utilizzatori un'assunzione a lungo termine è necessaria per evitare gli effetti dell'interruzione. [9] [10]

Insonnia rebound

Tra gli altri effetti collaterali più noti delle benzodiazepine abbiamo il cosiddetto effetto rebound "da rimbalzo". In caso di brusca sospensione di esse o comunque interrompendone l'assunzione ritornano i sintomi per le quali sono state assunte, spesso anche in maniera più marcata. Questo effetto è conosciuto anche come "sindrome da rimbalzo" e riguarda diverse classi di psicofarmaci oltre le benzodiazepine. La durata di questo effetto varia in base a quanto tempo è stato assunto il farmaco. [92]

Sovradosaggio

L'uso di flumazenil è controverso in seguito a sovradosaggio di benzodiazepine.

Anche se le benzodiazepine, in caso di sovradosaggio , sono molto più sicure rispetto ai loro predecessori, i barbiturici , possono ancora causare problemi di overdose . [93] Se prese da sole, esse raramente causano gravi complicanze da sovradosaggio. [94] Statistiche effettuate in Inghilterra hanno mostrato che le benzodiazepine sono state responsabili per il 3,8% di tutti i decessi per avvelenamento da un singolo farmaco. [13] Tuttavia la combinazione di questi farmaci con l' alcol , gli oppiacei o gli antidepressivi triciclici alza notevolmente la tossicità. [14] [95] [96] Gli anziani sono più sensibili agli effetti collaterali delle benzodiazepine e un uso a lungo tempo può causare avvelenamento. [97] Le varie benzodiazepine differiscono per la loro tossicità: il temazepam sembra essere il più tossico in caso di overdose e quando viene utilizzato con altri farmaci. [98] [99] I sintomi di un sovradosaggio di benzodiazepine possono comprendere: sonnolenza , difficoltà di parola, nistagmo , ipotensione , ipocinesia , atassia , coma , depressione respiratoria, fino ad arrivare nei casi più gravi all' arresto cardiorespiratorio . [96] Tuttavia il sovradosaggio quasi mai è mortale, tranne nei casi pediatrici e nei soggetti anziani oppure quando vi è una forte assunzione insieme con alcol e/o barbiturici.

Esiste un agente antagonista delle benzodiazepine, il flumazenil (Anexate). Il suo uso come antidoto non è tuttavia raccomandato di routine a causa dell'alto rischio di risedazione e convulsioni. [100] In uno studio in doppio cieco, controllato con placebo su 326 pazienti, 4 pazienti hanno sofferto gravi eventi avversi e il 61% si è risedato a seguito dell'uso di flumazenil. [101] Esistono numerose controindicazioni al suo utilizzo. È controindicato nei pazienti con una storia di uso a lungo termine di benzodiazepine, in coloro che hanno ingerito una sostanza che abbassa la soglia convulsiva o che può causare un' aritmia e nei pazienti con segni vitali anormali. [102] Uno studio ha trovato che solo il 10% della popolazione dei pazienti che presenta una dose eccessiva di benzodiazepine sono candidati idonei per il trattamento con il flumazenil. [103]

Controindicazioni

A causa della loro azione miorilassante, le benzodiazepine possono causare insufficienza respiratoria in soggetti particolarmente sensibili. Per questo motivo, sono controindicate nei pazienti con miastenia gravis , apnea del sonno , bronchite , e BPCO . [67] [104] È necessario porre una particolare attenzione quando le benzodiazepine vengono somministrate alle persone con disturbi di personalità o disabilità intellettiva a causa dei frequenti effetti paradossi . [67] [104] Nella depressione maggiore , possono aumentare le tendenze suicidarie [105] e sono a volte utilizzate esse stesse per suicidarsi mediante overdose. [104] I soggetti con una storia di abuso di alcol, oppioidi e barbiturici dovrebbero evitare di assumere benzodiazepine, in quanto vi è la possibilità di rischiare la vita per via dell'interazioni con queste sostanze. [106]

Gravidanza

Negli Stati Uniti, la Food and Drug Administration ha classificato le benzodiazepine nelle categorie D o X nella lista di farmaci teratogeni in quanto è stato dimostrato un possibile danno per il nascituro. [107]

L'esposizione alle benzodiazepine durante la gravidanza è stata associata a un leggero aumento (tra lo 0,06% e lo 0,07%) di rischio di palatoschisi nei neonati, una conclusione tuttavia controversa in quanto alcuni studi non hanno trovato alcuna correlazione. Il loro uso da parte delle donne incinte poco prima del parto può causare nel nascituro ipotonia , ipotermia , letargia e difficoltà nella respirazione e nell'alimentazione. [12] [108] I casi di sindrome da astinenza neonatale sono stati descritti nei neonati cronicamente esposti in utero alle benzodiazepine. Questa sindrome può essere difficile da riconoscere, incominciando diversi giorni dopo il parto. I sintomi includono tremore , ipertonia , iperreflessia , iperattività , vomito e può durare fino a tre o sei mesi. [12] [109] Riducendo la dose durante la gravidanza può ridurre la gravità. Se utilizzate in gravidanza, le benzodiazepine che si sono dimostrare più sicure, come il diazepam o clordiazepossido, sono raccomandate rispetto a quelle potenzialmente più dannose, come il temazepam [110] o il triazolam. Utilizzando la più bassa dose efficace per il più breve periodo di tempo si possono ridurre al minimo i rischi per il nascituro. [111]

Terza età

Negli anziani, i vantaggi delle benzodiazepine sono inferiori mentre i rischi maggiori. [112] [113] Gli anziani sono a rischio di una aumentata dipendenza e sono più sensibili agli effetti negativi, quali problemi di memoria, sedazione diurna, compromissione della coordinazione motoria e aumento del rischio di incidenti automobilistici, cadute, [114] e un aumento del rischio di fratture dell' anca . [115] Le conseguenze a lungo termine degli effetti delle benzodiazepine e della dipendenza negli anziani possono assomigliare a demenza, depressione o sindromi ansiose: nel tempo si registra un progressivo peggioramento. Gli effetti negativi sulla capacità cognitiva possono essere scambiati per gli effetti della vecchiaia. I vantaggi derivanti dalla sospensione includono il miglioramento della cognizione, della vigilanza, della mobilità, rischio ridotto di incontinenza e minor probabilità di incorrere in cadute e fratture. Negli anziani, le benzodiazepine devono essere prescritte con cautela e solo per un breve periodo a basse dosi. [116] [117] Quelle ad azione breve o intermedia sono preferibili, come l'oxazepam e il temazepam. Le benzodiazepine ad alto potenziale, come alprazolam e triazolam, e quelle a lunga attività non sono raccomandate negli anziani a causa di un aumento degli effetti avversi. Le nonbenzodiazepine, quali zaleplon e zolpidem e basse dosi di antidepressivi sedativi, sono talvolta usati come alternative alle benzodiazepine. [117] [118]

L'uso a lungo termine delle benzodiazepine è stato associato a un aumento del rischio di deterioramento cognitivo, ma la sua correlazione con la demenza non è stata dimostrata. [119]

Le benzodiazepine sono talvolta prescritte per trattare i sintomi comportamentali della demenza. Tuttavia, come gli antidepressivi, hanno poche prove di efficacia, anche se gli antipsicotici hanno mostrato qualche beneficio. [120] [121] Gli effetti cognitivi delle benzodiazepine che si verificano frequentemente negli anziani possono anche peggiorare uno stato già presente di demenza senile. [82]

Interazioni

Le benzodiazepine hanno minime interazioni farmacologiche con altri farmaci, sebbene il loro metabolismo ossidativo possa essere inibito dalla cimetidina (farmaco antiulcera ), dal disulfiram (usato per prevenire l'assunzione di alcool) e dall' isoniazide (antitubercolare). Basse concentrazioni di antagonisti dei recettori alla adenosina ( teofillina ) sono in grado di antagonizzare gli effetti clinici delle benzodiazepine. A seconda del loro percorso nel metabolismo , le benzodiazepine possono essere suddivise approssimativamente in due gruppi. Il gruppo più numeroso è costituito da quelle che vengono metabolizzate dagli enzimi del citocromo P450 (CYP450) che possiedono un potenziale significativo per interagire con altri farmaci. L'altro gruppo comprende quelle che vengono metabolizzate attraverso la glucuronidazione , quali lorazepam, oxazepam, temazepam e, in generale, hanno poche interazioni farmacologiche. [104]

Molti farmaci, tra cui i contraccettivi orali , alcuni antibiotici , antidepressivi e agenti antifungini inibiscono gli enzimi del citocromo nel fegato . Essi riducono la velocità di eliminazione delle benzodiazepine che vengono metabolizzate dal CYP450, portando a un eccessivo accumulo del farmaco e l'aumento di effetti collaterali. Al contrario, i farmaci che inducono gli enzimi del citocromo P450, come l' erba di San Giovanni , l' antibiotico rifampicina e gli anticonvulsivanti carbamazepina e fenitoina , accelerano l'eliminazione di molte benzodiazepine e diminuiscono la loro azione. [106] [122] Assumendo benzodiazepine con l'alcol, gli oppioidi e altri depressori del sistema nervoso centrale , vi è un potenziamento della loro azione. Questo si traduce spesso in un aumento della sedazione, compromissione della coordinazione motoria, respirazione difficoltosa, e altri effetti negativi che possono anche essere letali. [106] [122] Gli antiacidi possono rallentare l'assorbimento di alcune benzodiazepine, tuttavia questo effetto è marginale e non certo. [106]

L'assunzione di bevande alcoliche potenzia gli effetti delle benzodiazepine. L'interazione con alcol può avere quasi sempre effetti drammatici: anche un semplice bicchiere di vino associato a una dose moderata di benzodiazepine può causare una grave depressione respiratoria. In altri termini, l' encefalo è in grado di trasmettere ai muscoli respiratori meno impulsi motori, provocando anossia , che con un processo a catena può a sua volta indurre gravi aritmie cardiache , fino al collasso .

Storia

Formula chimica di una molecola di clordiazepossido , la prima benzodiazepina. È stata commercializzata da Hoffmann-La Roche a partire dal 1960 con il marchio Librium .

La prima benzodiazepina, il clordiazepossido ( Librium ), è stata sintetizzata nel 1955 da Leo Sternbach mentre lavorava alla Hoffmann-La Roche sullo sviluppo di tranquillanti. Tuttavia le proprietà farmacologiche dei composti inizialmente preparati furono deludenti e Sternbach abbandonò il progetto. Due anni dopo, nell'aprile del 1957, il collega Earl Reeder notò un composto "piacevolmente cristallino" lasciato dal progetto interrotto mentre eseguiva una pulizia del laboratorio. Questo composto, più tardi chiamato clordiazepossido, non fu testato nel 1955 per via dell'attenzione posta da Sternbach su altre questioni. In attesa che i risultati farmacologici fossero negativi e sperando di pubblicare i risultati correlati alla chimica, i ricercatori incominciarono una serie di test standard sugli animali. Il composto mostrò forti effetti sedativi, anticonvulsivanti e miorilassanti. Questi impressionanti risultati clinici portarono, nel 1960, a una rapida commercializzazione in tutto il mondo con il marchio Librium . [123] [124] A seguito del clordiazepossido, il diazepam fu commercializzato dalla Hoffmann-La Roche con il marchio Valium nel 1963, e per un po' i due furono i farmaci con maggior successo commerciale. L'introduzione delle benzodiazepine ha portato a una diminuzione della prescrizione di barbiturici e nel 1970 avevano in gran parte sostituito i vecchi farmaci per gli usi sedativi e ipnotici.[1]

Il nuovo gruppo di farmaci fu inizialmente accolto con ottimismo dai professionisti sanitari ma a poco a poco sorsero alcune preoccupazioni; in particolare, il rischio di dipendenza divenne evidente nel 1980. Le benzodiazepine hanno una storia unica, a loro si deve la più grande class action mai tentata contro i produttori farmaceutici nel Regno Unito, che coinvolse 14.000 pazienti e 1.800 studi legali e che sosteneva che le case farmaceutiche sapessero della potenziale dipendenza, ma volutamente non divulgarono queste informazioni ai medici. Allo stesso tempo, 117 medici di medicina generale e 50 autorità sanitarie furono citate in giudizio dai pazienti per i danni dovuti agli effetti nocivi della dipendenza e dalla sospensione. Questo ha portato alcuni medici a richiedere un modulo di consenso firmato dai loro pazienti e di raccomandare che tutti i pazienti siano adeguatamente avvertiti dei rischi di dipendenza e sospensione prima di incominciare il trattamento con le benzodiazepine. [125] Il processo non raggiunse mai una sentenza: il patrocinio gratuito fu ritirato e vi erano accuse che i consulenti psichiatrici ei periti potessero avere un conflitto di interessi. Questo contenzioso ha portato a cambiamenti nella legislazione britannica, rendendo le azioni legali collettive più difficili. [126]

Anche se sono stati introdotti antidepressivi con proprietà ansiolitiche e vi è una crescente consapevolezza degli effetti negativi delle benzodiazepine, le prescrizioni per il sollievo dall'ansia a breve termine non sono diminuite di molto. [7] Per il trattamento dell' insonnia , le benzodiazepine sono ora meno popolari delle nonbenzodiazepine, che comprendono lo zaleplon , lo zolpidem e lo zopiclone . [127] Le nonbenzodiazepine sono molecolarmente distinte, ma ciò nonostante, lavorano sugli stessi recettori delle benzodiazepine e producono effetti sedativi simili. [128]

Uso ricreativo

Xanax (alprazolam) 2 mg compresse tri-score.

Le benzodiazepine sono considerate tra le principali sostanze d'abuso [15] anche se quasi esclusivamente da parte di chi già fa uso di altre droghe. A livello internazionale esse sono classificate come farmaci della tabella IV, a parte il flunitrazepam che è nella tabella III, ai sensi della convenzione sulle sostanze psicotrope . [15] Tuttavia vi sono alcune variazioni a seconda dei singoli paesi: per esempio, nel Regno Unito, il midazolam e il temazepam sono inseriti nella tabella III. La legge britannica prevede che il temazepam (ma non il midazolam) debba essere conservato sotto custodia. Questo requisito comporta che i farmacisti ei medici debbano conservarlo in armadi di sicurezza di acciaio a chiusura a doppia mandata e mantenere un registro scritto con inchiostro. [129] [130] L'abuso di benzodiazepine varia da occasionali assunzioni a grandi dosi a un utilizzo cronico e compulsivo a dosi elevate. [131]

Le benzodiazepine sono usate sia a scopo ricreativo sia da tossicodipendenti problematici. La mortalità è più elevata tra chi abusa di più sostanze, compreso l'alcol. [13] La dipendenza e la tolleranza alle benzodiazepine, spesso accoppiate con un'escalation nel dosaggio, possono svilupparsi rapidamente tra i tossicodipendenti: una sindrome da astinenza può apparire dopo appena tre settimane di uso continuo. L'uso a lungo termine potenzialmente può causare sia dipendenza fisica e psicologica che gravi sintomi di astinenza, come la depressione , l' ansia (spesso fino ad attacchi di panico) e agorafobia . [11] Le benzodiazepine, e in particolare il temazepam , sono a volte utilizzate per via endovenosa che, se fatto in modo errato o in modo non sterile, può comportare complicazioni mediche, tra cui ascessi , cellulite , tromboflebite , puntura arteriosa, trombosi venosa profonda e gangrena . La condivisione di siringhe e aghi può portare alla trasmissione di epatite , HIV e altre malattie. Quando viene stabilita una dipendenza, solitamente un medico consiglia al paziente di convertire l'uso della benzodiazepina con una dose equivalente di diazepam, prima di incominciare un programma di progressiva riduzione. [132]

Le benzodiazepine a volte sono utilizzate per scopi criminali, cercando di inibire una vittima utilizzandola come droga da stupro o per rapina. [133]

Nel complesso, dai dati raccolti risulta che il temazepam sia la benzodiazepina più pericolosa per l'assuefazione psicologica (dipendenza). L'abuso di temazepam ha raggiunto proporzioni epidemiche in alcune parti del mondo, in particolare in Europa e in Australia e in molti paesi del sudest asiatico. Ciò ha portato le autorità di diversi paesi a inserire il temazepam in uno status giuridico più restrittivo. Alcuni paesi, come la Svezia, lo hanno vietato a titolo definitivo. [134] Il temazepam possiede anche alcune proprietà farmacocinetiche di assorbimento, distribuzione, eliminazione e clearance che lo rendono più suscettibile all'abuso rispetto a molte altre benzodiazepine. [135] [136]

Uso veterinario

Le benzodiazepine sono utilizzate nella pratica veterinaria nel trattamento di vari disturbi e condizioni. Come negli esseri umani, sono utilizzate nel trattamento di prima linea di convulsioni, stato epilettico, tetano e come terapia di mantenimento contro l'epilessia (in particolare, nei gatti ). [137] [138] [139] Esse sono ampiamente utilizzate in piccoli e grandi animali (compresi i cavalli , suini , bovini e animali esotici e selvatici) per i loro effetti ansiolitici e sedativi, come pre-medicazione prima dell' intervento chirurgico , per l'induzione dell' anestesia e in aggiunta a essa. [137] [140]

Note

  1. ^ a b Shorter E, Benzodiazepines , in A Historical Dictionary of Psychiatry , Oxford University Press, 2005, pp. 41 –2, ISBN 0-19-517668-5 .
  2. ^ Treating Alcohol and Drug Problems in Psychotherapy Practice Doing What Works. , New York, Guilford Publications, 2011, p. 47, ISBN 978-1-4625-0438-1 .
  3. ^ a b Page C, Michael C, Sutter M, Walker M, Hoffman BB, Integrated Pharmacology , 2nd, CV Mosby, 2002, ISBN 978-0-7234-3221-0 .
  4. ^ a b Olkkola KT, Ahonen J, Midazolam and other benzodiazepines , in Handb Exp Pharmacol , Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 182, n. 182, 2008, pp. 335–60, DOI : 10.1007/978-3-540-74806-9_16 , ISBN 978-3-540-72813-9 , PMID 18175099 .
  5. ^ Dikeos DG, Theleritis CG, Soldatos CR, Benzodiazepines: effects on sleep , in Pandi-Perumal SR, Verster JC, Monti JM, Lader M, Langer SZ (eds.) (a cura di), Sleep Disorders: Diagnosis and Therapeutics , Informa Healthcare, 2008, pp. 220–2, ISBN 0-415-43818-7 .
  6. ^ a b ( FR ) Saïas T, Gallarda T, [Paradoxical aggressive reactions to benzodiazepine use: a review] , in Encephale , vol. 34, n. 4, 2008, pp. 330–6, DOI : 10.1016/j.encep.2007.05.005 , PMID 18922233 .
  7. ^ a b Lader M, Effectiveness of benzodiazepines: do they work or not? (PDF), in Expert Rev Neurother , vol. 8, n. 8, 2008, pp. 1189–91, DOI : 10.1586/14737175.8.8.1189 , PMID 18671662 .
  8. ^ a b c d Lader M, Tylee A, Donoghue J, Withdrawing benzodiazepines in primary care , in CNS Drugs , vol. 23, n. 1, 2009, pp. 19–34, DOI :10.2165/0023210-200923010-00002 , PMID 19062773 .
  9. ^ a b c d e f g h i j Ashton H, The diagnosis and management of benzodiazepine dependence ( PDF ), in Current Opinion in Psychiatry , vol. 18, n. 3, 2005, pp. 249–55, DOI : 10.1097/01.yco.0000165594.60434.84 , PMID 16639148 .
  10. ^ a b c Ashton H,Benzodiazepine dependence , in Haddad P, Dursun S, Deakin B (eds.) (a cura di), Adverse Syndromes and Psychiatric Drugs: A Clinical Guide , Oxford University Press, 2004, pp. 239 –60, ISBN 978-0-19-852748-0 .
  11. ^ a b c McIntosh A, Semple D, Smyth R, Burns J, Darjee R, Depressants , in Oxford Handbook of Psychiatry , 1st, Oxford University Press, 2005, p. 540, ISBN 0-19-852783-7 .
  12. ^ a b c American College of Obstetricians and Gynecologists Committee on Practice Bulletins—Obstetrics, ACOG Practice Bulletin no. 92: Use of psychiatric medications during pregnancy and lactation , in Obstet Gynecol , vol. 111, n. 4, aprile 2008, pp. 1001–20, DOI : 10.1097/AOG.0b013e31816fd910 , PMID 18378767 . URL consultato il 29 aprile 2019 (archiviato dall' url originale il 6 luglio 2016) .
  13. ^ a b c Charlson F, Degenhardt L, McLaren J, Hall W, Lynskey M, A systematic review of research examining benzodiazepine-related mortality , in Pharmacoepidemiol Drug Saf , vol. 18, n. 2, 2009, pp. 93–103, DOI : 10.1002/pds.1694 , PMID 19125401 .
  14. ^ a b White JM, Irvine RJ,Mechanisms of fatal opioid overdose , in Addiction , vol. 94, n. 7, 1999, pp. 961–72, DOI : 10.1046/j.1360-0443.1999.9479612.x , PMID 10707430 .
  15. ^ a b c Lader MH, Limitations on the use of benzodiazepines in anxiety and insomnia: are they justified? , in E ur Neuropsychopharmacol , vol. 9, Suppl 6, 1999, pp. S399–405, DOI : 10.1016/S0924-977X(99)00051-6 , PMID 10622686 .
  16. ^ American Geriatrics Society 2012 Beers Criteria Update Expert Panel, American Geriatrics Society updated Beers Criteria for potentially inappropriate medication use in older adults ( PDF ), su guideline.gov , Agency for Healthcare Research and Quality , 2012. URL consultato il 24 ottobre 2015 (archiviato dall' url originale il 7 novembre 2015) .
  17. ^ British National Formulary , p. 189 .
  18. ^ a b Perugi G, Frare F, Toni C, Diagnosis and treatment of agoraphobia with panic disorder , in CNS Drugs , vol. 21, n. 9, 2007, pp. 741–64, DOI : 10.2165/00023210-200721090-00004 , PMID 17696574 .
  19. ^ Tesar GE, High-potency benzodiazepines for short-term management of panic disorder: the US experience , in J Clin Psychiatry , vol. 51, Suppl, 1990, pp. 4–10; discussion 50–3, PMID 1970816 .
  20. ^ Faught E, Treatment of refractory primary generalized epilepsy , in Rev Neurol Dis , vol. 1, Suppl 1, 2004, pp. S34–43, PMID 16400293 .
  21. ^ Allgulander C, Bandelow B, Hollander E, Montgomery SA, Nutt DJ, Okasha A, Pollack MH, Stein DJ, Swinson RP, WCA recommendations for the long-term treatment of generalized anxiety disorder , in CNS Spectr , vol. 8, Suppl 1, 2003, pp. 53–61, PMID 14767398 .
  22. ^ Stevens JC, Pollack MH, Benzodiazepines in clinical practice: consideration of their long-term use and alternative agents , in Journal of Clinical Psychiatry , vol. 66, Suppl 2, 2005, pp. 21–27, PMID 15762816 .
    «The frequent use of benzodiazepines for the treatment of anxiety is likely a reflection of their effectiveness, rapid onset of anxiolytic effect, and tolerability.» .
  23. ^ a b c d e f McIntosh A, Cohen A, Turnbull N, Clinical guidelines and evidence review for panic disorder and generalised anxiety disorder ( PDF ), su nice.org.uk , National Collaborating Centre for Primary Care, 2004. URL consultato il 16 giugno 2009 .
  24. ^ Bandelow B, Zohar J, Hollander E, Kasper S, Möller HJ, World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) Guidelines for the Pharmacological Treatment of Anxiety, Obsessive-Compulsive and Posttraumatic Stress Disorders , in The World Journal of Biological Psychiatry , vol. 3, n. 4, Informa Healthcare, ottobre 2002, pp. 171–99, DOI : 10.3109/15622970209150621 , PMID 12516310 .
  25. ^ a b c Work Group on Panic Disorder, APA Practice Guideline for the Treatment of Patients With Panic Disorder, Second Edition ( PDF ), su psychiatryonline.com , gennaio 2009. URL consultato il 12 luglio 2009 .
  26. ^ Barbui C, Cipriani A, Proposal for the inclusion in the WHO Model List of Essential Medicines of a selective serotonin-reuptake inhibitor for Generalised Anxiety Disorder ( PDF ), su who.int , WHO Collaborating Centre for Research and Training in Mental Health, 2009. URL consultato il 23 giugno 2009 .
  27. ^ Cloos JM, Ferreira V, Current use of benzodiazepines in anxiety disorders , in Current Opinion in Psychiatry , vol. 22, n. 1, 2009, pp. 90–95, DOI : 10.1097/YCO.0b013e32831a473d , PMID 19122540 .
  28. ^ British National Formulary .
  29. ^ Martin JL, Sainz-Pardo M, Furukawa TA, Martín-Sánchez E, Seoane T, Galán C, Benzodiazepines in generalized anxiety disorder: heterogeneity of outcomes based on a systematic review and meta-analysis of clinical trials , in J. Psychopharmacol. (Oxford) , vol. 21, n. 7, settembre 2007, pp. 774–82, DOI : 10.1177/0269881107077355 , PMID 17881433 .
  30. ^ Clinical Guideline 22 (amended). Anxiety: management of anxiety (panic disorder, with or without agoraphobia, and generalised anxiety disorder) in adults in primary, secondary and community care ( PDF ), su nice.org.uk , National Institute for Health and Clinical Excellence, 2007, pp. 23–25. URL consultato l'8 agosto 2009 (archiviato dall' url originale il 6 giugno 2012) .
  31. ^ Canadian Psychiatric Association, Clinical practice guidelines. Management of anxiety disorders (PDF), in Can J Psychiatry , vol. 51, 8 Suppl 2, luglio 2006, pp. 51S–55S, PMID 16933543 . URL consultato l'8 agosto 2009 (archiviato dall' url originale il 14 luglio 2010) .
  32. ^ a b B Bandelow, M Reitt, C Röver, S Michaelis, Y Görlich e D Wedekind, Efficacy of treatments for anxiety disorders: a meta-analysis. , in International clinical psychopharmacology , vol. 30, n. 4, luglio 2015, pp. 183–92, DOI : 10.1097/yic.0000000000000078 , PMID 25932596 .
  33. ^ a b c d Technology Appraisal Guidance 77. Guidance on the use of zaleplon, zolpidem and zopiclone for the short-term management of insomnia ( PDF ), su nice.org.uk , National Institute for Clinical Excellence, aprile 2004. URL consultato il 26 luglio 2009 (archiviato dall' url originale il 3 dicembre 2008) .
  34. ^ a b c Ramakrishnan K, Scheid DC, Treatment options for insomnia , in American Family Physician , vol. 76, n. 4, agosto 2007, pp. 517–26, PMID 17853625 .
  35. ^ Roland D. Maiuro PhD, Handbook of Integrative Clinical Psychology, Psychiatry, and Behavioral Medicine: Perspectives, Practices, and Research , Springer Publishing Company, 13 dicembre 2009, pp. 128–30, ISBN 0-8261-1094-0 .
  36. ^ a b c Buscemi N, Vandermeer B, Friesen C, Bialy L, Tubman M, Ospina M, Klassen TP, Witmans M, Manifestations and Management of Chronic Insomnia in Adults. Summary, Evidence Report/Technology Assessment: Number 125 ( PDF ), su ahrq.gov , Agency for Healthcare Research and Quality, giugno 2005.
  37. ^ a b American Geriatrics Society , Five Things Physicians and Patients Should Question , in Choosing Wisely : an initiative of the ABIM Foundation , American Geriatrics Society. URL consultato il 1º agosto 2013 . , which cites
  38. ^ Scottish Intercollegiate Guidelines Network, Diagnosis and management of epilepsy in adults ( PDF ), su sign.ac.uk , 2005, pp. 17–9. URL consultato il 5 giugno 2009 (archiviato dall' url originale il 27 giugno 2012) .
  39. ^ a b Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R, Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care ( PDF ), London, Royal College of General Practitioners, ottobre 2004, pp. 61, 64–65. URL consultato il 2 giugno 2009 .
  40. ^ a b c Shorvon SD, Drug treatment of epilepsy in the century of the ILAE: the second 50 years, 1959–2009 , in Epilepsia , vol. 50, Suppl 3, marzo 2009, pp. 93–130, DOI : 10.1111/j.1528-1167.2009.02042.x , PMID 19298435 .
  41. ^ Stokes T, Shaw EJ, Juarez-Garcia A, Camosso-Stefinovic J, Baker R, Clinical Guidelines and Evidence Review for the Epilepsies: diagnosis and management in adults and children in primary and secondary care (Appendix B) ( PDF ), su nice.org.uk , London, Royal College of General Practitioners, ottobre 2004, p. 432. URL consultato il 2 giugno 2009 (archiviato dall' url originale il 27 novembre 2011) .
  42. ^ Ashworth M, Gerada C,ABC of mental health. Addiction and dependence—II: Alcohol , in BMJ , vol. 315, n. 7104, 1997, pp. 358–60, DOI : 10.1136/bmj.315.7104.358 , PMC 2127236 , PMID 9270461 .
  43. ^ British National Formulary , p. 275 .
  44. ^ Kraemer KL, Conigliaro J, Saitz R, Managing alcohol withdrawal in the elderly , in Drugs Aging , vol. 14, n. 6, 1999, pp. 409–25, DOI : 10.2165/00002512-199914060-00002 , PMID 10408740 .
  45. ^ Prater CD, Miller KE, Zylstra RG, Outpatient detoxification of the addicted or alcoholic patient , in American Family Physician , vol. 60, n. 4, settembre 1999, pp. 1175–83, PMID 10507746 .
  46. ^ Ebell MH, Benzodiazepines for alcohol withdrawal , in American Family Physician , vol. 73, n. 7, aprile 2006, p. 1191, PMID 16623205 .
  47. ^ Peppers MP, Benzodiazepines for alcohol withdrawal in the elderly and in patients with liver disease , in Pharmacotherapy , vol. 16, n. 1, 1996, pp. 49–57, PMID 8700792 .
  48. ^ Devlin JW, Roberts RJ, Pharmacology of commonly used analgesics and sedatives in the ICU: benzodiazepines, propofol, and opioids , in Crit Care Clin , vol. 25, n. 3, luglio 2009, pp. 431–49, vii, DOI : 10.1016/j.ccc.2009.03.003 , PMID 19576523 .
  49. ^ Broscheit J, Kranke P, [The preoperative medication: background and specific indications for the selection of the drugs] , in Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther , vol. 43, n. 2, febbraio 2008, pp. 134–43, DOI : 10.1055/s-2008-1060547 , PMID 18293248 .
  50. ^ Berthold C, Enteral sedation: safety, efficacy, and controversy , in Compend Contin Educ Dent , vol. 28, n. 5, maggio 2007, pp. 264–71; quiz 272, 282, PMID 17607891 .
  51. ^ British National Formulary , p. 693 .
  52. ^ British National Formulary , pp. 577-578 .
  53. ^ Mañon-Espaillat R, Mandel S, Diagnostic algorithms for neuromuscular diseases , in Clin Podiatr Med Surg , vol. 16, n. 1, 1999, pp. 67–79, PMID 9929772 .
  54. ^ Kamen L, Henney HR, Runyan JD, A practical overview of tizanidine use for spasticity secondary to multiple sclerosis, stroke, and spinal cord injury , in Curr Med Res Opin , vol. 24, n. 2, febbraio 2008, pp. 425–39, DOI : 10.1185/030079908X261113 , PMID 18167175 .
  55. ^ Wyatt JP, Illingworth RN, Robertson CE, Clancy MJ, Munro PT, Poisoning , in Oxford Handbook of Accident and Emergency Medicine , 2nd, Oxford University Press, 2005, pp. 173–208, ISBN 978-0-19-852623-0 .
  56. ^ Zimbroff DL, Pharmacological control of acute agitation: focus on intramuscular preparations , in CNS Drugs , vol. 22, n. 3, 2008, pp. 199–212, DOI : 10.2165/00023210-200822030-00002 , PMID 18278976 .
  57. ^ Curtin F, Schulz P, Clonazepam and lorazepam in acute mania: a Bayesian meta-analysis , in J Affect Disord , vol. 78, n. 3, 2004, pp. 201–8, DOI : 10.1016/S0165-0327(02)00317-8 , PMID 15013244 .
  58. ^ Gillies D, Beck A, McCloud A, Rathbone J, Gillies D, Benzodiazepines alone or in combination with antipsychotic drugs for acute psychosis , in Cochrane Database of Systematic Reviews , n. 4, 2005, pp. CD003079, DOI : 10.1002/14651858.CD003079.pub2 , PMID 16235313 .
  59. ^ British National Formulary , p. 204 .
  60. ^ Schenck CH, Arnulf I, Mahowald MW,Sleep and Sex: What Can Go Wrong? A Review of the Literature on Sleep Related Disorders and Abnormal Sexual Behaviors and Experiences , in Sleep , vol. 30, n. 6, giugno 2007, pp. 683–702, PMC 1978350 , PMID 17580590 .
  61. ^ ( PT ) Grupo Brasileiro de Estudos em Síndrome das Pernas Inquietas (GBE-SPI), Síndrome das pernas inquietas: diagnóstico e tratamento. Opinião de especialistas brasileiros [ Restless legs syndrome: diagnosis and treatment. Opinion of Brazilian experts ] , in Arq. Neuro-Psiquiatr. , vol. 65, 3a, settembre 2007, pp. 721–7, DOI :10.1590/S0004-282X2007000400035 , ISSN 0004-282X ( WC · ACNP ) , PMID 17876423 .
  62. ^ Trenkwalder C, Hening WA, Montagna P, Oertel WH, Allen RP, Walters AS, Costa J, Stiasny-Kolster K, Sampaio C, Treatment of restless legs syndrome: an evidence-based review and implications for clinical practice ( PDF ), in Mov Disord , vol. 23, n. 16, dicembre 2008, pp. 2267–302, DOI : 10.1002/mds.22254 , PMID 18925578 (archiviato dall' url originale il 29 dicembre 2009) .
  63. ^ The American Psychiatric Publishing Textbook of Psychopharmacology , Fourth, American Psychiatric Publishing, 6 maggio 2009, p. 470, ISBN 978-1-58562-309-9 .
  64. ^ Bandelow B, The medical treatment of obsessive-compulsive disorder and anxiety , in CNS Spectr , vol. 13, 9 Suppl 14, settembre 2008, pp. 37–46, PMID 18849910 .
  65. ^ Attard A, Ranjith G, Taylor D, Delirium and its treatment , in CNS Drugs , vol. 22, n. 8, agosto 2008, pp. 631–44, DOI : 10.2165/00023210-200822080-00002 , PMID 18601302 .
  66. ^ Gallegos J, Vaidya P, D'Agati D, Jayaram G, Nguyen T, Tripathi A, Trivedi JK, Reti IM, Decreasing adverse outcomes of unmodified electroconvulsive therapy: suggestions and possibilities , in J ECT , vol. 28, n. 2, giugno 2012, pp. 77–81, DOI : 10.1097/YCT.0b013e3182359314 , PMID 22531198 .
  67. ^ a b c d e Ballenger JC, Benzodiazepine receptors agonists and antagonists , in Sadock VA, Sadock BJ, Kaplan HI (eds.) (a cura di), Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry , 7th, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, pp. 2317–23, ISBN 0-683-30128-4 .
  68. ^ a b Tasman A, Lieberman JA, Handbook of Psychiatric Drugs , Wiley, 2006, p. 151, ISBN 0-470-02821-1 .
  69. ^ Stone KL, Ensrud KE, Ancoli-Israel S, Sleep, insomnia and falls in elderly patients , in Sleep Med. , 9 Suppl 1, settembre 2008, pp. S18–22, DOI : 10.1016/S1389-9457(08)70012-1 , PMID 18929314 .
  70. ^ Rapoport MJ, Lanctôt KL, Streiner DL, Bédard M, Vingilis E, Murray B, Schaffer A, Shulman KI, Herrmann N, Benzodiazepine use and driving: a meta-analysis , in J Clin Psychiatry , vol. 70, n. 5, 2009, pp. 663–73, DOI : 10.4088/JCP.08m04325 , PMID 19389334 .
  71. ^ Orriols L, Salmi LR, Philip P, Moore N, Delorme B, Castot A, Lagarde E,The impact of medicinal drugs on traffic safety: a systematic review of epidemiological studies , in Pharmacoepidemiol Drug Saf , vol. 18, n. 8, 2009, pp. 647–58, DOI : 10.1002/pds.1763 , PMC 2780583 , PMID 19418468 .
  72. ^ British National Formulary , pp. 183–189 .
  73. ^ ( EN ) benzodiazepines-oral , su medicinenet.com . URL consultato il 24 ottobre 2015 (archiviato dall' url originale il 14 aprile 2008) .
  74. ^ Riss J, Cloyd J, Gates J, Collins S, Benzodiazepines in epilepsy: pharmacology and pharmacokinetics , in Acta Neurol Scand , vol. 118, n. 2, agosto 2008, pp. 69–86, DOI : 10.1111/j.1600-0404.2008.01004.x , PMID 18384456 .
  75. ^ a b Paton C, Benzodiazepines and disinhibition: a review ( PDF ), in Psychiatr Bull R Coll Psychiatr , vol. 26, n. 12, 2002, pp. 460–2, DOI : 10.1192/pb.26.12.460 .
  76. ^ Bond AJ, Drug-induced behavioural disinhibition: incidence, mechanisms and therapeutic implications , in CNS Drugs , vol. 9, n. 1, 1998, pp. 41–57, DOI : 10.2165/00023210-199809010-00005 .
  77. ^ Drummer OH, Benzodiazepines—effects on human performance and behavior , in Forensic Sci Rev , vol. 14, 1–2, 2002, pp. 1–14.
  78. ^ a b Ashton H, Drug dependency: benzodiazepines , in Ayers S, Baum A, McManus C, Newman S (eds.) (a cura di), Cambridge Handbook of Psychology, Health and Medicine , 2nd, Cambridge University Press, 2007, pp. 675 –8, ISBN 978-0-521-87997-2 .
  79. ^ Hammersley D, Beeley L, The effects of medication on counselling , in Palmer S, Dainow S, Milner P (a cura di), Counselling: The BACP Counselling Reader , vol. 1, Sage, 1996, pp. 211–4, ISBN 978-0-8039-7477-7 .
  80. ^ Stewart SA, The effects of benzodiazepines on cognition ( PDF ), in J Clin Psychiatry , vol. 66, Suppl 2, 2005, pp. 9–13, PMID 15762814 (archiviato dall' url originale il 15 luglio 2011) .
  81. ^ Nardi AE, Perna G,Clonazepam in the treatment of psychiatric disorders: an update , in Int Clin Psychopharmacol , vol. 21, n. 3, maggio 2006, pp. 131–42, DOI : 10.1097/01.yic.0000194379.65460.a6 , PMID 16528135 .
  82. ^ a b Longo LP, Johnson B, Addiction: Part I. Benzodiazepines—side effects, abuse risk and alternatives , in American Family Physician , vol. 61, n. 7, aprile 2000, pp. 2121–8, PMID 10779253 .
  83. ^ Otto MW, Bruce SE, Deckersbach T, Benzodiazepine use, cognitive impairment, and cognitive-behavioral therapy for anxiety disorders: issues in the treatment of a patient in need ( PDF ), in J Clin Psychiatry , vol. 66, Suppl 2, 2005, pp. 34–8, PMID 15762818 (archiviato dall' url originale il 15 luglio 2011) .
  84. ^ a b c Chouinard G, Issues in the clinical use of benzodiazepines: potency, withdrawal, and rebound ( PDF ), in J Clin Psychiatry , vol. 65, Suppl 5, 2004, pp. 7–12, PMID 15078112 (archiviato dall' url originale il 15 luglio 2011) .
  85. ^ Harrison PC, Gelder MG, Cowen P, The misuse of alcohol and drugs , in Shorter Oxford Textbook of Psychiatry , 5th, Oxford University Press, 2006, pp. 461–2, ISBN 0-19-856667-0 .
  86. ^ Judith Collier, Murray Longmore e Keith Amarakone, Psychiatry , in Oxford Handbook of Clinical Specialties , OUP Oxford, 31 gennaio 2013, p. 368, ISBN 978-0-19-150476-1 .
  87. ^ Ashton H, Protracted withdrawal syndromes from benzodiazepines , in J Subst Abuse Treat , vol. 8, 1–2, 1991, pp. 19–28, DOI : 10.1016/0740-5472(91)90023-4 , PMID 1675688 .
  88. ^ British National Formulary , pp. 183–184 .
  89. ^ a b Ashton CH, Benzodiazepines: how they work & how to withdraw (aka The Ashton Manual) , 2002. URL consultato il 27 maggio 2009 .
  90. ^ Lal R, Gupta S, Rao R, Kattimani S, Emergency management of substance overdose and withdrawal , in Substance Use Disorder , World Health Organization (WHO), 2007, p. 82. URL consultato il 6 giugno 2009 (archiviato dall' url originale il 13 giugno 2010) .
    «Generally, a longer-acting benzodiazepine such as chlordiazepoxide or diazepam is used and the initial dose titrated downward» .
  91. ^ Manuchair Ebadi, Alphabetical presentation of drugs , in Desk Reference for Clinical Pharmacology , 2nd, USA, CRC Press, 23 ottobre 2007, p. 512, ISBN 978-1-4200-4743-1 .
  92. ^ Rebound insomnia: a critical review. , su ncbi.nlm.nih.gov .
  93. ^ Fraser AD, Use and abuse of the benzodiazepines , in Ther Drug Monit , vol. 20, n. 5, 1998, pp. 481–9, DOI : 10.1097/00007691-199810000-00007 , PMID 9780123 .
  94. ^ Gaudreault P, Guay J, Thivierge RL, Verdy I, Benzodiazepine poisoning. Clinical and pharmacological considerations and treatment , in Drug Saf , vol. 6, n. 4, 1991, pp. 247–65, DOI : 10.2165/00002018-199106040-00003 , PMID 1888441 .
  95. ^ Robin Mantooth, Toxicity, benzodiazepine , su eMedicine , 28 gennaio 2010. URL consultato il 2 ottobre 2010 .
  96. ^ a b Ramrakha P, Moore K, Chapter 14: Drug overdoses , in Oxford Handbook of Acute Medicine , 2nd, Oxford University Press, 2004, pp. 791–838 (798), ISBN 0-19-852072-7 .
  97. ^ Klein-Schwartz W, Oderda GM, Poisoning in the elderly. Epidemiological, clinical and management considerations , in Drugs Aging , vol. 1, n. 1, 1991, pp. 67–89, DOI : 10.2165/00002512-199101010-00008 , PMID 1794007 .
  98. ^ Buckley NA, Dawson AH, Whyte IM, O'Connell DL,Relative toxicity of benzodiazepines in overdose , in BMJ , vol. 310, n. 28, 1995, pp. 219–221, DOI : 10.1136/bmj.310.6974.219 , PMC 2548618 , PMID 7866122 .
  99. ^ Serfaty M, Masterton G, Fatal poisonings attributed to benzodiazepines in Britain during the 1980s , in British Journal of Psychiatry , vol. 163, n. 1, 1994, pp. 128–9, DOI : 10.1192/bjp.163.3.386 , PMID 8104653 .
  100. ^ Seger DL, Flumazenil—treatment or toxin , in J Toxicol Clin Toxicol , vol. 42, n. 2, 2004, pp. 209–16, DOI : 10.1081/CLT-120030946 , PMID 15214628 .
  101. ^ Treatment of benzodiazepine overdose with flumazenil. The flumazenil in benzodiazepine intoxication multicenter study group , in Clin Ther , vol. 14, n. 6, 1992, pp. 978–95, PMID 1286503 .
  102. ^ Spivey WH, Flumazenil and seizures: analysis of 43 cases , in Clin Ther , vol. 14, n. 2, 1992, pp. 292–305, PMID 1611650 .
  103. ^ Goldfrank LR, Goldfrank's Toxicologic Emergencies , McGraw-Hill, 2002, ISBN 0-07-136001-8 .
  104. ^ a b c d Meyler L, Aronson JK (a cura di), Meyler's Side Effects of Drugs: the International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions , 15th, Elsevier, 2006, pp. 429–43, ISBN 0-444-50998-4 .
  105. ^ Committee on Safety of Medicines, Benzodiazepines, dependence and withdrawal symptoms ( PDF ), su mhra.gov.uk , Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, 1988. URL consultato il 28 maggio 2009 (archiviato dall' url originale il 6 giugno 2012) .
  106. ^ a b c d Moody D,Drug interactions with benzodiazepines , in Raymon LP, Mozayani A (eds.) (a cura di), Handbook of Drug Interactions: a Clinical and Forensic Guide , Humana, 2004, pp. 3 –88, ISBN 1-58829-211-8 .
  107. ^ Roach SS, Ford SM, Sedatives and hypnotics , in Introductory Clinical Pharmacology , 8th, Lippincott Williams & Wilkins, 2006, p. 236, ISBN 978-0-7817-7595-3 .
  108. ^ Dolovich LR, Addis A, Vaillancourt JM, Power JD, Koren G, Einarson TR, Benzodiazepine use in pregnancy and major malformations or oral cleft: meta-analysis of cohort and case-control studies ( PDF ), in BMJ , vol. 317, n. 7162, settembre 1998, pp. 839–43, DOI : 10.1136/bmj.317.7162.839 , PMC 31092 , PMID 9748174 .
  109. ^ American Academy of Pediatrics Committee on Drugs, Neonatal drug withdrawal ( PDF ), in Pediatrics , vol. 101, n. 6, 1998, pp. 1079–88, PMID 9614425 .
  110. ^ Temazepam-Rxlist Pregnancy Category @
  111. ^ Iqbal MM, Sobhan T, Ryals T, Effects of commonly used benzodiazepines on the fetus, the neonate and the nursing infant ( PDF ), in Psychiatr Serv , vol. 53, n. 1, 2002, pp. 39–49, DOI : 10.1176/appi.ps.53.1.39 , PMID 11773648 (archiviato dall' url originale il 27 luglio 2011) .
  112. ^ Tariq SH, Pulisetty S, Pharmacotherapy for insomnia , in Clin Geriatr Med , vol. 24, n. 1, 2008, pp. 93–105, vii, DOI : 10.1016/j.cger.2007.08.009 , PMID 18035234 .
  113. ^ Bain KT, Management of chronic insomnia in elderly persons , in Am J Geriatr Pharmacother , vol. 4, n. 2, 2006, pp. 168–92, DOI :10.1016/j.amjopharm.2006.06.006 , PMID 16860264 .
  114. ^ Allain H, Bentué-Ferrer D, Polard E, Akwa Y, Patat A, Postural instability and consequent falls and hip fractures associated with use of hypnotics in the elderly: a comparative review , in Drugs Aging , vol. 22, n. 9, 2005, pp. 749–65, DOI : 10.2165/00002512-200522090-00004 , PMID 16156679 .
  115. ^ Khong TP, de Vries F, Goldenberg JS, Klungel OH, Robinson NJ, Ibáñez L, Petri H,Potential impact of benzodiazepine use on the rate of hip fractures in five large European countries and the United States , in Calcif. Tissue Int. , vol. 91, n. 1, luglio 2012, pp. 24–31, DOI : 10.1007/s00223-012-9603-8 , PMC 3382650 , PMID 22566242 .
  116. ^ Bogunovic OJ, Greenfield SF, Practical geriatrics: Use of benzodiazepines among elderly patients ( PDF ), in Psychiatr Serv , vol. 55, n. 3, 2004, pp. 233–5, DOI : 10.1176/appi.ps.55.3.233 , PMID 15001721 .
  117. ^ a b Stephen G. Jackson, Paul Jansen e Arduino Mangoni, Prescribing for Elderly Patients , Wiley, 22 maggio 2009, pp. 47–48, ISBN 0-470-02428-3 .
  118. ^ Thomas C. Rosenthal, Mark Williams e Bruce J. Naughton, Office care geriatrics , Philadelphia, Lippincott Williams Wilkins, 2006, pp. 260–262, ISBN 0-7817-6196-4 .
  119. ^ Hulse GK, Lautenschlager NT, Tait RJ, Almeida OP, Dementia associated with alcohol and other drug use , in Int Psychogeriatr , vol. 17, Suppl 1, 2005, pp. S109–27, DOI : 10.1017/S1041610205001985 , PMID 16240487 .
  120. ^ Snowden M, Sato K, Roy-Byrne P, Assessment and treatment of nursing home residents with depression or behavioral symptoms associated with dementia: a review of the literature , in J Am Geriatr Soc , vol. 51, n. 9, 2003, pp. 1305–17, DOI : 10.1046/j.1532-5415.2003.51417.x , PMID 12919245 .
  121. ^ Wang PS, Brookhart MA, Setoguchi S, Patrick AR, Schneeweiss S, Psychotropic medication use for behavioral symptoms of dementia , in Curr Neurol Neurosci Rep , vol. 6, n. 6, 2006, pp. 490–5, DOI : 10.1007/s11910-006-0051-6 , PMID 17074284 .
  122. ^ a b Norman TR, Ellen SR, Burrows GD, Benzodiazepines in anxiety disorders: managing therapeutics and dependence ( PDF ), in Med J Aust , vol. 167, n. 9, 1997, pp. 490–5, PMID 9397065 .
  123. ^ Sternbach LH, The benzodiazepine story , in Journal of Medicinal Chemistry , vol. 22, n. 1, 1979, pp. 1–7, DOI : 10.1021/jm00187a001 , PMID 34039 .
  124. ^ Miller NS, Gold MS, Benzodiazepines: reconsidered , in Adv Alcohol Subst Abuse , vol. 8, 3–4, 1990, pp. 67–84, DOI : 10.1300/J251v08n03_06 , PMID 1971487 .
  125. ^ King MB,Is there still a role for benzodiazepines in general practice? , in Br J Gen Pract , vol. 42, n. 358, 1992, pp. 202–5, PMC 1372025 , PMID 1389432 .
  126. ^ Peart R, Memorandum by Dr Reg Peart , su Minutes of Evidence , Select Committee on Health, House of Commons, UK Parliament, 1º giugno 1999. URL consultato il 27 maggio 2009 .
  127. ^ Jufe GS, [New hypnotics: perspectives from sleep physiology] , in Vertex , vol. 18, n. 74, Jul–Aug 2007, pp. 294–9, PMID 18265473 .
  128. ^ Lemmer B, The sleep–wake cycle and sleeping pills , in Physiol Behav , vol. 90, 2–3, 2007, pp. 285–93, DOI : 10.1016/j.physbeh.2006.09.006 , PMID 17049955 .
  129. ^ Home Office (2005). Explanatory memorandum to the misuse of drugs and the misuse of drugs Archiviato il 16 dicembre 2010 in Internet Archive . (supply to addicts) (amendment) regulations 2005.No.2864. Accessed 20–10–03
  130. ^ List of drugs currently controlled under the misuse of drugs legislation ( PDF ), su homeoffice.gov.uk , UK Government Home Office, 25 ottobre 2010. URL consultato il 30 gennaio 2011 (archiviato dall' url originale il 18 febbraio 2011) .
  131. ^ Steven B. Karch, Drug Abuse Handbook , 2nd, United States of America, CRC Press, 20 dicembre 2006, p. 217, ISBN 978-0-8493-1690-6 .
  132. ^ Gerada C, Ashworth M,ABC of mental health. Addiction and dependence—I: Illicit drugs , in BMJ , vol. 315, n. 7103, 1997, pp. 297–300, DOI : 10.1136/bmj.315.7103.297 , PMC 2127199 , PMID 9274553 .
  133. ^ Kintz P, Bioanalytical procedures for detection of chemical agents in hair in the case of drug-facilitated crimes , in Anal Bioanal Chem , vol. 388, n. 7, 2007, pp. 1467–74, DOI : 10.1007/s00216-007-1209-z , PMID 17340077 .
  134. ^ Benzodiazepine abuse , su benzo.org.uk . URL consultato il 28 novembre 2011 .
  135. ^ Farré M, Camí J,Pharmacokinetic considerations in abuse liability evaluation , in Br J Addict. , vol. 86, n. 12, dicembre 1991, pp. 1601–6, DOI : 10.1111/j.1360-0443.1991.tb01754.x , PMID 1786493 .
  136. ^ Busto U, Sellers EM, Pharmacokinetic determinants of drug abuse and dependence. A conceptual perspective , in Clin Pharmacokinet. , vol. 11, n. 2, 1986, pp. 144–153, DOI : 10.2165/00003088-198611020-00004 , PMID 3514044 .
  137. ^ a b Kahn CM, Line S, Aiello SE (a cura di),The Merck Veterinary Manual , 9th, Wiley, 2005, ISBN 978-0-911910-50-6 .
  138. ^ Frey HH, Anticonvulsant drugs used in the treatment of epilepsy , in Probl Vet Med , vol. 1, n. 4, 1989, pp. 558–77, PMID 2520134 .
  139. ^ Podell M, Seizures in dogs , in Vet Clin North Am Small Anim Pract , vol. 26, n. 4, 1996, pp. 779–809, PMID 8813750 .
  140. ^ Gross ME,Tranquilizers, α 2 -adrenergic agonists, and related agents , in Adams RH (ed.) (a cura di), Veterinary Pharmacology and Therapeutics , 8th, Iowa State University Press, 2001, pp. 325 –33, ISBN 0-8138-1743-9 .

Bibliografia

  • ( EN ) Royal Pharmaceutical Society of Great Britain, British National Formulary (BNF 57) , BMJ Group and RPS Publishing, 2009, ISBN 978-0-85369-845-6 .
  • Conte M., (2008), Psicofarmaci. Usi e abusi, verità e falsi miti, caratteristiche ed effetti collaterali, Eclipsi, Firenze, ISBN 978-88-89627-06-8 .
  • Rovetto F., (2003), Elementi di psicofarmacologia per psicologi, Franco angeli, Milano ISBN 978-88-464-4330-4
  • Govoni S., (1998), Neuropsicofarmacologia, UTET, Torino, ISBN 978-88-02-05279-3

Voci correlate

Altri progetti

Collegamenti esterni

Controllo di autorità Thesaurus BNCF 838 · LCCN ( EN ) sh85013239 · GND ( DE ) 4005552-8 · BNF ( FR ) cb120015571 (data) · BNE ( ES ) XX529163 (data)
Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Benzodiazepine&oldid=121827933 "