Janus kinase
Această intrare sau secțiune pe tema enzimelor nu menționează sursele necesare sau cei prezenți sunt insuficienți . |
Janus kinaza ( JAK ) este o familie de tirozin kinaze fără receptor care transduce semnalele mediate de citokine prin calea metabolică JAK-STAT.
Istorie
Această familie de kinaze a fost numită „doar o altă kinază - JAK” 1 și 2 („doar o altă kinază” în limba engleză, deoarece JAK-urile sunt doar câteva dintre un număr mare de kinaze descoperite într-un experiment bazat pe PCR ). Ulterior au primit numele „Janus kinasi”, cu referire la zeul roman Janus , zeul ușilor, care avea două fețe.
Descriere
Spre deosebire de receptorii tirozin kinazici, receptorii citokinelor nu au activitate enzimatică proprie și, prin urmare, necesită kinazele JAK1 și JAK2 (care inițial erau numite „Just Another Kinase”) pentru a activa cascadele de semnale intracelulare. Când o moleculă de semnalizare este ancorată la receptor, JAK-urile sunt activate și apoi se fosforilează reciproc.
Familii
Există 4 membri ai tirozin kinazei fără receptor (JAK1, JAK2, JAK3 și TYK2), cu o distribuție tisulară uniformă generică, cu excepția JAK3 a cărei expresie este restricționată la nivel hematopoietic.
- Janus kinaza 1 (JAK1)
- Janus kinaza 2 (JAK2)
- Janus kinaza 3 (JAK3)
- Tirozin kinaza 2 (TYK2)
Modalitatea activării lor a făcut obiectul unui studiu intens în ultimii 10 ani, cu o atenție deosebită la JAK2. Activarea sa are loc după dimerizarea indusă de legarea citokinei cu receptorul acesteia și trans-fosforilarea consecventă a subunităților pe reziduuri specifice (tirozină 1007 și tirozină 1008). După această fosforilare, fără de care JAK2 are o activitate bazală aproape nulă, kinaza mărește afinitatea substraturilor sale de cel puțin 4-5 ori.
Căi de activare
- Rectoratul
Calea canonică este activată de citokine, după această fosforilare, fără de care jak2 are activitate bazală aproape nulă, kinaza mărește afinitatea substraturilor sale de cel puțin 4-5 ori.
- Nu Canonical
Calea numită „non-canonică” este reglementată de alți stimuli decât citokinele, cum ar fi:
- de la receptori de membrană cu 7 domenii catenare (7tm);
- prin tirozin kinaze fără receptor induse de stres oxidativ, e
- prin hipertonism celular .
Exemple de hormoni care activează JAK prin intermediul receptorilor 7TM sunt angiotensina II , bradichinina , endorfinele și colecistochinina . Tirozin kinazele care pot activa JAK-urile după stresul oxidativ sunt c-Src, c-Fyn și c-Lyn; fenomenul a fost înregistrat în principal în țesutul limfatic. În cele din urmă, în diabet, hipertonicitatea celulară și / sau tisulară cauzată de glucoză poate activa JAK-urile și de această dată cu un mecanism oxidativ, generat de blocarea anumitor proteine fosfataze specifice JAK-urilor, cum ar fi SHP-1.
Traductor de semnal și activator de transcriere
Sarcina finală a JAK-urilor este de a fosforila factorii de transcripție numiți STAT (Transductori de Semnal ai Transcrierii Activate) , care migrează din citosol în nucleul celular. Acolo, odată interacționate cu secvențe ADN specifice, inițiază expresia unor baterii genetice specifice, care la rândul lor vor da naștere la răspunsuri biologice în funcție de contextul celular sau tisular.
Inhibitori JAK
Mai multe medicamente sunt testate în rândul inhibitorilor de janus kinază: [1] mai multe au fost aprobate de unele autorități de reglementare, altele sunt testate și încă altele sunt studiate în indicații off-label .
Notă
- ^ A. Kontzias, A. Kotlyar; A. Laurence; P. Changelian; JJ. O'Shea, Jakinibs: o nouă clasă de inhibitori ai kinazei în cancer și boli autoimune. , în Curr Opin Pharmacol , vol. 12, nr. 4, august 2012, pp. 464-70, DOI : 10.1016 / j.coph.2012.06.008 , PMID 22819198 .
