Izoniazidă

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Izoniazidă


Numele IUPAC
Piridin-4-carbohidrazidă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C ₆ H ₇ N ₃ O
Masa moleculară ( u )	137,139 g / mol
numar CAS	54-85-3
Numărul EINECS	200-214-6
Codul ATC	J04 AC01
PubChem	3767
DrugBank	DB00951
ZÂMBETE	`C1=CN=CC=C1C(=O)NN`
Proprietăți fizico-chimice
Temperatură de topire	170-174 ° C
Date farmacologice
Grupa farmacoterapeutică	Antituberculoză
Mod de administrare	oral, intramuscular, intravenos
Date farmacocinetice
Jumătate de viață	0,5-1,6 ore (acetilatori rapizi), 2-5 ore (acetilatori lenti)
Excreţie	Renal (principal = 75-95%), fecal
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic

Atenţie
Fraze H	302 - 315
Sfaturi P	--- ^[1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Isoniazida este principalul antibiotic antituberculos ; acționează prin inhibarea sintezei acizilor micolici , componente esențiale ale peretelui celular al bacteriei Mycobacterium tuberculosis . A fost sintetizat pentru prima dată în 1912 ^[2], dar activitatea sa antibiotică a fost descoperită abia în 1951 și trei companii farmaceutice au încercat fără succes să o breveteze ^[3] . Principalul dintre aceștia a fost Roche , care a lansat un medicament pe bază de izoniazidă, Rimifon, în 1952. Introducerea izoniazidei în clinică a făcut posibilă, pentru prima dată, considerarea tuberculozei ca o boală vindecabilă.

Nu se folosește niciodată singur în tratamentul tuberculozei pentru a evita apariția rapidă a rezistenței. Isoniazida are și proprietăți antidepresive și a fost unul dintre primele antidepresive descoperite.

Isoniazida este disponibilă sub formă de tablete, siropuri și forme injectabile (intramusculare sau intravenoase). Isoniazida este disponibilă în întreaga lume, este ieftină și, în general, este bine tolerată. Este produs din acid izonicotinic , care se obține din 4-metil-piridină . ^[4]

Sinteză

Isoniazida poate fi sintetizată prin hidroliza bazică a 4-ciano-piridinei pentru a da amidă, urmată de înlocuirea amoniacului cu hidrazină . ^[5]

Mecanism de acțiune

Isoniazida este un promedicament și trebuie activată de o enzimă catalază peroxidază, numită KatG în M. tuberculosis . ^[6] KatG cuplează acid izonicotinic sub formă esterificată, derivat din activarea izoniazidului, cu NADH pentru a forma un complex acil-NADH. Acest complex leagă ferm enoil-ACP reductaza cunoscută sub numele de InhA, blocând astfel acțiunea acidului gras sintază . Acest proces inhibă sinteza acidului micolic , care este necesar pentru peretele celular al micobacteriilor . Activarea KatG produce diverși radicali, inclusiv monoxid de azot^[7], care s-a dovedit a fi important și în acțiunea unui alt promedicament antimicobacterian: PA-824. ^[8]

Isoniazida are activitate bactericidă în reproducerea rapidă a micobacteriilor, în timp ce este bacteriostatică în micobacteriile cu creștere lentă.

Mai mult, izoniazida acționează ca un inductor enzimatic la nivelul citocromului hepatic P450 . ^[9]

Metabolism

Isoniazida atinge concentrația terapeutică în plasmă și lichidul cefalorahidian . Medicamentul este metabolizat de enzima hepatică N-acetil transferază, iar eficacitatea acetilării variază în funcție de populație. Există două izoforme ale enzimei și, în funcție de forma exprimată de individ, se disting:

acetilatori rapizi care metabolizează medicamentul rapid (mai frecvent în rândul japonezilor și eschimoșilor);
acetilatori lenti care metabolizeaza medicamentul pe parcursul mai multor ore, devenind extrem de sensibili la efectele secundare.

Rezultă că curba care descrie perioada de înjumătățire a medicamentului în populație va avea o tendință bimodală cu vârfuri la una și trei ore. Metaboliții sunt excretați prin rinichi, dar doza prescrisă nu trebuie ajustată de obicei la pacienții cu insuficiență renală .

Dozare

Doza standard de izoniazidă la adulți este de 5 mg pe kilogram pe zi. Dacă este prescrisă în mod non-continuu (de două sau trei ori pe săptămână, o posibilitate nu este îndepărtată în țările în care TB este mai răspândită astăzi) doza este de 15 mg / kilogram. Dozajul poate fi redus la acetilatorii lenti pentru a evita efectele toxice . Doza recomandată la copii și adolescenți este cuprinsă între 8 și 12 mg / kg / zi. ^[10]

Efecte secundare

Este necesară precauție și monitorizare atentă la pacienții cu insuficiență hepatică și renală și predispoziție la neurotoxicitate (gravidă, diabetică, infectată cu HIV) la care reacțiile adverse pot fi mai severe; Efectele nedorite apar la nivelul:

Sistemic: erupție cutanată, febră;

Hepatic: necroză de punte multifocală care cauzează icter și care este mai frecventă la pacienții cu boală hepatică din VHB și alcool; trebuie monitorizat cu transaminaze din sânge;

Sistem nervos: nevrită periferică datorată deficitului de vitamină B6 sau piridoxină indus de medicamente (le induce metabolismul deoarece sunt analoage) care provoacă parestezie la nivelul picioarelor și mâinilor, mai rar nevrită și atrofie optică, contracții musculare, ataxie, amorțeală și toxicitate encefalopatie. Neuropatia a fost atribuită unei reacții între izoniazidă și vitamina B6 care dă naștere unui derivat de hidrazonă. Vitamina B6 este un cofactor al enzimelor implicate în biosinteza neurotransmițătorilor, astfel încât deficiența sa duce la efecte secundare neurologice. Pentru a preveni acest tip de toxicitate, pacienții iau doze adecvate de vitamina B6.

Articular: Artralgie bilaterală la genunchi și coate, patologie la nivelul articulațiilor interfalangiene proximale;

La pacienții care iau fenitoină, aceasta trebuie monitorizată în sânge, deoarece izoniazida determină o reducere a metabolismului și, prin urmare, doza trebuie ajustată;

La pacienții cu HIV pozitivi tratați cu terapie combinată, rifamicinele sunt mai toxice;

Terapia antimicobacteriană

În zonele în care micobacteria este sensibilă:

În primele două luni: izoniazidă, rifampicină , pirazinamidă , etambutol sau streptomicină
În următoarele 4 luni: Isoniazid și Rifampicin

În zonele de rezistență sau la persoanele care nu pot fi tratate cu medicamente de primă linie:

Medicamente de a doua alegere: ofloxacină , ciprofloxacină , para-acid , etionamidă , amikacină , kanamicină , cicloserină .

Notă

^ Sigma Aldrich; rev. din 07.09.2012
^ Hans Meyer, Josef Mally, Despre derivații hidrazinici ai acizilor carbonici piridinici , în Monatshefte Chemie verwandte Teile anderer Wissenschaften , vol. 33, nr. 4, 1912, pp. 393–414, DOI : 10.1007 / BF01517946 . Adus la 10 martie 2012 . [1] ^{[ conexiune întreruptă ]}
^ Hans L Rieder, Fluorochinolonele de generația a patra în tuberculoză , în The Lancet , vol. 373, nr. 9670, 2009, pp. 1148–1149, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (09) 60559-6 . Adus la 10 martie 2012 .
^ Shinkichi Shimizu, Nanao Watanabe, Toshiaki Kataoka, Takayuki Shoji, Nobuyuki Abe, Sinji Morishita, Hisao Ichimura, Pyridine and Pyridine Derivatives , în Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry , New York, John Wiley & Sons, 2007.
^ TP Sycheva, TN Pavlova, MN Shchukina, Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine , în Pharmaceutical Chemistry Journal , vol. 6, nr. 11, 1972, pp. 696–698, DOI : 10.1007 / BF00771896 . Adus la 10 martie 2012 .
^ J. Suarez, K. Ranguelova, AA Jarzecki, J. Manzerova, V. Krymov, X. Zhao, O Oxyferreme Heme / Protein-based Radical Intermediate Is Catalytically Competent in the Catalase Reaction of Mycobacterium tuberculosis Catalase-Peroxidase (KatG) , în Jurnalul de chimie biologică , vol. 284, nr. 11, 2008, pp. 7017–7029, DOI : 10.1074 / jbc.M808106200 . Adus la 10 martie 2012 .
^ GS Timmins, S. Master, F. Rusnak, V. Deretic, Oxid nitric generat din activarea izoniazidă de KatG: Sursa de oxid nitric și activitate împotriva Mycobacterium tuberculosis , în Agenți antimicrobieni și chimioterapie , vol. 48, nr. 8, 2004, pp. 3006–3009, DOI :10.1128 / AAC.48.8.3006-3009.2004 . Adus la 11 martie 2012 .
^ R. Singh, U. Manjunatha, HIM Boshoff, YH Ha, P. Niyomrattanakit, R. Ledwidge, PA-824 Kills Nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by Intracellular NO Release , în Science , vol. 322, nr. 5906, 2008, pp. 1392–1395, DOI : 10.1126 / science.1164571 . Adus la 11 martie 2012 .
^ Farmacologie, ediția a IV-a Harvey , noiembrie 2009.
^ Helen McIlleron, Marianne Willemse, Cedric J. Werely, Gregory D. Hussey, H. Simon Schaaf, Peter J. Smith, Concentrații plasmatice isoniazide într-o cohortă de copii din Africa de Sud cu tuberculoză: implicații pentru liniile directoare internaționale de dozare pediatrică , în infecțioase clinice. Boli , vol. 48, nr. 11, 2009, pp. 1547–1553, DOI : 10.1086 / 598192 . Adus la 11 martie 2012 .

Bibliografie

Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12ed. Mc Graw Hill. Versiune online

Elemente conexe

Alte proiecte

Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere pe Isoniazid

linkuri externe

( EN ) Isoniazid , în Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.

Portalul chimiei

Portalul Medicinii

[1] Sigma Aldrich; rev. din 07.09.2012

[MeyerMally1912-2] Hans Meyer, Josef Mally, Despre derivații hidrazinici ai acizilor carbonici piridinici , în Monatshefte Chemie verwandte Teile anderer Wissenschaften , vol. 33, nr. 4, 1912, pp. 393–414, DOI : 10.1007 / BF01517946 . Adus la 10 martie 2012 . [1] ^{[ conexiune întreruptă ]}

[Rieder2009-3] Hans L Rieder, Fluorochinolonele de generația a patra în tuberculoză , în The Lancet , vol. 373, nr. 9670, 2009, pp. 1148–1149, DOI : 10.1016 / S0140-6736 (09) 60559-6 . Adus la 10 martie 2012 .

[4] Shinkichi Shimizu, Nanao Watanabe, Toshiaki Kataoka, Takayuki Shoji, Nobuyuki Abe, Sinji Morishita, Hisao Ichimura, Pyridine and Pyridine Derivatives , în Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry , New York, John Wiley & Sons, 2007.

[SychevaPavlova1972-5] TP Sycheva, TN Pavlova, MN Shchukina, Synthesis of isoniazid from 4-cyanopyridine , în Pharmaceutical Chemistry Journal , vol. 6, nr. 11, 1972, pp. 696–698, DOI : 10.1007 / BF00771896 . Adus la 10 martie 2012 .

[SuarezRanguelova2008-6] J. Suarez, K. Ranguelova, AA Jarzecki, J. Manzerova, V. Krymov, X. Zhao, O Oxyferreme Heme / Protein-based Radical Intermediate Is Catalytically Competent in the Catalase Reaction of Mycobacterium tuberculosis Catalase-Peroxidase (KatG) , în Jurnalul de chimie biologică , vol. 284, nr. 11, 2008, pp. 7017–7029, DOI : 10.1074 / jbc.M808106200 . Adus la 10 martie 2012 .

[TimminsMaster2004-7] GS Timmins, S. Master, F. Rusnak, V. Deretic, Oxid nitric generat din activarea izoniazidă de KatG: Sursa de oxid nitric și activitate împotriva Mycobacterium tuberculosis , în Agenți antimicrobieni și chimioterapie , vol. 48, nr. 8, 2004, pp. 3006–3009, DOI :10.1128 / AAC.48.8.3006-3009.2004 . Adus la 11 martie 2012 .

[SinghManjunatha2008-8] R. Singh, U. Manjunatha, HIM Boshoff, YH Ha, P. Niyomrattanakit, R. Ledwidge, PA-824 Kills Nonreplicating Mycobacterium tuberculosis by Intracellular NO Release , în Science , vol. 322, nr. 5906, 2008, pp. 1392–1395, DOI : 10.1126 / science.1164571 . Adus la 11 martie 2012 .

[9] Farmacologie, ediția a IV-a Harvey , noiembrie 2009.

[McIlleronWillemse2009-10] Helen McIlleron, Marianne Willemse, Cedric J. Werely, Gregory D. Hussey, H. Simon Schaaf, Peter J. Smith, Concentrații plasmatice isoniazide într-o cohortă de copii din Africa de Sud cu tuberculoză: implicații pentru liniile directoare internaționale de dozare pediatrică , în infecțioase clinice. Boli , vol. 48, nr. 11, 2009, pp. 1547–1553, DOI : 10.1086 / 598192 . Adus la 11 martie 2012 .

[1]

[2],

[3]

[4]

[5]

[6]

[7],

[8]

[9]

[10]