Ras (proteine)

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Ras
Ras-Structure.png
Structura H-Ras p21 GNBP în complex cu GppNHp și Mg 2+ (codul PDB 5p21). Cele mai importante elemente de secvență sunt evidențiate.
Identificatori
Simbol Ras
Pfam PF00071
InterPro IPR013753
PROSITĂ PDOC00859
SCOP 5p21
Proteina OPM 1uad
Facilități disponibile în PDB
A: 13-174 Y: 10-171 A: 10-171 Y: 10-171 B: 22-182 C: 22-182 A: 24-185 A: 24-185 A: 11-172 A: 10-171 A: 10-171 A: 10-171 A: 10-171 A: 10-171 A: 13-174 A: 13-174 D: 8-169 A: 8-169 B: 13-172 A: 13-174 A: 13-172 A: 13-172 A: 35-201 A: 23-182 C: 23-183 A: 23-182 A: 22-183 A: 22-183 A: 9-173 A: 7-168 A: 7-168 A: 7-168 A: 21-182 B: 21-182 B: 21-182 A: 21-182 A: 15-176 A: 13-172 C: 10-175 D: 10-175 H: 10-175 A: 10-175 B: 10-175 A: 10-178 A: 10-178 A: 9-174 B: 9-174 B: 9-174 A: 11-183 A: 11-171 A: 11-171: 5-165 A: 5-165: 5-165: 5-165 B: 16-177 A: 31-192 A: 15-177 A: 15-177 A: 16-177 A: 16 -65 B: 16-177 B: 16-177 A: 16-177 A: 16-177 R: 5-166: 5-166: 5-166 A: 5-167 A: 5-167 A: 8-169 A: 8-169 A: 8-169 B: 9-171 B: 5-178 A: 7-180 B: 7-179 A: 7-180 A: 25-199 A: 25-199 A: 12-170 A: 12-170 B: 12-170 A: 12-170 A: 8-169

Ras este numele dat unei familii de proteine înrudite găsite în celule , inclusiv celule umane. Toți membrii familiei proteinelor Ras aparțin unei clase de proteine ​​numite GTPaze mici (GTPase mici) și sunt implicați în transmiterea semnalelor în celule (transducția semnalului celular). Ras este membrul prototip al superfamiliei proteinelor Ras, care sunt toate legate de structura lor tridimensională și reglează diferite comportamente celulare.

Etimologie

Originea numelui Ras este prescurtarea sarcomului de șobolan , sarcom de șobolan , reflectând modul în care au fost descoperiți cei mai vechi membri ai familiei de proteine. Numele ras este, de asemenea, folosit pentru a se referi la familia de gene care codifică aceste proteine.

Operațiune

Când Ras este „activat” de semnalele primite, acesta se transferă ulterior către alte proteine ​​care în cele din urmă activează genele implicate în creșterea, diferențierea și supraviețuirea celulelor. Ca rezultat, mutațiile genelor Ras pot duce la producerea de proteine ​​Ras active permanent. Acest lucru poate provoca semnalizare nedorită și hiperactivă în interiorul celulei, chiar și în absența semnalelor de intrare.

Oncogene

Deoarece aceste semnale conduc la creșterea și divizarea celulelor, un semnal Ras hiperactiv poate duce în cele din urmă la cancer [1] . Oncogenul ras este cel mai frecvent în cancerele umane. Mutațiile care activează permanent Ras se găsesc în 20-25% din toate cazurile de cancer uman și până la 90% în unele tipuri de cancer, de exemplu pancreatic [2] .

Ras uman

Cele trei gene ras umane codifică proteine ​​foarte asemănătoare formate din lanțuri de 188-189 aminoacizi, desemnați H-Ras, N-Ras și K-Ras4A și K-Ras4B (cele două proteine ​​K-Ras derivate din îmbinarea alternativă).

Structura

Una dintre proteinele Ras este o proteină de schimb de aproximativ 189 de aminoacizi cu activitate GTPază. Ras își dă numele căii principale și cele mai bine caracterizate, inițiată de receptorii tirozin kinazei, care urmează cu o cascadă de proteine kinaze și, în mod specific, în ciclul proliferării și diferențierii celulare. Un domeniu ARN care conține ceea ce pare a fi secvențe Alu (un tip de secvență SINE) a fost, de asemenea, recunoscut în structura sa. Ras este o proteină G monomerică formată din helice α și foi β unite între ele prin structuri inelare. Echipat cu două regiuni switch-1 și switch-2 care își modifică conformația în funcție de faptul că sunt legate de GDP sau GTP, alternează între o stare „on” în care este legată de GTP și o stare „off” în care este legat de PIB .

Mecanism

Calea începe cu legarea unui ligand la un receptor de tirozin kinază (RTK) plasat pe membrana plasmatică. Acest receptor este activat doar dacă se dimerizează cu un alt RTK, atunci cei doi receptori se vor fosforila reciproc și se vor activa (mecanismul se numește transfosforilare). Receptorul astfel activat se leagă de domeniul SH2 al proteinei adaptor Grb2, care își joacă rolul fără a fi fosforilat. De fapt, domeniul său SH3 se leagă de proteina SOS activând-o, fără să aibă loc reacții de fosforilare. SOS este apoi adus în vecinătatea membranei plasmatice unde se poate lega de Ras prin înlocuirea PIB-ului cu GTP și astfel îl aduce în starea sa activată. Prin urmare, SOS funcționează ca un factor de schimb nucleotidic (GEF). Modul în care complexul Ras-GTP reușește să activeze următoarea etapă a traseului este în mare parte cunoscut. Ras activat este cunoscut că se leagă de capătul N-terminal al unei proteine kinază Ser / Thr numită c-Raf , activând-o.

Izoforme

Există trei izoforme ale proteinei Raf sau Raf kinazei . Primul, c-Raf este exprimat în toate tipurile de țesuturi, izoforma Raf-A este exprimată în anumite organe interne (cum ar fi rinichiul), în timp ce B-Raf este foarte ridicat în sistemul nervos și celulele măduvei osoase. Ras poate lega toate cele trei forme de Raf, cu afinități diferite. Raf fosforilează două reziduuri de serină ale protein kinazelor MEK1 și MEK2, kinaze cu dublă specificitate, adică capabile să fosforileze atât reziduurile de serină, cât și reziduurile de tirozină. În cele din urmă, MEK fosforilează o altă serină / treonin kinază, kinazele MAP (ERK-1 și ERK-2), activându-le și a căror acțiune poate media numeroase răspunsuri celulare.

GEF

Activarea Ras, precum și a tuturor celorlalte proteine ​​aparținând superfamiliei GTPaze, este accelerată de factorul de schimb al nucleotidelor de guanină (GEF), care se leagă de Ras permițând detașarea PIB-ului. Deoarece concentrația celulară a GTP este semnificativ mai mare decât cea a PIB, GTP se leagă liber de proteinele Ras lăsate „goale” permițând eliberarea GEF. Cele trei gene ras umane codifică proteine ​​foarte similare formate din lanțuri de 188-189 aminoacizi, desemnate H-Ras, N-Ras și K-Ras4A și K-Ras4B (cele două proteine ​​K-Ras rezultate din îmbinarea alternativă).

Dezactivare

Dezactivarea sa este în schimb reglementată de proteina GAP care are activitate GTPază. Activitatea sa poate depinde de factori stoichiometrici sau de fosforilare. S-a demonstrat că acidul arahidonic (produs prin acțiunea fosfolipazei A2) poate inhiba RasGAP într-un mod alosteric. În ambele cazuri s-a constatat însă că, în absența GAP, complexul Ras-GTP are un timp de înjumătățire de 1-5h; în prezența RasGAP acest lucru nu depășește 5 min.

Notă

  1. ^ Goodsell DS, The molecular perspective: the ras oncogene , în Oncologist , vol. 4, nr. 3, 1999, pp. 263-4, PMID 10394594 .
  2. ^ Downward J, Direcționarea căilor de semnalizare RAS în terapia cancerului , în Nat. Pr. Rac , voi. 3, nr. 1, ianuarie 2003, pp. 11–22, DOI : 10.1038 / nrc969 , PMID 12509763 .
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Ras_(proteina)&oldid=110025479 ”