Inhibitor C1
Inhibitorul C1 ( C1-INH ) este o proteină inhibitoare a serinei proteazei (serpin), a cărei funcție principală este inhibarea sistemului complementar . Această proteină circulă în sânge la niveluri de aproximativ 0,25-0,45 g / l .
Nivelurile cresc de aproximativ 2 ori în timpul inflamației. Inhibitorul C1 se leagă și inactivează ireversibil proteazele C1r și C1 din complexul C1 al căii clasice a complementului . Proteazele MASP-1 și MASP-2 din complexele MBL ale căii lectinei sunt, de asemenea, inactivate. În acest fel, inhibitorul C1 previne scindarea proteolitică a componentelor complementare succesive C4 și C2 de către C1 și MBL. Deși numit pentru activitatea sa inhibitoare a complementului, inhibitorul C1 inhibă, de asemenea, proteazele căilor fibrinolitice, coagulare și kininice. Rețineți că inhibitorul C1 este cel mai important inhibitor fiziologic al calikreinei , factorului plasmatic XIa și XIIa. [1]
Proteomica
C1-INH este cea mai consistentă componentă a clasei de proteine serpină (G1) și probabil cea mai glicozilată proteină. În mod surprinzător, această proteină are reziduuri O-glicozilate, ceea ce este neobișnuit în proteinele care nu sunt legate de membrană (alte exemple sunt imunoglobulinele IgA 1 și IgD ). În special o anumită secțiune a proteinei, „coada”, este puternic glicozilată.
Genetica
Gena C1-INH, numită corect C1NH sau SERPING1, este localizată pe cromozomul 11 (11q12-q13.1).
Gena este dominantă, o mutație pe unul dintre cei doi cromozomi poate provoca angioedem ereditar. Ca urmare a unui defect genetic, persoanele cu HAE produc C1-INH insuficient și / sau un C1-INH care funcționează defectuos.
Rolul bolii
Deficiența acestei proteine este asociată cu angioedemul ereditar (sau „edem angioneurotic”), o boală caracterizată prin extravazare care are ca rezultat atacuri periodice limitate de umflături care nu se caracterizează prin mâncărime în țesuturile subcutanate profunde din diferite părți ale corpului. În majoritatea cazurilor, boala prezintă o umflare marcată a feței, gurii și / sau căilor respiratorii, care apare spontan sau în urma unor stimuli minimi (cum ar fi traume ușoare). În 85% din cazuri, nivelurile de C1-INH sunt scăzute, în timp ce în 15% proteina circulă în cantități normale, dar funcția sa este afectată. În plus față de episoadele de umflare a feței și / sau dureri abdominale , aceasta predispune la boli autoimune , în special lupus eritematos , datorită efectului consumator al factorilor complementari 3 și 4.
Utilizare terapeutică
În angioedemul ereditar
Utilizarea C1-INH în utilizarea clinică este utilizată pentru terapia atacurilor acute de angioedem ereditar și în profilaxia pe termen lung. Berinert este un concentrat C1-INH derivat din plasmă pasteurizat, utilizat în prezent în terapia atacurilor acute de HAE.
În alte condiții
Activarea cascadei complementului poate provoca leziuni celulelor, astfel încât inhibarea cascadei complementului poate acționa, în anumite condiții, ca un medicament [2] . De exemplu, în cazul unui atac de cord , lipsa de oxigen din celulele cardiace le determină necroză : prin moarte, celulele cardiace își revarsă conținutul în spațiul extracelular, care inițiază cascada complementară. Activarea cascadei complementare numește fagocite, din care scapă peroxizi și alți reactivi, ceea ce ar putea crește deteriorarea celulelor cardiace supraviețuitoare. Inhibarea cascadei complementului poate reduce aceste daune.
Producție
Inhibitorul C1 este conținut în sângele uman, deci poate fi izolat din sângele donatorului . Cu toate acestea, concentrațiile prezente în sângele uman sunt relativ scăzute, iar inhibitorul C1 de la alte specii poate provoca reacții imune. De asemenea, este imposibil să se producă inhibitor C1 cu tehnologie recombinantă , deoarece Escherichia coli (organismul cel mai frecvent utilizat în acest scop) nu are capacitatea celulelor eucariote de a glicozila proteine; deoarece C1-inh este glicozilat într-un mod deosebit de intens, această formă recombinantă ar fi ineficientă. Cu toate acestea, este posibil să se producă proteine glicozilate foarte funcționale folosind un sistem transgenic la mamifere. Pharming Group NV a făcut acest lucru pentru inhibitorul C1 recombinant uman, care este în prezent în studiile clinice de fază III pentru atacurile acute de angioedem ereditar. [1] . Inhibitorul C1 recombinant al lui Pharming a primit, de asemenea, statutul de medicament orfan în întârzieri funcționale după transplantul de organe și în sindromul de scurgeri capilare [2] .
Notă
- ^ (EN) Marco Cicardi, Lorenza Zingale și Andrea Zanichelli, inhibitor C1: aspecte moleculare și clinice , în Springer Seminars in Immunopathology, Vol. 27, n. 3, 1 noiembrie 2005, pp. 286–298, DOI : 10.1007 / s00281-005-0001-4 . Accesat la 25 octombrie 2019 .
- ^ Caliezi C, Wuillemin WA, Zeerleder S, Redondo M, Eisele B, Hack CE. Inhibitorul C1-esterazei: un agent antiinflamator și utilizarea sa potențială în tratamentul altor boli decât angioedemul ereditar. Pharmacol Rev 2000; 52: 91-112. PMID 10699156