Ketoconazol

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Ketoconazol
Enantiomerii ketoconazolici.svg
Bile Ketoconazol 3D 1jin.png
Denumiri alternative
Nizoral
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 26 H 28 CI 2 N 4 O 4
Masa moleculară ( u ) 531,43 g / mol
numar CAS 65277421 și 79156755 număr CAS nevalid
Numărul EINECS 265-667-4
Codul ATC J02 AB02
PubChem 456201
DrugBank DB01026
ZÂMBETE
CC(=O)N1CCN(CC1)C2=CC=C(C=C2)OCC3COC(O3)(CN4C=CN=C4)C5=C(C=C(C=C5)Cl)Cl
Date farmacocinetice
Legarea proteinelor 84-99%
Metabolism hepatic
Excreţie hepatic și renal
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
toxicitate acuta toxic pe termen lung periculos pentru mediu
Pericol
Fraze H 301 - 360f - 373 - 410
Sfaturi P 201 - 273 - 301 + 310 - 308 + 313 - 501 [1] [2]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Ketoconazolul , numit și ketoconazol , este un compus aparținând clasei derivaților imidazolici, folosit de mulți ani în tratamentul infecțiilor fungice ale pielii. Medicamentul este deosebit de util la subiecții imunocompromiși sau la cei care suferă de boli ale sistemului imunitar (de exemplu pacienți cu SIDA sau în tratamentul multi-chimioterapic, cu steroizi sau medicamente imunosupresoare). În Italia, medicamentul este vândut de compania farmaceutică EG sub denumirea comercială de Nizoral și de alte companii ca medicament echivalent , sub formă comercială de tablete, șampon și cremă.

La 26 iulie 2013, EMA a recomandat suspendarea comercializării medicamentului pe cale orală, din cauza riscului de hepatotoxicitate [3] .

fundal

Ketoconazolul a fost descoperit în 1976 și este pe piață de la începutul anilor 1980. Cu griseofulvina a fost printre primele antifungice care au fost utilizate pe cale orală.

Chimie

Modul de realizare a sintezei racemice a ketoconazolului a fost publicat în 1979. În această sinteză, izomerii cis și trans au fost separați prin cristalizare, deoarece numai cei doi enantiomeri cis sunt utilizați pentru medicamentul disponibil comercial.

Sinteza ketoconazolului ( 8 )

Farmacodinamica

La fel ca alte antifungice , ketoconazolul este similar din punct de vedere structural cu imidazolul și precis este un derivat al imidazoldioxolanului. Medicamentul acționează împotriva ciupercilor prin inhibarea sintezei unor steroli necesari pentru construirea membranei celulare . În special, inhibă enzima citocromului P450 14-alfa-demetilază (P45014DM) cunoscută și sub numele de lanosterol-14αdemetilază, care catalizează un pas esențial în biosinteza sterolilor, adică calea metabolică care duce de la lanosterol la ergosterol , un component important al pereții celulari fungici. Această inhibiție implică deteriorarea structurală și funcțională a membranei celulei fungice, compromitând reproducerea acesteia și activitățile infecțioase.

S-a demonstrat că ketoconazolul inhibă creșterea numeroaselor dermatofite și specii de drojdie, cum ar fi Candida albicans. Creșterea numărului de pacienți imunocompromiși din cauza HIV / SIDA a dus la o creștere a frecvenței și semnificației infecțiilor fungice oportuniste. S-a observat rezistență la ketoconazol în mai multe tulpini fungice, inclusiv Candida albicans. Experimental, rezistența apare din cauza mutațiilor în calea biosintezei sterolului. Defectele enzimei sterol 5-6 desaturază reduc efectele toxice ale inhibiției azolului în etapa care implică demetilarea 14-alfa. Genele de rezistență la mai multe medicamente pot juca un rol în reducerea nivelurilor de medicamente celulare. Deoarece agenții antifungici azolici acționează toți în același punct al lanțului metabolic al sterolilor, rezistența este în mod normal rezistență încrucișată la toți membrii familiei azoli. [4]

Farmacocinetica

După administrarea orală, ketoconazolul este absorbit rapid din tractul intestinal . Concentrația plasmatică maximă (C max ) este atinsă în decurs de 2 ore (T max ) de la administrare. Absorbția ketoconazolului depinde de aciditatea gastrică: substanța este de fapt slab bazică și, prin urmare, necesită un mediu acid pentru dizolvarea și absorbția sa. [5] [6] Biodisponibilitatea medicamentului variază între 80% și 90%. [7] După absorbție, medicamentul este transformat, prin reacții de oxidare și degradare ale inelelor imidazol și piperazină, în numeroși metaboliți inactivi din punct de vedere farmacologic. Aproximativ 13% din doza administrată este eliminată prin rinichi , în timp ce calea principală de eliminare este prin calea biliară. Legarea proteinelor plasmatice este de 99%. Timpul de înjumătățire variază între 2 și 3,3 ore. [8] [9]

Utilizări clinice

Ketoconazolul este indicat în numeroase micoze sistemice. De fapt, este utilizat pentru tratamentul candidozei sistemice , [10] [11] histoplasmozei , [12] [13] tinea pedis sau piciorului de atlet , [14] [15] [16] tinea corporis , [14] [17] [18] coccidioidomicoză, [19] paracoccidioidomicoză. [20] [21] De asemenea, este posibil să se utilizeze în profilaxia infecțiilor fungice la subiecții cu răspuns imun redus (pacienți cu SIDA, transplanturi de organe, în tratamentul intensiv cu medicamente citostatice, subiecți grav arși).

În anii 1980, ketoconazolul în doze mari (1200 mg / zi în 3 doze) a fost utilizat în tratamentul cancerului de prostată . [22] La început, ketoconazolul ca agent unic părea să aibă o utilizare limitată la subiecții cu eșec al terapiei sistemice anterioare. [23] Studiile ulterioare au arătat că medicamentul este eficient în terapia de primă și a doua linie pentru cancerul avansat de prostată [24]

Cercetările preliminare au sugerat că șamponul cu ketoconazol poate fi util la bărbații cu alopecie androgenetică. Sprijinul pentru această posibilă utilizare se bazează pe un studiu din 1998 care a comparat un șampon cu 2% ketoconazol pentru căderea părului cu 2% minoxidil la subiecții masculini cu alopecie androgenetică. [25] Într-un eșantion de 27 de bărbați, „densitatea părului și dimensiunea și proporția foliculilor în creștere au fost îmbunătățite aproape în mod egal atât prin regimul de tratament cu ketoconazol, cât și prin regimul de minoxidil”. În studiul clinic, bărbaților li s-a cerut să se spele pe păr cu șampon cu 2% ketoconazol o dată la două până la patru zile, lăsând șamponul pe scalp timp de 3-5 minute înainte de clătire.

În septembrie 2014, Agenția Europeană a Medicamentului (EMA) a recomandat statelor membre să ia măsuri pentru eliberarea autorizației de introducere pe piață a moleculei cu mențiunea „în tratamentul sindromului Cushing ”. Medicii au folosit ketoconazol de ani de zile „ off-label ”, adică în afara indicațiilor autorizate, la persoanele cu Cushing. În iulie 2013, EMA a recomandat suspendarea autorizației de introducere pe piață a ketoconazolului pentru tratamentul oral al infecțiilor fungice, datorită toxicității hepatice ridicate. Cu toate acestea, în sindromul Cushing, agenția europeană consideră că, în această afecțiune rară și care poate pune viața în pericol, beneficiile medicamentului depășesc cu mult riscurile sale. [26]

Efecte secundare și nedorite

La 26 iulie 2013, EMA a recomandat suspendarea comercializării orale a medicamentului, deoarece s-a constatat că riscul de afectare a ficatului este mai mare decât beneficiile în tratamentul infecțiilor fungice. [27] [28]

Medicamentul poate provoca cefalee , amețeli , somnolență , arsuri la ochi, fotofobie , greață , vărsături , diaree și dureri abdominale.
Efectele adverse includ, de asemenea, trombocitopenia , alopecia , parestezia, urticaria , reducerea tranzitorie a concentrațiilor serice de testosteron .
În cazuri rare, pot apărea hepatotoxicitate [29] [30] și hepatită acută , de obicei ușor reversibile la întreruperea tratamentului. Cu toate acestea, au fost raportate cazuri de hepatită fulminantă. [31] [32] [33]

Utilizarea prelungită a produsului poate da naștere la fenomene de iritație și sensibilizare , cu manifestări eritematoase (roșeață localizată) și mâncărime. În aceste cazuri, medicul tinde, în general, să suspende tratamentul.

Ketoconazolul este slab absorbit prin piele, prin urmare este puțin probabil să apară efecte secundare sistemice după utilizarea medicamentului. Cu toate acestea, medicul trebuie să evalueze cu atenție raportul risc / beneficiu al unui tratament la pacienții vârstnici, la cei care suferă de boli hepatice și la subiecții tratați anterior cu griseofulvină (un medicament utilizat pentru tratarea infecțiilor fungice ).

Contraindicații

Medicamentul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă sau la oricare dintre excipienți . De asemenea, este contraindicat la pacienții cu insuficiență hepatică .

Doze terapeutice

Micoze sistemice
La adulți, doza recomandată este de 200 mg de ketoconazol, echivalent cu un comprimat, o dată pe zi, cu o masă.
Candida vulvovaginită
La adulți, doza recomandată este de 400 mg ketoconazol (2 comprimate), într-o singură administrare zilnică, împreună cu masa. Tratamentul trebuie continuat cel puțin o săptămână suplimentară după dispariția simptomelor. În candidoză vaginală, un tratament de 5 zile este de obicei suficient.

Interacțiuni

  • Griseofulvină : risc crescut de hepatotoxicitate
  • Antiacide și inhibitori ai pompei de protoni : absorbție redusă a ketoconazolului
  • Rifampicină și izoniazidă: reducerea absorbției ketoconazolului și a hepatotoxicității
  • Ciclosporina A, anticoagulante, terfenedină, astemizol, metilprednisolon, busulfan: inhibarea oxidazei hepatice de către ketoconazol duce la o creștere a concentrațiilor plasmatice și la riscul de toxicitate al acestor medicamente.

Fristamin

Avertizări

Dacă s-au utilizat corticosteroizi topici, se recomandă să treacă două săptămâni înainte de a continua tratarea acelorași zone cu creme pe bază de ketoconazol.

Notă

  1. ^ Sigma Aldrich; rev. din 13.12.2012
  2. ^ Aruncați la o instalație autorizată de tratare a deșeurilor.
  3. ^ www.farmacovigilanza.asl3.liguria.it , http://www.farmacovigilanza.asl3.liguria.it/pdf/Ketoconazolo.pdf . Adus pe 3 ianuarie 2019 .
  4. ^ JH. Van Tyle, Ketoconazol. Mecanismul de acțiune, spectrul de activitate, farmacocinetica, interacțiunile medicamentoase, reacțiile adverse și utilizarea terapeutică. , în Farmacoterapie , vol. 4, nr. 6, noiembrie-decembrie 1984, pp. 343-73, PMID 6151171 .
  5. ^ JW. Van Der Meer, JJ. Keuning; HW. Scheijgrond; J. Heykants; J. Van Cutsem; J. Brugmans, Influența acidității gastrice asupra biodisponibilității ketoconazolului. , în J Antimicrob Chemother , vol. 6, nr. 4, iulie 1980, pp. 552-4, PMID 6253434 .
  6. ^ TK. Daneshmend, DW. Warnock; MD. Ene; EM. Johnson; DOMNUL. Potten; MD. Richardson; PIJAMALE. Williamson, Influența alimentelor asupra farmacocineticii ketoconazolului. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 25, nr. 1, ianuarie 1984, pp. 1-3, PMID 6322675 .
  7. ^ YC. Huang, JL. Colaizzi; RH. Bierman; R. Woestenborghs; J. Heykants, farmacocinetica și proporționalitatea dozei de ketoconazol la voluntarii normali. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 30, n. 2, august 1986, pp. 206-10, PMID 3767339 .
  8. ^ C. Brass, JN. Galgiani; TF. Blaschke; R. Defelice; RA. O'Reilly; DIN. Stevens, Dispoziția ketoconazolului, un antifungic oral, la om. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 21, n. 1, ianuarie 1982, pp. 151-8, PMID 6282204 .
  9. ^ P. Lelawongs, JA. Baron; JL. Colaizzi; LA. Hsuan; W. Mechlinski; R. Legendre; J. Guarnieri, Efectul alimentelor și al acidității gastrice asupra absorbției ketoconazolului administrat oral. , în Clin Pharm , vol. 7, nr. 3, martie 1988, pp. 228-35, PMID 3356120 .
  10. ^ D. Greenspan, Tratamentul candidozei orofaringiene la pacienții HIV-pozitivi. , în J Am Acad Dermatol , vol. 31, 3 Pt 2, septembrie 1994, pp. S51-5, PMID 7915732 .
  11. ^ DACĂ. Recif, WC. Levine; MM. McNeil; S. Fisher-Hoch; SD. Holmberg; A. Duerr; D. Smith; JD. Sobel; RW. Pinner, Opțiuni de tratament pentru candidoză vulvovaginală, 1993. , în Clin Infect Dis , 20 Suppl 1, aprilie 1995, pp. S80-90, PMID 7795112 .
  12. ^ R. Negroni, AM. Roble; A. Arechavala; DAR. Tuculet; R. Galimberti, Ketoconazol în tratamentul paracoccidioidomicozei și histoplasmozei. , în Rev Infect Dis , vol. 2, nr. 4, pp. 643-9, PMID 6255544 .
  13. ^ SS. Hawkins, DW. Grigorie; RH. Alford, histoplasmoza progresivă diseminată; răspuns favorabil la ketoconazol. , în Ann Intern Med , vol. 95, nr. 4, octombrie 1981, pp. 446-9, PMID 6269475 .
  14. ^ a b M. Lester, Ketoconazol 2% cremă în tratamentul tinea pedis, tinea cruris și tinea corporis. , în Cutis , vol. 55, nr. 3, martie 1995, pp. 181-3, PMID 7634851 .
  15. ^ DT. Roberts, NH. Cox; JC. Gentile; KK. Babu, Comparația ketoconazolului și a griseofulvinei în tratamentul tinea pedis. , în J Med Vet Mycol , vol. 25, nr. 5 octombrie 1987, pp. 347-50, PMID 3430295 .
  16. ^ D. Greer, HW. Jolly, Studiu comparativ al unui program cu două doze de ketoconazol 2% cremă pentru tratamentul tinea pedis. , în J Am Acad Dermatol , vol. 17, n. 1, iulie 1987, pp. 53-6, PMID 3301923 .
  17. ^ P. Biggio, N. Aste; P. Mulas; A. Orru ', Ketoconazol: rezultate terapeutice obținute în districtul Cagliari. , în Drugs Exp Clin Res , vol. 12, nr. 5, 1986, pp. 415-8, PMID 3522161 .
  18. ^ DW. Schneck, Runde terapeutice. Ketoconazol în tratamentul tinea corporis. , în Clin Ther , vol. 6, nr. 1, 1983, pp. 17, 103, PMID 6325004 .
  19. ^ JN. Galgiani, Ketoconazol în tratamentul coccidioidomicozei. , în Droguri , vol. 26, n. 4, octombrie 1983, pp. 355-63, PMID 6313321 .
  20. ^ A. Restrepo, I. Gómez; THE. Cano; MD. Arango; F. Gutiérrez; A. Sanín; DAR. Robledo, Tratamentul paracoccidioidomicozei cu ketoconazol: o experiență de trei ani. , în Am J Med , vol. 74, 1B, ianuarie 1983, pp. 48-52, PMID 6295151 .
  21. ^ A. Restrepo, I. Gómez; DAR. Robledo, [Eficacitatea ketoconazolului la pacienții cu paracoccidioidomicoză recurentă]. , în Rev Inst Med Trop Sao Paulo , vol. 24, n. 3, pp. 173-9, PMID 6296983 .
  22. ^ DE. Johnson, RJ. Babaian; B.C. von Eschenbach; KI. Wishnow; D. Tenney, terapia cu ketoconazol pentru cancerul de prostată metastatic cu refracție hormonală. , în Urologie , vol. 31, n. 2, februarie 1988, pp. 132-4, PMID 3341098 .
  23. ^ SJ. Jubelirer, T. Hogan, Ketoconazol cu ​​doză mare pentru tratamentul carcinomului prostatic metastatic refractar hormonal: 16 cazuri și revizuirea literaturii. , în J Urol , vol. 142, nr. 1, iulie 1989, pp. 89-91, PMID 2659829 .
  24. ^ C. Mahler, J. Verhelst; L. Denis, Ketoconazol și liarozol în tratamentul cancerului de prostată avansat. , în Rac , vol. 71, 3 Suppl, februarie 1993, pp. 1068-73, PMID 8428329 .
  25. ^ C. Piérard-Franchimont, P. De Doncker; G. Cauwenbergh; GE. Piérard, șampon Ketoconazol: efectul utilizării pe termen lung în alopecia androgenă. , în Dermatologie , vol. 196, nr. 4, 1998, pp. 474-7, PMID 9669136 .
  26. ^ Pilule din lume - AIFA, EMA recomandă aprobarea ketoconazolului pentru sindromul Cushing , pe Agenziafarmaco.gov.it , Agenția italiană pentru medicamente. Adus la 1 octombrie 2014 .
  27. ^ Comunicat de presă EMA privind recomandarea de a suspenda autorizațiile de introducere pe piață a ketoconazolului pentru uz oral (26/07/2013) | Agenția italiană AIFA pentru medicamente , pe Agenziafarmaco.gov.it , AIFA.
  28. ^ www.agenziafarmaco.gov.it ( PDF ), pe Agenziafarmaco.gov.it , EMA.
  29. ^ CS. Brusko, JT. Marten, hepatotoxicitate ketoconazol la un pacient tratat pentru boli de mediu și candidoză sistemică. , în DICP , vol. 25, nr. 12, decembrie 1991, pp. 1321-5, PMID 1815425 .
  30. ^ A. Svedhem, hepatita toxică după tratamentul cu ketoconazol. , în Scand J Infect Dis , vol. 16, n. 1, 1984, pp. 123-5, PMID 6320358 .
  31. ^ PA. Duarte, CC. Mâncare; F. Simmons; J. Ruskin, Hepatita fatală asociată cu terapia cu ketoconazol. , în Arch Intern Med , vol. 144, nr. 5, mai 1984, pp. 1069-70, PMID 6324708 .
  32. ^ TE. Knight, CY. Shikuma; J. Knight, hepatita fulminantă indusă de ketoconazol care necesită transplant hepatic. , în J Am Acad Dermatol , vol. 25, 2 Pt 2, august 1991, pp. 398-400, PMID 1832694 .
  33. ^ EP. Van Puijenbroek, HJ. Metselaar; PH. Berghuis; PE. Zondervan; BH. Stricker, [Necroză hepatocitară acută în timpul terapiei cu ketoconazol pentru tratamentul onicomicozei. Fundația Națională pentru Registrul și Evaluarea Efectelor Adverse]. , în Ned Tijdschr Geneeskd , voi. 142, nr. 44, octombrie 1998, pp. 2416-8, PMID 9864540 .

Elemente conexe

Alte proiecte

linkuri externe

Controlul autorității BNE ( ES ) XX533522 (data)
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Ketoconazole&oldid=122497210 ”