Poli ADP-riboză polimerază

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
ADP riboză
Nicotinamidă adenină dinucleotidă

Poli ADP-riboză polimerază ( PARP ) este o familie de proteine implicate în anumite procese, inclusiv repararea ADN și apoptoza .

Membrii familiei PARP

Familia PARP este formată din 17 membri, care au structură și funcție diferită în interiorul celulei.

  • PARP1, PARP2, VPARP (PARP4), Tanchirase-1 și -2 (PARP-5a sau TNKS și PARP-5b sau TNKS2) au o activitate de polimerază confirmată (PAR).
  • Alte PARP includ: PARP3, PARP6, TIPARP sau "PARP7", PARP8, PARP9, PARP10, PARP11, PARP12, PARP14, PARP15 și PARP16.

Structura

Structura PARP1

PARP este compus din patru domenii: un domeniu de legare a ADN-ului , un domeniu de auto-modificare și un domeniu catalitic . Domeniul de legare a ADN-ului este compus din două structuri deget de zinc . În prezența ADN-ului deteriorat (excizia perechilor de baze), acest domeniu se va lega de ADN-ul inducând o schimbare conformațională și s-a dovedit că această legare este independentă de celelalte domenii. Domeniul auto-modificator este responsabil pentru eliberarea proteinei din ADN după cataliză.

Funcții

PARP a fost găsit în nucleul celular , rolul său principal fiind de a detecta și semnaliza rupturi de ADN monocatenar (SSB) către aparatul enzimatic implicat în repararea SSB . Activarea PARP constă într-un răspuns celular imediat la daune metabolice, chimice și induse de radiații ale firelor individuale de ADN. Când PARP detectează un SSB, acesta se leagă de ADN și, după modificări structurale, începe sinteza lanțurilor poli ADP-riboză (PAR) care acționează ca un semnal pentru alte enzime de reparare a ADN-ului, cum ar fi ADN ligaza III (LigIII) , ADN polimeraza. proteine ​​beta (polβ) și schele (suport), cum ar fi XRCC1. După reparare, lanțurile PAR sunt degradate de PARG (poli ADP-riboză glicohidrolază). [1]

Mai mult, NAD + este necesar ca substrat pentru a genera monomerii ADP-riboză. Hiperactivarea PARP poate epuiza rezervele celulare NAD + și poate induce o epuizare progresivă a ATP, deoarece oxidarea glucozei este inhibată și moartea celulară prin necroză. În acest sens, PARP este inactivat (scindat) de caspaza-3 (într-un domeniu specific al enzimei) în timpul apoptozei.

Enzimele PARP sunt esențiale în mai multe tipuri de funcții celulare [2] , inclusiv expresia genelor de inflamație [3] : PARP1 este necesară pentru a induce expresia genei ICAM-1 de către celulele musculare netede, ca răspuns la TNF [4] .

Activități

Domeniul catalitic este responsabil pentru polimerizare. Are un domeniu extrem de conservat, comun tuturor membrilor familiei PARP. Polimerii PAR pot atinge lungimi de până la 200 pb înainte de a induce procese apoptotice. Formarea lor este similară cu cea a polimerilor ADN din nucleozidele trifosfat. Sinteza normală a ADN necesită ca pirofosfatul să acționeze ca lăsând o grupare fosfat legată de riboză . PAR este sintetizat utilizând nicotinamidă (NAM) ca grup de părăsire, lăsând un pirofosfat ca grup de legare a ribozei.

Repararea tăieturilor ADN

PARP joacă un rol important în repararea tăieturilor firelor individuale de ADN. Se leagă de siturile de clivaj dintre terminalele N ( degetul de zinc ) și atrage la sine XRCC1, ADN ligaza III, ADN polimerază beta și kinază. Acest complex se numește reparație de excizie de bază (BER) și include și PARP-2. S-a demonstrat că oligomerizarea stimulează activitatea catalitică a PARP.

Rolul tanchirasi

Tanchirasele sunt PARP care includ repetări de ankirină, domenii de oligomerizare (SAM) și domeniul catalitic al PARP (PCD). Tanchirasele sunt PARP-5a și PARP-5b, numite pentru interacțiunea lor cu proteinele asociate telomerilor, cum ar fi TRF1 și cu ankirine repetate. Ele pot permite îndepărtarea complexelor de inhibitori ai telomerazei din cromozomi, contribuind astfel la menținerea telomerilor. Prin domeniile „SAM” și ANK pot oligomeriza și interacționa cu multe proteine, cum ar fi TRF1, TAB182, GRB14, IRAP, NuMa, EBNA-1 și Mcl-1. Tanchirasele joacă mai multe roluri în celulă, de exemplu:

  • mișcare veziculară prin interacțiunea veziculei GLUT4 (GSV) cu IRAP (amino peptidaza care răspunde la insulină);
  • asamblarea fusului prin interacțiunea acestuia cu aparatul mitotic nuclear (NUMA), permițând astfel bipolaritatea.

Moartea celulelor

După scindarea ADN-ului de către enzime implicate în moartea celulelor (cum ar fi caspazele), PARP poate epuiza ATP-ul unei celule în încercarea de a repara ADN-ul deteriorat. Epuizarea ATP într-o celulă duce la liza celulară și moarte. PARP are, de asemenea, capacitatea de a induce direct apoptoza, prin producerea de PAR, care stimulează mitocondriile să elibereze factori inductori ai apoptozei (AIF). Acest mecanism pare să fie independent de caspază. [5]

Rolul în mutațiile epigenetice

Modificările post-transcripționale mediate de PARP ale proteinelor precum CTCF pot influența cantitatea de metilații din dinucleotidele CpG. S-a propus că PARP poate influența cantitatea de ADN metilat prin legarea directă la ADN metiltransferaza (DNMT-1) după legarea la lanțurile ADP-riboză și interacțiunea cu CTCF.

Inactivarea PARP

PARP este inactivat de o caspază . Se crede că inactivarea spontană are loc în prezența deteriorării extinse a ADN-ului. În aceste cazuri, ar fi nevoie de mai multă energie decât este disponibilă pentru a repara daunele, astfel încât această energie este recuperată pentru celelalte celule ale țesutului prin apoptoză.

În timp ce scindarea in vitro are loc cu toate caspazele, datele preliminare sugerează că caspaza-3 și 7 sunt principalii factori care contribuie la scindarea in vivo. Scindarea are loc la nivelul acidului aspartic (214) și glicinei (215), separând PARP în fragmente de 24 KDa și respectiv 89KDa. Cel mai mic fragment conține structura degetului de zinc necesară pentru a se lega de ADN. Fragmentul de 89 kDa include domeniul de auto-modificare și cel catalitic. Mecanismul de activare a domeniului catalitic prin inactivarea PARP se bazează pe separarea regiunii de legare a ADN-ului și a domeniului de auto-modificare. În acest fel, domeniul de legare a ADN-ului se va lega de un sit deteriorat și nu va putea efectua reparația, deoarece nu mai are domeniul catalitic. Domeniul de legare a ADN în acest fel împiedică accesul PARP-urilor ne-divizate la site-urile deteriorate.

Notă

  1. ^ Investigația interactivelor PARP-1, PARP-2 și PARG prin spectrometrie de masă de purificare a afinității. , în Proteome Sci .; 8:22. , 13 aprilie 2010.
  2. ^ TS Piskunova, MN Yurova, AI Ovsyannikov, AV Semenchenko, MA Zabezhinski, IG Popovich, ZQ Wang și VN. Anisimov,Deficiența de poli (ADP-riboză) polimerază-1 (PARP-1) accelerează îmbătrânirea și carcinogeneza spontană la șoareci , în Curr Gerontol Geriatr Res. , Vol. 2008, 2008, p. 754190, DOI : 10.1155 / 2008/754190 , PMC 2672038 , PMID 19415146 .
  3. ^ LA Espinoza, ME Smulson și Z Chen, activitatea prelungită poli (ADP-riboză) polimerază-1 reglează expresia citokinei susținută indusă de JP-8 în macrofagele alveolare. , în Biologia și medicina radicalilor liberi , vol. 42, n. 9, 2007, pp. 1430–40, DOI : 10.1016 / j.freeradbiomed . 2007.01.043 , PMID 17395016 .
  4. ^ M Zerfaoui, Y Suzuki, AS Naura, CP Hans, C Nichols și AH. Boulares,translocarea nucleară a p65 NF-kappaB este suficientă pentru exprimarea VCAM-1, dar nu și ICAM-1, în celulele musculare netede stimulate de TNF: Cerință diferențială pentru exprimarea și interacțiunea PARP-1 , în Cell Signal , vol. 20, nr. 1, ianuarie 2008, pp. 186–94, DOI : 10.1016 / j.cellsig.2007.10.007 , PMC 2278030 , PMID 17993261 .
  5. ^ S.-W. Yu, SA Andrabi, H. Wang, NS Kim, GG Poirier, TM Dawson și VL Dawson, factorul inducător de apoptoză mediază moartea celulară indusă de polimer poli (ADP-riboză) (PAR) , în Proceedings of the National Academy of Sciences , vol. 103, 2006, pp. 18314–18319, DOI : 10.1073 / pnas.0606528103 .

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Poli_ADP-ribosio_polimerasi&oldid=104610999 ”