Bretazenil
Această secțiune articol sau de droguri nu citează sursele necesare sau cele care sunt insuficiente. |
| Bretazenil | |
|---|---|
 | |
| Numele IUPAC | |
| terț -butil-8-bromo-11,12,13,13 a -tetrahidro-9-oxo- 9H- imidazo (1,5- a ) -pirol (2,1- c ) (1,4) benzodiazepine- 1-carboxilat | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 19 H 20 BrN 3 O 3 |
| Masa moleculară ( u ) | 418,291 g / mol |
| numar CAS | |
| PubChem | 107926 |
| ZÂMBETE | CC(C)(C)OC(=O)C1=C2C3CCCN3C(=O)C4=C(N2C=N1)C=CC=C4Br |
| Date farmacocinetice | |
| Metabolism | Hepatic |
| Jumătate de viață | 2,5 ore |
| Excreţie | renal |
| Informații de siguranță | |
Bretazenilul este un medicament psihiatric imidazopirrolobenzodiazepinic derivat din familia benzodiazepinelor și a fost inventat în 1988. Este strâns legat ca structură de flumazenil , deși efectele sale sunt ușor diferite. Este clasificat ca o benzodiazepină cu potență ridicată datorită afinității sale mari de legare cu receptorii de legare a benzodiazepinelor, unde acționează ca un agonist parțial. Profilul său și datele din studiile preclinice sugerează că poate avea un profil de efecte adverse redus. În special, se spune că bretazenilul provoacă o dezvoltare mai puțin puternică a toleranței și a sindromului de sevraj. Bretazenil diferă de 1,4-benzodiazepine tradiționale prin faptul că este un agonist parțial și pentru că se leagă de subunitățile receptorilor GABA A α1, α2, α3, α4, α5 și α6.
Istorie și dezvoltare
Bretazenilul a fost inițial dezvoltat ca anxiolitic și a fost studiat pentru utilizarea sa ca anticonvulsivant, dar nu a fost niciodată comercializat. Este un agonist parțial al receptorului GABA. David Nutt de la Universitatea din Bristol a sugerat bretazenilul ca bază posibilă pentru obținerea unui medicament social mai bun, deoarece prezintă multe dintre efectele pozitive ale alcoolului, cum ar fi relaxarea și sociabilitatea, dar cu absența efectelor negative, cum ar fi agresivitatea , amnezia , greața , pierderea coordonării, bolile hepatice și leziunile cerebrale . Efectele bretazenilului pot fi, de asemenea, rapid anulate prin acțiunea flumazenilului, care este utilizat ca antidot la supradozajul cu benzodiazepine, spre deosebire de alcoolul pentru care nu există un antidot eficient și fiabil.
Benzodiazepinele tradiționale sunt asociate cu efecte secundare, cum ar fi somnolența, dependența fizică și potențialul de abuz. Bretazenil și alți agoniști parțiali au fost sperați să reprezinte o îmbunătățire față de benzodiazepinele tradiționale care sunt agoniști plini datorită dovezilor preclinice că profilul lor de efecte secundare a fost mai mic decât cel al benzodiazepinelor agoniste complete. Cu toate acestea, din mai multe motive, bretazenilul și alți agoniști parțiali, cum ar fi pazinaclona și abecarnilul, nu au avut succes clinic.
Toleranţă
Toleranța dintre medicamentul benzodiazepinic clordiazepoxid și bretazenil a fost demonstrată într-un studiu efectuat la șoareci . Într-un prim studiu, sa constatat că bretazenilul poate înlocui întregul agonist al diazepamului . Diferențele se datorează probabil diferențelor de proprietăți intrinseci între diferiții agoniști parțiali ai benzodiazepinelor. Toleranța încrucișată între bretazenil și benzodiazepinele agoniste complete a fost, de asemenea, demonstrată la șobolani.
Toleranța la efectele anticonvulsivante se dezvoltă mai lent la șobolani decât la diazepam, un agonist complet al benzodiazepinei.
Farmacologie
Bretazenilul are un spectru mai larg de acțiune decât benzodiazepinele tradiționale, deoarece s-a dovedit că are o afinitate de legare scăzută cu receptorii GABA A α4 și α6, precum și acționează asupra subunităților α1, α2, α3 și α5 pe care le utilizează benzodiazepinele tradiționale. Totuși, agonistul parțial imidazenil nu acționează asupra acestor subunități.
O doză de 0,5 mg de bretazenil este aproximativ echivalentă în insuficiența sa psihomotorie cu 10 mg de diazepam. Bretazenil produce efecte sedative-hipnotice marcate atunci când este luat singur și în combinație cu alcool.
Acest studiu uman indică, de asemenea, că bretazenilul este probabil mai sedativ decât diazepamul. Motivul este necunoscut, dar studiul sugerează posibilitatea ca un metabolit agonist complet să poată fi generat la oameni, dar nu la animalele testate anterior, sau că există diferențe semnificative în populația receptorilor de benzodiazepine la animale și oameni.
Într-un studiu privind maimuțele, sa constatat că bretazenilul antagonizează efectele benzodiazepinelor agoniste complete. Cu toate acestea, sa constatat că bretazenilul potențează efectele neurosteroizilor care acționează asupra locului de legare al receptorului GABA A.
Un alt studiu a constatat că bretazenilul a acționat ca un antagonist provocând simptome de sevraj la maimuțele care erau fizic dependente de triazolamul agonist benzodiazepinic complet.
Agoniștii parțiali ai receptorilor benzodiazepinici au fost propuși ca o posibilă alternativă la agoniștii deplini ai benzodiazepinei pentru depășirea problemelor de toleranță, dependență și retragere care limitează rolul benzodiazepinelor în tratamentul anxietății, insomniei și epilepsiei.
Efecte secundare
Astfel de efecte adverse par a fi mai puțin problematice cu bretazenil decât cu agoniști complet. De asemenea, s-a constatat că Bretazenil are un potențial de abuz mai scăzut decât agoniștii benzodiazepinici complecți, cum ar fi diazepamul și alprazolamul , cu toate acestea, se așteaptă ca utilizarea pe termen lung a bretazenilului să crească și să creeze dependență.
Bretazenil modifică profilul EEG de somn și determină o reducere a secreției de cortizol și crește semnificativ eliberarea prolactinei. Bretazenil are proprietăți hipnotice eficiente, dar afectează capacitățile cognitive la om. Bretazenil determină o reducere a numărului de mișcări între etapele somnului și întârzie trecerea la somnul REM. La o doză de 0,5 mg bretazenil REM somnul este scăzut și somnul de fază 2 este prelungit.
