Clorazepat
| Clorazepat | |
|---|---|
 | |
 | |
| Numele IUPAC | |
| Acid 7-clor-2,3-dihidro-2-oxo-5-fenil-1 H -1,4-benzodiazepin-3-carboxilic | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 16 H 11 ClN 2 O 3 |
| Masa moleculară ( u ) | 314,7 g / mol |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 245-926-8 |
| Codul ATC | N05 |
| PubChem | 2809 |
| DrugBank | DB00628 |
| ZÂMBETE | C1=CC=C(C=C1)C2=NC(C(=O)NC3=C2C=C(C=C3)Cl)C(=O)O |
| Date farmacologice | |
| Grupa farmacoterapeutică | benzodiazepină , anxiolitică |
| Mod de administrare | Oral |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 91% |
| Metabolism | hepatic (ficat) |
| Jumătate de viață | 48 de ore |
| Excreţie | Rinichi (urină) |
| Informații de siguranță | |
| Fraze H | --- |
| Sfaturi P | --- |
Clorazepatul (tranzenul) este un medicament benzodiazepinic . Are proprietăți anxiolitice , anticonvulsivante , sedative, hipnotice și relaxante ale mușchilor scheletici . Clorazepatul este o benzodiazepină de lungă durată și servește ca promedicament primar pentru desmetildiazepamul la fel de durabil, care se produce rapid ca metabolit activ. Desmetildiazepamul este responsabil pentru majoritatea efectelor terapeutice ale clorazepatului. [1]
Brevetat în 1965, aprobat pentru uz medical în 1967. [2]
Utilizări medicale
Clorazepatul este utilizat pentru tulburările de anxietate și insomnie . Poate fi prescris și ca anticonvulsivant sau relaxant muscular . [3]
Clorazepatul este prescris în principal în tratamentul retragerii alcoolului și în epilepsie , deși este, de asemenea, un anxiolitic util datorită perioadei sale de înjumătățire lungă. Intervalul normal de dozare inițială pentru Clorazepat este de 15 până la 60 mg pe zi. Medicamentul trebuie administrat de două până la patru ori pe zi. Dozele de 90 până la 120 mg pe zi pot fi utilizate în tratamentul retragerii acute a alcoolului. În Statele Unite și Canada, clorazepatul este disponibil în capsule sau tablete de 3,75, 7,5 și 15 mg. În Europa, formațiunile de tablete sunt de 5 mg, 10 mg, 20 mg și 50 mg. [4] Clorazepat SD (eliberare controlată) este disponibil și poate avea o incidență redusă a efectelor adverse. Formularea cu eliberare prelungită a clorazepatului are unele avantaje în faptul că, dacă se omite o doză, apar fluctuații mai puțin profunde ale nivelurilor plasmatice, care pot fi utile pentru unele persoane cu epilepsie cu risc de convulsii. [5]
Efecte secundare
Efectele adverse ale clorazepatului includ toleranță , dependență, reacții de sevraj , afectare cognitivă, confuzie , amnezie anterogradă , căderi la vârstnici, ataxie , efecte de mahmureală și somnolență. Nu este clar dacă deficitele cognitive rezultate din utilizarea pe termen lung a benzodiazepinelor revin la normal sau persistă la nesfârșit după întreruperea benzodiazepinelor. Benzodiazepinele sunt, de asemenea, cunoscute pentru a provoca sau agrava depresia . Efectele paradoxale, inclusiv excitarea și agravarea paradoxală a convulsiilor, pot rezulta uneori din utilizarea benzodiazepinelor. Copiii, vârstnicii, persoanele cu antecedente de abuz de alcool sau antecedente de comportament agresiv și furie prezintă un risc crescut de a dezvolta reacții paradoxale la benzodiazepine. [5]
În septembrie 2020, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a solicitat actualizarea avertismentului pentru toate medicamentele benzodiazepinice pentru a descrie riscurile de abuz, abuz, dependență, dependență fizică și reacții de sevraj în mod constant în toate medicamentele din clasă. [6]
Toleranță, dependență și retragere
S-a observat delir după întreruperea clorazepatului. [7] Dependența de benzodiazepine apare la aproximativ o treime dintre pacienții care iau benzodiazepine mai mult de 4 săptămâni, care se caracterizează printr-un sindrom de sevraj după reducerea dozei. Atunci când este utilizată pentru controlul convulsiilor, toleranța se poate manifesta printr-o creștere a ratei convulsiilor și un risc crescut de convulsii de sevraj. La om, toleranța la efectele anticonvulsivante ale clorazepatului apare frecvent cu utilizarea regulată. Datorită dezvoltării toleranței, benzodiazepinele, în general, nu sunt considerate adecvate pentru gestionarea pe termen lung a epilepsiei; creșterea dozei poate duce doar la dezvoltarea toleranței la doza mai mare combinată cu agravarea efectelor adverse. Toleranța încrucișată apare în rândul benzodiazepinelor, ceea ce înseamnă că, dacă indivizii tolerează o benzodiazepină, aceștia vor prezenta toleranță la doze echivalente de alte benzodiazepine. Simptomele de sevraj benzodiazepinice includ agravarea simptomelor preexistente și apariția unor noi simptome care nu erau preexistente. Simptomele de sevraj pot varia de la anxietate ușoară și insomnie la simptome severe de sevraj, cum ar fi convulsii și psihoză . În unele cazuri, poate fi dificil să se facă distincția între simptomele preexistente și simptomele de sevraj. Utilizarea dozelor mari, utilizarea pe termen lung și abstinența bruscă sau excesivă crește severitatea sindromului de sevraj. [5] Cu toate acestea, toleranța la metabolitul activ al clorazepatului poate apărea mai lent decât în cazul altor benzodiazepine. Utilizarea regulată a benzodiazepinelor determină dezvoltarea dependenței, caracterizată prin toleranță la efectele terapeutice ale benzodiazepinelor și dezvoltarea sindromului de sevraj benzodiazepinic, inclusiv simptome precum anxietate , reținere , tremor , insomnie , greață și vărsături după încetarea utilizării benzodiazepinelor. Retragerea benzodiazepinelor trebuie să fie treptată, deoarece retragerea bruscă a dozelor mari de benzodiazepine poate provoca confuzie , psihoză toxică, convulsii sau o afecțiune similară cu delirium tremens . Retragerea bruscă de la doze mai mici poate provoca depresie, nervozitate , insomnie , iritabilitate, transpirație și diaree . [8]
Interacțiuni
Este posibil ca toate sedativele sau hipnoticele să amplifice efectele clorazepatului asupra sistemului nervos central . Medicamentele care pot interacționa cu clorazepatul includ digoxină , disulfiram , fluoxetină , izoniazidă , ketoconazol , levodopa , metoprolol , contraceptive hormonale, probenecid , propranolol , rifampicină , teofilină , acid valproic . [3] Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei , cimetidina , antibioticele macrolide și antifungicele inhibă metabolismul benzodiazepinelor și pot determina creșterea concentrațiilor plasmatice, cu consecința efectelor adverse crescute. Fenitoina , fenobarbitalul și carbamazepina au efectul opus, administrarea concomitentă ducând la o creștere a metabolismului și la o scădere a efectelor terapeutice ale clorazepatului. [5]
Contraindicații și precauții
Benzodiazepinele necesită precauții speciale atunci când sunt utilizate la vârstnici, copii, dependenți de alcool sau droguri și persoanele cu tulburări psihiatrice concomitente . [9]
Clorazepatul, atunci când este utilizat la sfârșitul sarcinii, al treilea trimestru , provoacă un risc clar de sindrom de sevraj benzodiazepinic sever la nou-născut, cu simptome incluzând hipotonie și reticență la supt, crize de apnee , cianoză și răspunsuri metabolice afectate la stresul rece. Sindromul Limp Baby și sedarea la nou-născut pot apărea, de asemenea. S-au raportat că simptomele sindromului bebelușului șchiopătat și ale sindromului de întrerupere a benzodiazepinelor neonatale persistă timp de ore până la luni după naștere. [10]
O precauție specială este necesară atunci când clorazepatul este utilizat la vârstnici, deoarece vârstnicii metabolizează clorazepatul mai lent, ceea ce poate duce la acumularea excesivă de medicamente. Mai mult, persoanele în vârstă sunt mai sensibile la efectele adverse ale benzodiazepinelor decât persoanele mai tinere, chiar și atunci când nivelurile plasmatice sunt aceleași. Utilizarea benzodiazepinelor la vârstnici este recomandată doar timp de 2 săptămâni și se recomandă, de asemenea, prescrierea a jumătate din doza zilnică obișnuită.
Farmacologie
Clorazepatul este o benzodiazepină „clasică”. Alte benzodiazepine clasice includ clordiazepoxid , diazepam , clonazepam , oxazepam , lorazepam , nitrazepam , bromazepam și flurazepam . [11] Clorazepatul este un medicament benzodiazepinic cu acțiune îndelungată. [12] Clorazepatul produce metabolitul activ desmetil-diazepam , care este un agonist parțial al receptorului GABA A și are un timp de înjumătățire cuprins între 20 - 179 de ore; o cantitate mică de desmetildiazepam este metabolizată în continuare în oxazepam . Clorazepatul își exercită proprietățile farmacologice prin creșterea frecvenței de deschidere a canalului ionic de clorură al receptorilor GABA A. Acest efect al benzodiazepinelor necesită prezența neurotransmițătorului GABA și are ca rezultat efecte inhibitoare sporite ale neurotransmițătorului GABA care acționează asupra receptorilor GABA A. [5 ] Clorazepatul, ca și alte benzodiazepine, este distribuit pe scară largă și se leagă puternic de proteinele plasmatice; clorazepatul traversează cu ușurință placenta și în laptele matern. Nivelurile plasmatice maxime ale metabolitului activ desmetil-diazepam sunt observate între 30 de minute și 2 ore după administrarea orală de clorazepat. Clorazepatul este complet metabolizat în desmetil-diazepam în tractul gastro-intestinal și, prin urmare, proprietățile farmacologice ale clorazepatului se datorează în mare măsură desmetildiazepamului.
Chimie
Clorazepatul este utilizat sub formă de sare dipotasică. Este neobișnuit printre benzodiazepine prin faptul că este ușor solubil în apă.
Clorazepatul poate fi sintetizat pornind de la 2-amino-5-clorobenzonitril, care prin reacție cu bromură de fenilmagneziu se transformă în 2-amino-5-clorbenzofenonă imină . [13] [14] [15] Se obține reacția cu esterul aminomalonic, un produs de heterociclare, 7-clor-1,3-dihidro-3-carboxi-5-fenil- 2H -benzodiazepin-2-onă. După hidroliză folosind o soluție alcoolică de hidroxid de potasiu formează o sare dipotasică, clorazepat.
Statut juridic
În Statele Unite, clorazepatul este listat în anexa IV la Legea privind substanțele controlate.
Notă
- ^ Cinetica comparativă a dozei unice de oxazolam, prazepam și clorazepat: trei precursori ai desmetildiazepamului , în J Clin Pharmacol , vol. 24, n. 10, octombrie 1984, pp. 446–51, DOI : 10.1002 / j.1552-4604.1984.tb01817.x , PMID 6150943 . Adus la 31 mai 2009 (arhivat din original la 20 iulie 2009) .
- ^ (EN) Jnos Fischer și C. Robin Ganellin, Analog-based Drug Discovery , John Wiley & Sons, 2006, p. 536, ISBN 9783527607495 .
- ^ a b National Institutes of Health, nlm.nih.gov , 2003, https://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682052.html .
- ^ Informații privind prescrierea tranxenei în Olanda (limba olandeză) ; accesat 08.03.2007.
- ^ a b c d și J. Riss, J. Cloyd și J. Gates, Benzodiazepine în epilepsie: farmacologie și farmacocinetică , în Acta Neurol Scand , vol. 118, nr. 2, august 2008, pp. 69–86, DOI : 10.1111 / j.1600-0404.2008.01004.x , PMID 18384456 . Adus la 20 octombrie 2020 (Arhivat din original la 4 aprilie 2020) .
- ^ Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) , https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-requiring-boxed-warning-updated-improve-safe-use-benzodiazepine-drug- class . Accesat la 23 septembrie 2020 . Șablon: notificare PD
- ^ C Allgulander și Borg S.,raport de caz: un sindrom de abstinență delirant asociat cu clorazepat (tranxilen) , în British Journal of Addiction , vol. 73, nr. 2, 1978, pp. 175–177, DOI : 10.1111 / j.1360-0443.1978.tb00139.x , PMID 27202 .
- ^ Comitetul pentru revizuirea medicamentelor, revizuirea sistematică a benzodiazepinelor. Liniile directoare pentru fișele tehnice despre diazepam, clordiazepoxid, medazepam, clorazepat, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam și flurazepam. Comitetul pentru revizuirea medicamentelor , în Br Med J , vol. 280, nr. 6218, 29 martie 1980, pp. 910-2, DOI : 10.1136 / bmj.280.6218.910 , PMID 7388368 .
- ^ N. Authier, D. Balayssac și M. Sautereau, Dependența de benzodiazepine: focus pe sindromul de sevraj , în Ann Pharm Fr , vol. 67, nr. 6, noiembrie 2009, pp. 408-13, DOI : 10.1016 / j.pharma.2009.07.001 , PMID 19900604 .
- ^ McElhatton PR., Efectele utilizării benzodiazepinelor în timpul sarcinii și alăptării , în Reprod Toxicol. , vol. 8, nr. 6, noiembrie 1994, pp. 461-75, DOI : 10.1016 / 0890-6238 (94) 90029-9 , PMID 7881198 .
- ^ Braestrup C și Squires RF., Caracterizarea farmacologică a receptorilor benzodiazepinici din creier , în Eur J Pharmacol , vol. 48, nr. 3, 1 aprilie 1978, pp. 263-70, DOI : 10.1016 / 0014-2999 (78) 90085-7 , PMID 639854 .
- ^ Comitetul pentru revizuirea medicamentelor (CRM), revizuirea sistematică a benzodiazepinelor. Liniile directoare pentru fișele tehnice despre diazepam, clordiazepoxid, medazepam, clorazepat, lorazepam, oxazepam, temazepam, triazolam, nitrazepam și flurazepam. Comitetul pentru revizuirea medicamentelor , în Br Med J , vol. 280, nr. 6218, 29 martie 1980, pp. 910-2, DOI : 10.1136 / bmj.280.6218.910 , PMID 7388368 .
- ^ J. Schmitt, ( EN ) US3516988 , United States Patent and Trademark Office , SUA. (1970)
- ^ J. Schmitt, DE 1518764, {{{număr}}} . (1965)
- ^ J. Schmitt, P. Comoy, M. Subsequent, G. Callet, I. Le Meur, T. Clim, M. Brunaud, J. Mereir, J. Salle, G. Siou, Chim. Ther., 4, 239 (1969)
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre Clorazepato
