Agresom
Un agresom, în celulele eucariote , se referă la o agregare de proteine pliate incorect în interiorul celulei. Această agregare de proteine se formează atunci când sistemul de degradare a proteinelor fiziologice a celulei este copleșit, de obicei din cauza unei sarcini excesive. Potrivit cercetătorilor, agresivitatea este un proces extrem de reglementat de către celulă, posibil un mod prin care celula organizează proteinele pliate greșit într-un singur locus. [1]
Biogeneză
Plierea corectă a proteinelor necesită ca acestea să ia o anumită structură într-o constelație de posibile, dar incorecte, conformații. Eșecul polipeptidelor de a adopta structura lor corectă devine o amenințare serioasă pentru funcționalitatea și viabilitatea celulelor. Drept urmare, sistemele elaborate au evoluat pentru a proteja celulele de efectele dăunătoare ale proteinelor pliate greșit.
Celulele folosesc în principal trei mecanisme pentru a contracara proteinele prost pliate: chaperonă moleculară pentru a ajuta la plierea proteinelor; degradarea proteolitică a proteinelor malformate / deteriorate care implică sistemul ubiquitin-proteazom și autofagia-lizozom, cu formarea de detergenți insolubili care transportă aggresomi proteine greșite de-a lungul microtubulilor într-o regiune apropiată de nucleul celulei. Depunerea intracelulară a agregatelor de proteine pliate greșit în incluziunile citoplasmatice bogate în ubiquitină este legată de patogeneza multor boli. Blocul funcțional al ambelor sisteme degradative duce la o formare marcată a agresomelor. De ce se formează aceste agregate în ciuda existenței unor mecanisme celulare pentru recunoașterea și degradarea proteinelor pliate greșit și modul în care acestea sunt transformate în incluziuni citoplasmatice, nu este încă cunoscut.
Formarea dell'aggresoma este însoțită de o redistribuire a filamentului intermediar vimentin pentru a forma o cușcă care urmează să înconjoare un miez de agregat proteic ubiquitin pericentriolare. Ruptura microtubulilor blochează formarea agresivității. În mod similar, inhibarea funcției proteazom previne, de asemenea, degradarea moleculelor de presenilin-1 neasamblate care duc la agregarea și depunerea lor sub formă de agresom. Formarea de agresom este un răspuns celular general care apare atunci când capacitatea proteazomului este depășită de producția de proteine pliate greșit supuse agregării.
De obicei, un agresom se formează ca răspuns la un stres celular care generează o cantitate mare de proteine pliate greșit sau parțial denaturate: hipertermie , supraexprimarea unei proteine sau mutante insolubile etc. Se crede că formarea unui agresom este un răspuns protector, sechestrând agregate cu potențial citotoxicitate și care acționează, de asemenea, ca centru de organizare pentru eventuala eliminare autofagică de către celulă. Un agresom se formează în jurul centrului de organizare a microtubulilor din celulele eucariote, adiacente sau învelind centrosomii celulei. Poli-ubiquitinarea identifică proteina pentru transportul retrograd prin legătura HDAC6 și proteina motorie care se deplasează de-a lungul microtubulilor, dinina . [2] În plus, substraturile pot fi, de asemenea, identificate pentru agresom printr-un independent și prin ubiquitină mediată de co-chaperonă BAG3 indusă de stres (3 atanogene asociate cu Bcl-2), care transferă substraturi proteice pliate greșit legate de proteina de șoc termic HSP70 (proteina de șoc termic 70) direct pe proteina motoră a microtubulilor, dinina. [3] Agregatul proteic este apoi transportat de-a lungul microtubulului și descărcat prin p97 formând agresomul. Se crede că mediatori precum p62 sunt implicați în formarea unui agresom prin confiscarea omegasomi , care leagă și măresc dimensiunea dell'agresoma. Agresivul este în cele din urmă „marcat” pentru a satisface clearance-ul autofagic al celulei. Unele proteine patologice, cum ar fi „ alfa-sinucleina , pot să nu fie degradate și să provoace formarea de corpuri de incluziune (în boala Parkinson și demență cu corpuri Lewy ) care contribuie la disfuncția neuronală și la moarte.
Formarea agresivității
Polipeptidele anormale că degradarea dependentă de evacuare și agregate în proteazom citosol , pot fi transportate prin intermediul microtubuli unui aggresoma, un organelle descoperit recent unde proteinele agregate sunt depozitate sau degradate prin autofagocitosi . Sinfilina 1 , o proteină implicată în boala Parkinson, a fost utilizată ca model pentru a studia mecanismele de formare a agresomului. Atunci când este exprimată în celule HEK293 naive, simfilina 1 formează mai multe agregate mici și foarte mobile. Cu toate acestea, inhibarea proteazomului sau a proteinei de șoc termic Hsp90 activează rapid translocarea lor în agresom și, în mod surprinzător, acest răspuns este independent de nivelul de expresie al sinfilinei 1. Prin urmare, formarea agresomului, dar nu și agregarea sinfilina 1, reprezintă un răspuns celular special la eșecul mecanismului proteazom / chaperonă. Foarte important, translocarea la aggresoma necesită un semnal special având drept obiectiv aggresoma în secvența sinfilina 1, un domeniu repeta ankyrin -like. Pe de altă parte, formarea agregatelor mai mici necesită un segment complet diferit în cadrul simfilinei 1, iar acest lucru indică faptul că agregarea și factorii determinanți ai formației agresive pot fi separate genetic. În plus, înlocuirea ankyrin-like repeta în sinfilina 1 cu un semnal având ca țintă aggresoma din " Huntingtin a fost suficientă pentru formarea dell'aggresoma după inhibarea proteazomului. În mod similar, atașarea repetării asemănătoare ankirinei la un fragment de vânătoare lipsit de semnalul său care vizează agresomul este capabilă să promoveze transportul său către agresome. Aceste rezultate indică existența unor semnale transferabile care urmăresc să facă polipeptidele predispuse la agregare în condiții de agresivitate.
Bolile umane
O acumulare de proteine într-o incluziune proteică greșită este comună multor boli neurodegenerative legate de vârstă, inclusiv boala Parkinson, boala Alzheimer, boala Huntington și scleroza laterală amiotrofică . În celulele cultivate, atunci când producția de proteine pliate greșit depășește capacitatea sistemului de pliere a chaperonei și calea de degradare a ubiquitin-proteazomului, proteinele pliate greșit sunt transportate activ într-o structură citoplasmatică juxtanucleară numită agresom. Dacă agresomele sunt structuri benefice sau dăunătoare, nu este încă complet clar; cu toate acestea, aceste formațiuni prezintă un interes deosebit datorită apariției unor incluziuni similare în multe boli de depunere de proteine. Studiile efectuate par să indice că agresomele îndeplinesc o funcție citoprotectoare și sunt asociate cu rotația accelerată a proteinelor mutante. Experimentele arată că receptorul mutant de androgen (AR), proteina responsabilă de atrofia musculară spinobulbară legată de X, formează agregate insolubile și este toxic pentru celulele cultivate. De asemenea, s-a descoperit că acest receptor mutant de androgeni formează agresomi într-un proces distinct de agregare. Intervențiile moleculare și farmacologice au fost utilizate pentru a întrerupe formarea de agresome, dezvăluind funcția lor citoprotectoare. S-a constatat că proteinele formatoare de agresom au o rată de rotație accelerată, iar această rotație este încetinită de inhibarea formării de agresor. În cele din urmă, s-a demonstrat că proteinele formatoare de agresom se leagă de membrană și se asociază cu structuri lizozomale. Luate împreună, aceste rezultate par să sugereze că agresomele sunt citoprotectoare, acționând ca centre de recrutare citoplasmatică pentru a facilita degradarea proteinelor toxice.
Proteine implicate în formarea agresomelor
L ' histona deacetilaza 6 este proteina care, prin ajustarea acetilării tubulinei , formează corpurile Lewy (incluziuni citoplasmatice localizate în celulele nervoase). Nicio mutație asociată bolii nu a fost legată de această proteină. Parkinul este în schimb o proteină care se găsește și în corpurile Lewy și mutațiile sale provoacă forme ereditare de parkinsonism. L ' ataxina 3 este o altă proteină care este implicată în formarea incluziunilor intranucleare în ataxia spinocerebeloasă (SCA) tip 1 și 2 și atrofia dentat-rubro-pal-luisiana (DRPLA).
Notă
- ^ Corboy MJ, PJ Thomas, Wigley WC, formare agresivă , în Methods Mol. Biol. , vol. 301, 2005, pp. 305-27, DOI : 10.1385 / 1-59259-895-1: 305 , PMID 15917642 . Adus la 28 aprilie 2018 .
- ^ Johnston JA, Ward CL, Kopito RR, Aggresomes: un răspuns celular la proteinele pliate greșit , în J. Cell Biol. , vol. 143, nr. 7, decembrie 1998, pp. 1883-98, PMC 2175217 , PMID 9864362 . Adus la 28 aprilie 2018 .
- ^ Gamerdinger M, Kaya AM, Wolfrum U, Clement AM, Behl C, BAG3 mediatizează bazate pe chaperonă, care vizează agresivitatea și autofagia selectivă a proteinelor pliate greșit , în EMBO Rep., Vol. 12, nr. 2, februarie 2011, pp. 149-56, DOI : 10.1038 / embor.2010.203 , PMC 3049430 , PMID 21252941 . Adus la 28 aprilie 2018 .
