Receptor NMDA

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Reprezentare grafică simplificată a structurii receptorului

Receptorul N -metil-D-aspartat (sau receptorul NMDA sau NMDAR ) este atât un receptor de acid glutamic, cât și un receptor ionotrop prezent pe membrana celulelor nervoase. Acesta joacă un rol esențial în plasticitatea sinaptică și consolidarea memoriei. [1]

Este unul dintre cei trei receptori ionotropi ai glutamatului; restul de doi sunt receptorii AMPA și receptorii Kainate .

Este activat de glutamat și într-o măsură mai mică și de glicină și D-serină . Când se leagă de acești liganzi, canalul se deschide și lasă cationii să curgă în neuron . [2] În acest fel, receptorul ionotrop poate funcționa ca un canal ionic după legarea cu ligandul respectiv și / sau activarea de către alți factori.

Se compune din subunități, dintre care cele mai interioare constituie peretele canalului ionotrop care permite fluxul ionilor peste membrana plasmatică .

Istorie

Datorită contribuției lui Jeff Watkins și a colegilor sa descoperit ligandul principal al NMDARs: acidul N-metil-D-aspartic (NMDA), cu funcții agoniste.

Descoperirea receptorilor NMDA a avut loc în anii 1960 , datorită lui Jeff Watkins și colegilor săi, care au studiat și sintetizat principalul ligand: N -metil-D-aspartat .

Serendipie asociată cu derivați de adamantan

Un pas important înainte a venit în 1968, când Scawab et. în literatura științifică internațională s-a raportat cazul unei femei cu Parkinson care a prezentat semne de remisie după ce a luat un medicament conceput inițial pentru virusul gripal : amantadina , un derivat al adamantanului .

Sinteza derivaților adamantan a început în 1963 de către Eli Lilly și Company, odată cu crearea memantinei . Scopul acestor cercetări a fost de a putea sintetiza o substanță care a indus hipoglicemie. Cu toate acestea, substanța descoperită sa dovedit a fi ineficientă în acest scop.

Abia în 1972 s-a subliniat importanța memantinei în tratamentul bolilor neurodegenerative, precum boala Alzheimer. [3]

Descoperirea rolului NMDAR-urilor în excitotoxicitatea bolilor neurodegenerative

În prima jumătate a anilor 1980, a fost demonstrat rolul NMDAR-urilor într-o serie de căi de semnalizare în sistemul nervos central. [4] [5]

În 1989 a fost descoperit rolul molecular al memantinei împotriva NMDAR: acționa ca un inhibitor necompetitiv al canalului. Cu alte cuvinte, memantina se leagă de NMDAR după activarea sa (prin liganzii săi naturali; de exemplu, NMDA), blocând fluxul de cationi și prevenind excitotoxicitatea . [5]

Una dintre cauzele care pot duce la neurodegenerare este de fapt excitotoxicitatea: prezența unor cantități masive de ioni de calciu în interiorul neuronului (de exemplu în urma hiperactivării NMDAR) poate duce la moartea celulară programată . În acest sens, memantina previne neurodegenerarea. [6] [7] [8]

Caracterizarea moleculară a NMDAR

În anii 1990, au fost descoperiți mai mulți compuși care ar putea modula selectiv NMDAR. Au fost apoi descoperite subunitățile principale și accesorii ale NMDAR-urilor, începând cu descoperirea inhibitorilor subunității NR2B. [9]

Structura cuaternară a NMDAR

Receptorul este un heterotetramer cu subunități accesorii care pot fi formate din următorii polimeri:

  • NR1, subunitatea principală prezentă în două exemplare în heterotetramer;
  • NR2, subunitatea principală responsabilă pentru cinetica NMDAR, prezentă în două exemplare în heterotetramer;
  • NR3, o subunitate accesorie cu capacități modulatorii negative. [10]

Aceste subunități sunt codificate de gene diferite și datorită îmbinării alternative , rearanjarea ARNm-ului lor poate da naștere la diferite izoforme:

Subunitate Genă / cromozom Izoforme Sursă
NR1 Gena GRIN1;

Cromozomul 9

 8 izoforme: de la 1a / b la 4a / b:
  • NR1-1a, NR1-1b; NR1-1a este cea mai exprimată izoformă.
  • NR1-2a, NR1-2b;
  • NR1-3a, NR1-3b;
  • NR1-4a, NR1-4b;
 [11]
NR2 Gena GRIN2A (cromozomul 16);

Gena GRIN2B (cromozomul 12);

Gena GRIN2C (cromozomul 17);

Gena GRIN2D (cromozomul 19)

 NR2a;

NR2b;

NR2c;

NR2d

 [10]
NR3 Gena GRIN3A (cromozomul 9);

Gena GRIN3B (cromozomul 19)

 NR3a;

NR3b

 [12]

Site-uri de reglementare

Acid glutamic , ligandul receptorului natural
Reprezentarea receptorului NMDA

Receptorul NMDA este numit după o moleculă ( N -metil-D-aspartat ) care îl reglează pozitiv odată ce este legat de locul său specific. De fapt, receptorul NMDA este un receptor ionotrop fin ajustabil, care are diferite situsuri de legare cu compușii respectivi. Aceste site-uri pot fi împărțite în patru categorii:

  • Sit activ și situri pentru agoniști: neurotransmițătorul primar (acid glutamic) și alți agoniști precum glicina , NMDA și poliaminele se pot lega de aceste situri. Există, de asemenea, site-uri de legare pentru protoni, care stimulează pozitiv acțiunea receptorului.
  • Site-uri pentru inhibitori și antagoniști: în aceste site-uri se pot lega diverși inhibitori, în acest caz Mg 2+ și Zn 2+ , sau antagoniști ai glutamatului care, prin legare, generează modificări în structura proteinelor receptorului, astfel încât să prevină legarea cu neurotransmițătorul.
  • Sit fosforilabil: este situat pe partea endoplasmatică și este fosforilabil de PKC . Acest site este responsabil pentru interacțiunea dintre receptorii ionotropi și metabotropi.
  • Situl Redox: pe partea extraplasmatică. Alcătuit dintr-o serie de reziduuri sulfonate care pot suferi reducere sau oxidare, reglând astfel activitatea ionotropă.

Interacțiunea dintre receptorii ionotropi și metabotropi

Receptorii metabotropici (sau metabolotropici) sunt receptori care, spre deosebire de ionotropici, nu constituie ei înșiși canale ionice, dar sunt în mare parte asociați cu proteinele G trimerice care, în cazul neuronului glutaminergic, activează calea transductională a fosfoinozitidelor. Scopul final al acestei căi este activarea PKC, care este capabilă să fosforileze și, astfel, să activeze, locul de fosforilare al receptorului NMDA. Aceasta formează legătura dintre cele două tipuri de receptori, pe care le folosim termenul de potențare pe termen lung pentru a descrie. Se crede că acest fenomen stă la baza proceselor de memorie și învățare pe termen scurt și lung.

Legenda figurii receptorului

1) Membrana celulară, 2) canal blocat de Mg, 3) situs de legare a Mg care blochează receptorul, 4) situs de legare a compușilor halucinogeni 5, 5) situs de legare pentru Zn 2+ , 6) situs de legare pentru agoniști și antagoniști, 7 ) situs de glicozilare, 8) situs de legare a protonilor, 9) situs de legare la glicină, 10) situs de legare a poliaminei, 11) spațiu extracelular, 12) spațiu intracelular.

Notă

  1. ^ Fei Li și Joe Z. Tsien, Memory and the NMDA Receptors , în The New England journal of medicine , vol. 361, n. 3, 16 iulie 2009, pp. 302-303, DOI : 10.1056 / NEJMcibr0902052 . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  2. ^ (EN) Hiroyasu Furukawa, Satinder K Singh și Romina Mancusso, Aranjamentul și funcția subunității în receptorii NMDA , în Nature, vol. 438, nr. 7065, 10 noiembrie 2005, pp. 185–192, DOI : 10.1038 / nature04089 . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  3. ^ Evangelyn Dominguez, Ting-Yu Chin și Chih-Ping Chen, Managementul bolii Alzheimer moderate până la severe: Focus on memantine , în Taiwan Journal of Obstetrics and Gynecology , vol. 50, nr. 4, pp. 415–423, DOI : 10.1016 / j.tjog.2011.10.004 . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  4. ^ T Yamakura și K Shimoji, farmacologie subunitară și specifică site-ului canalului receptorului NMDA , în Progress in Neurobiology , vol. 59, nr. 3, pp. 279–298, DOI : 10.1016 / s0301-0082 (99) 00007-6 . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  5. ^ a b Jeffrey C Watkins și David E Jane, The glutamate story , în British Journal of Pharmacology , vol. 147, Suppl 1, 2006-01, pp. S100 - S108, DOI : 10.1038 / sj.bjp.0706444 . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  6. ^ (EN) Huei-Sheng Vincent Chen și Stuart A. Lipton, Biologia chimică a antagoniștilor receptorilor NMDA tolerați clinic , în Jurnalul de Neurochimie, Vol. 97, nr. 6, 1 iunie 2006, pp. 1611–1626, DOI : 10.1111 / j.1471-4159.2006.03991.x . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  7. ^ (EN) Stuart A. Lipton, Schimbarea paradigmei în neuroprotecție prin blocarea receptorilor NMDA: Memantină și dincolo , în Nature Reviews Drug Discovery, vol. 5, nr. 2, 20 ianuarie 2006, pp. 160-170, DOI : 10.1038 / nrd1958 . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  8. ^ (EN) Horst Koch, Alexander Szecsey și Ekkehard Haen, NMDA-antagonism (Memantine): Un principiu farmacologic terapeutic alternativ în Alzheimer și demență vasculară , în Current Pharmaceutical Design, vol. 10, nr. 3, 31 decembrie 2003, pp. 253-259, DOI : 10.2174 / 1381612043386392 . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  9. ^ P PAOLETTI și J NEYTON, subunități ale receptorilor NMDA: funcție și farmacologie , în Opinia curentă în farmacologie , vol. 7, nr. 1, pp. 39–47, DOI : 10.1016 / j.coph.2006.08.011 . Adus la 16 noiembrie 2017 .
  10. ^ a b Jennifer M. Loftis și Aaron Janowsky, Subunitatea receptorului N-metil-d-aspartatului NR2B: localizare, proprietăți funcționale, reglare și implicații clinice , în Farmacologie și terapie , vol. 97, nr. 1, pp. 55–85, DOI : 10.1016 / s0163-7258 (02) 00302-9 . Adus la 17 noiembrie 2017 .
  11. ^ L KRISTIANSEN, I HUERTA și M BENEYTO, receptori NMDA și schizofrenie , în Opinia curentă în farmacologie , vol. 7, nr. 1, pp. 48-55, DOI : 10.1016 / j.coph.2006.08.013 . Adus la 17 noiembrie 2017 .
  12. ^ GRIN3A glutamat receptor ionotrop subunitatea de tip NMDA 3A [Homo sapiens (uman)] - Gene - NCBI , la www.ncbi.nlm.nih.gov . Adus la 17 noiembrie 2017 .

Elemente conexe

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Recettore_NMDA&oldid=121615657 ”