Alirocumab
| Alirocumab | |
|---|---|
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 6472 H 9996 N 1736 O 2032 S 42 |
| Masa moleculară ( u ) | 146000.0 |
| numar CAS | |
| Codul ATC | C10 |
| DrugBank | DB09302 |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | subcutanat |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 85% |
| Metabolism | RES |
| Jumătate de viață | 17-20 zile |
| Informații de siguranță | |
Alirocumab este un medicament biotehnologic aprobat de FDA la 24 iulie 2015 [1] și în Europa la 23 septembrie 2015 pentru tratamentul de linia a doua a hipercolesterolemiei la adulți. Este un anticorp monoclonal uman aparținând clasei inhibitorilor PCSK9 (Proprotein convertaza subtilizină / kexin tip 9) [2] [3] . Este primul inhibitor de anticorpi monoclonali PCSK9 aprobat de FDA . Un alt anticorp monoclonal, Evolocumab a fost ulterior aprobat [4] . Sunt în curs studii suplimentare pentru a determina eficacitatea și siguranța ambelor medicamente [5] .
Indicații
Medicamentul este utilizat ca tratament de a doua linie pentru scădereanivelului de colesterol LDL la adulții hipercolesterolemici cu ateroscleroză severă atunci când nivelurile de colesterol nu sunt suficient controlate de dietă sau statine [6] . Se administrează prin injecție subcutanată. În noiembrie 2015, nu se știe dacă alirocumab este eficient în îmbunătățirea morbidității și mortalității în bolile de inimă și cerebropatia ischemică . Cu toate acestea, eficacitatea și siguranța medicamentului au fost evaluate în timpul etapelor de aprobare în cinci studii clinice controlate cu placebo . Toți participanții la studiu au avut un risc cardiovascular ridicat sau cu hipercolesterolemie familială și au luat, de asemenea, doza maximă tolerată de statină , cu sau fără alte terapii hipolipemiante. Pacienții care au luat Alirocumab au avut o reducere de 36 până la 59% a colesterolului LDL comparativ cu placebo [7] [8] .
Efecte secundare
În studiile clinice, reacțiile adverse au apărut în 2% din cazuri: nazofaringită, reacții la locul injectării, simptome asemănătoare gripei, infecții ale tractului urinar, diaree, bronșită și tuse, dureri musculare. Nu există date privind utilizarea alirocumab în timpul sarcinii și la vârsta copiilor [9]
Farmacologie
Alirocumab acționează prin inhibarea proteinei PCSK9. Această peptidă se leagă de receptorul lipoproteic LDL hepatic (care elimină colesterolul din fluxul sanguin); această legare duce la degradarea receptorului odată internalizat în celulă. Inhibarea PCSK previne degradarea receptorului și promovează eliminarea colesterolului LDL din circulație.
După administrarea subcutanată a medicamentului, supresia maximă a PCSK9 are loc în decurs de 4-6 ore. Timpul de înjumătățire al moleculei variază de la 17 la 20 de zile. Inhibarea este dependentă de doză. Anticorpul este eliminat la o concentrație scăzută prin legarea de molecula țintă și la o concentrație mai mare prin calea proteolizei (divizarea proteinelor în aminoacizi).
Proprietăți fizico-chimice
Alirocumab este un anticorp monoclonal uman de tip IgG1. Este alcătuit din două lanțuri grele de proteine unite printr-o legătură disulfură, fiecare legată cu o altă legătură disulfură de un lanț ușor. Are o greutate moleculară de aproximativ 146 kDa. Este produs din celule ovariene de hamster chinezesc tratate cu tehnologie ADN recombinant .
Notă
- ^ Anunț de presă FDA , la fda.gov . Adus pe 14 noiembrie 2015 .
- ^ PCSK9 sau proprotein convertaza subtilisin-kexin tip 9: proteină descoperită inițial în creier la pacienții cu hipercolesterolemie familială; modulează numărul de receptori ai membranei celulare care leagă lipoproteinele LDL. Când receptorul se leagă de LDL, complexul este interiorizat în celula hepatică sub forma unei vezicule care fuzionează cu lizozomii : LDL este degradat, în timp ce receptorul revine la suprafața celulei. Dacă se adaugă PCSK9 în formarea complexului receptor-LDL, receptorul este degradat în lizozom; prin urmare, numărul de receptori expuși pe membrana celulei hepatice scade. Consecința este un clearance mai mic al lipoproteinelor cu densitate mică
- ^ M. Abifadel, S. Elbitar; Pr. El Khoury; Y. Ghaleb; M. Chémaly; ML. Moussalli; JP. Rabès; M. Varret; C. Boileau, Viața aventurii PCSK9: de la identificarea unei noi gene în hipercolesterolemia familială până la o nouă clasă potențială de medicamente anticolesterol. , în Curr Atheroscler Rep , vol. 16, n. 9 septembrie 2014, p. 439, DOI : 10.1007 / s11883-014-0439-8 , PMID 25052769 .
- ^ "Repatha" de Amgen
- ^ EA. Stein, S. Mellis; GD. Yancopoulos; N. Stahl; D. Logan; WB. Smith; E. Lisabona; M. Gutierrez; C. Webb; R. Wu; Y. Du, Efectul unui anticorp monoclonal împotriva PCSK9 asupra colesterolului LDL. , în N Engl J Med , vol. 366, nr. 12, mar 2012, pp. 1108-18, DOI : 10.1056 / NEJMoa1105803 , PMID 22435370 .
- ^ NR. Desai, MS. Sabatină, inhibiția PCSK9 la pacienții cu hipercolesterolemie. , în Trends Cardiovasc Med , vol. 25, nr. 7 octombrie 2015, pp. 567-74, DOI : 10.1016 / j.tcm.2015.01.009 , PMID 25771732 .
- ^ Alirocumab (Praluent) pentru a reduce colesterolul LDL. , în JAMA , vol. 314, nr. 12, pp. 1284-5, DOI : 10.1001 / jama.2015.11372 , PMID 26393853 .
- ^ BM. Everett, RJ. Smith; WR. Hiatt, reducerea LDL cu inhibitori PCSK9 - Beneficiul clinic al medicamentelor lipidice. , în N Engl J Med , vol. 373, nr. 17 octombrie 2015, pp. 1588-91, DOI : 10.1056 / NEJMp1508120 , PMID 26444323 .
- ^ C. Sheridan, faza 3 date pentru inhibitor PCSK9 wows. , în Nat Biotechnol , vol. 31, n. 12, Dec 2013, pp. 1057-8, DOI : 10.1038 / nbt1213-1057 , PMID 24316621 .
