Ipoteza celor două hituri

Ipoteza lui Knudson, numită și ipoteza celor două accidente vasculare cerebrale ( ipoteza cu două lovituri ), stabilește o predispoziție la cancer ereditar asociată de obicei cu „pierderea funcției” unei gene supresoare tumorale : conform acestei ipoteze, majoritatea tumorilor genele supresoare necesită ca ambele alele să fie inactivate, fie prin mutații , fie prin tăcere epigenetică, pentru a provoca o schimbare fenotipică . ^[1] Teoria a fost formulată pentru prima dată de Alfred G. Knudson în 1971 ^[2] și a condus indirect la identificarea genelor legate de cancer. Knudson a câștigat Premiul de cercetare medicală Albert Lasker din 1998 pentru această cercetare.

Teoria lui Knudson afirmă în special că, pentru ca tumora să apară, trebuie să apară o primă mutație pe una dintre cele două alele ale unei gene (oncosupresorul, de fapt), care va fi moștenită de la descendenți (pentru care aceasta va avea o puternică predispoziție la cancer) și apoi trebuie să apară o mutație „de novo” pe cealaltă alelă a aceleiași gene.

Studii asupra retinoblastomului

Knudson a efectuat o analiză statistică a cazurilor de retinoblastom , un cancer al retinei care apare atât ca boală moștenită, cât și sporadic. El a menționat că retinoblastomul ereditar apare la o vârstă mai mică decât boala sporadică. În plus, copiii cu retinoblastom ereditar au dezvoltat adesea tumora la ambii ochi , sugerând o predispoziție subiacentă.

Knudson a sugerat că pentru a provoca cancer au fost necesare două „lovituri” (de aici și ipoteza numelui celor două lovituri ) la ADN . La copiii cu retinoblastom ereditar, prima mutație a fost moștenită în ceea ce a fost ulterior identificat ca gena RB1 , în timp ce a doua mutație a fost dobândită ulterior. În cazul retinoblastomului non-ereditar, pe de altă parte, au trebuit să apară două mutații de novo , sau „accidente vasculare cerebrale”, înainte ca o tumoare să se poată dezvolta: de aici vârsta medie de debut ulterioară, comparativ cu tumoarea în forma ereditară.

Studii privind patogeneza cancerului

Ulterior s-a descoperit că carcinogeneza depindea atât de mutația proto-oncogenelor (gene care stimulează proliferarea celulară), cât și de inactivarea genelor supresoare tumorale, care sunt gene care controlează proliferarea. Ipoteza lui Knudson se referă în mod specific la heterozigoza genelor supresoare tumorale: este necesară inactivarea ambelor alele , întrucât o singură genă funcțională supresoare tumorale este de obicei suficientă. Cu toate acestea, s-a constatat că unele gene supresoare tumorale sunt „dependente de doză”, deci inhibarea unei singure copii a genei (prin modificare genetică sau epigenetică) este suficientă pentru a încuraja un fenotip malign: acest fenomen se numește haploinsuficiență . ^[3]

Ipoteze conexe

Chromotripsisul , fenomen descris pentru prima dată în 2011 prin analiza genomică a unui pacient cu leucemie limfocitară cronică , implică multe mutații genetice la nivelul aceluiași locus genetic ; în unele cazuri, aceste mutații ar putea apărea toate în același timp. Această eventualitate, care ar fi responsabilă pentru 2-3% din toate cazurile de cancer , dar până la 25% din tumorile osoase , constă în spargerea unui cromozom în zeci sau sute de bucăți, care este apoi reasamblat cu configurații incorecte. Se presupune că această mărunțire apare atunci când cromozomii sunt compactați în timpul diviziunii celulare normale, dar nu se cunoaște declanșatorul mărunțirii. Conform acestei ipoteze, neoplasmul se dezvoltă dintr-un singur eveniment izolat, care constă totuși din multe mutații genetice simultane, mai degrabă decât în ​​urma unei acumulări lente de mutații multiple. ^[4]

Funcția exactă a unor gene supresoare tumorale (cum ar fi gena MEN1 și WT1) este în prezent necunoscută, dar activitatea lor de suprimare a tumorii se presupune că urmează ipoteza în doi timpi. ^[5]

Notă

Portal Medicină : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de medicină