punct de control imunitar

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Punctele de control ale sistemului imunitar sunt autoritatile de reglementare cheie ale proceselor ale sistemului imunitar . Aceste molecule sunt modulatori ai căilor de semnalizare responsabile pentru toleranța imună , un concept care împiedică distrugerea celulelor lor de către sistemul imunitar.

Unele molecule ( în mod specific, imun inhibitorii punctului de control ) sunt în prezent , noile tinte ale " onco-imunoterapia datorită potențialului lor terapeutic împotriva anumitor tipuri de cancer . Exemple de inhibitori de punctul de control imunitar sunt cele care acționează și blocarea CTLA4 , PD-1 si PD-L1 .

Imunostimulatoare Checkpoints

Patru puncte de control stimulatori imunitar sunt membri ai receptorului superfamiliei al factorului de necroză tumorală (TNF-R): CD27, CD40, OX40, GITR și CD137. Alți doi aparțin B7-CD28 superfamiliei: CD28 și Icos.

Puncte de control imunitar ale TNF-R superfamiliei

  • CD27 - Această moleculă este vitală pentru generarea de celule T de memorie ; Acesta susține extinderea antigenului -dependente celulelor T naive. [1] CD27 este , de asemenea , un marker al celulelor B de memorie . [2] Activitatea CD27 este guvernată de disponibilitatea temporară a ligandului său, CD70 , prezente pe limfocitele si celulele dendritice . [3] Co-stimulatorii CD27 suprimă funcția efectoare a celulelor Th17 . [4] Este în prezent în procesul de formulare a moleculei CDX-1127 , care acționează ca un anticorp monoclonal anti-CD27 agonist [5] , în vigoare la data la animale model. [6]
  • CD40 - Această moleculă, prezentă pe o varietate de celule ale sistemului imunitar (inclusiv celulele prezentatoare de antigen) recunoaște CD40L său ligand, altfel cunoscut ca CD154, și este exprimat temporar pe suprafața celulelor T CD4 + activate, ca și ligandul său. Calea de semnalizare mediate de CD40 permite celulelor dendritice mature și astfel să declanșeze activarea aval și diferențierea limfocitelor T [7] El este formulată în prezent un anticorp monoclonal anti-CD40, acum deținută de o companie elvețiană. [8]
  • OX40 - Această moleculă, numită CD134 , are ca ligand OX40L / CD252 . Ca CD27 , OX40 promovează expansiunea limfocitelor T efectoare și memorie; în orice caz, este de asemenea cunoscut ca inhibitor al diferențierii și funcției limfocitelor T regulatoare (de exemplu, prin inhibarea producerii lor de citokine ). [9] OX40 este exprimat temporar la achiziționarea de TCR (receptorul celulei T) , iar acest lucru este în cazul în care valoarea ca minciuni țintă terapeutice: poate fi supra-reglată în majoritatea celulelor T prezente în leziunile inflamatorii recent activate ( de la antigeni) . [10] A fost demonstrat că anticorpii monoclonali anti-OX40 au utilitate clinica in cancerul avansat. [11] În prezent , acestea sunt în procesarea faza a trei medicamente care interactioneaza cu OX40: MEDI0562 agonist pentru OX40 uman; MEDI6469, un agonist murine pentru OX4; MEDI6383, un agonist OX40 [12]
  • GITR - abrevierea de „glucocorticoidului-Induced TNFR gena familiei înrudite“, „gena înrudită cu familia TNFR indusă de glucocorticoizi“; Stimulează expansiunea limfocitelor T, inclusiv Tregs. [13] GITR ligand este exprimat în principal pe celule dendritice (celule prezentatoare de antigen). [14] Anticorpii anti-GITR par să promoveze un răspuns anti-tumoral prin pierderea stabilității celulare a liniei de treg. [15] [16]

Superfamilia B7-CD28

  • ICOS - acronim pentru „Inductibile costimulator celulelor T“, „Inductibile costimulator celulelor T“, de asemenea, cunoscut sub numele de CD278, este exprimat de limfocitele T activate. ligandul său este ICOSL, exprimată în principal pe limfocitele B și celule dendritice. Aceasta molecula pare a fi important în funcția efectoare a limfocitelor T. ICOS agnoists sunt în prezent formulate.[17]
  • CD28 - Aceasta molecula este exprimată constitutiv pe majoritatea celulelor T CD4 + umane si aproximativ jumatate din celulele T CD8 +. Ea are doi liganzi: CD80 și CD86, exprimate pe celulele dendritice, care stimulează expansiunea limfocitelor T în aval de CD28 a fost ținta „superantagonist“ TGN1412 care a provocat diverse reacții inflamatorii în primele studii clinice efectuate la Londra, martie 2006. . [18]

Alte puncte de control ale sistemului imunitar stimulatori

  • CD137 - De asemenea , numit 4-1BB; atunci când interacționează cu ligandul său, stimulează proliferarea limfocitelor T. calea de semnalizare mediată de CD137 inhibă moartea celulară programată a limfocitelor T, în special limfocite T CD8 + T.[17] În 2018 un medicament este disponibil (lipocalin) bi-specifice CD137 și HER2 . [19]
  • CD122 - Aceasta molecula reprezintă subunitatea beta a receptorului IL2 (Interleukina 2); acest receptor crește ratele de proliferare a limfocitelor T CD8 +. [20] Acesta este in prezent testat un stimulant citokine pe baza structurii CD122, a declarat NKTR-214. Studiul este in prezent in faza 1, iar rezultatele au fost anunțate în 2016, noiembrie. [21] [22]

Punctele de control imunitar inhibitori

  • A2aR - prescurtarea de la "receptor de adenozină A2A", "receptor de adenozină A2A"; Este un punct de control imun considerat de mai multe ori în onco-imunologie datorită prezenței adenozinei în micromediul imunitar. Leagă adenozina A2aR și acest lucru declanseaza un mecanism de feedback negativ ( feedback negativ ) , care suprima raspunsul imun. Micromediul tumorii , de fapt, au concentrații relativ ridicate de adenozină . [23]
  • B7-H3 - de asemenea, numit CD276, a fost inițial definit ca o „moleculă co-stimulatoare“ a răspunsului imun; în zilele noastre este în schimb definit ca o „co-inhibitor“ al răspunsului imun. [24] [25] În 2018 este în faza de testare un anticorp monoclonal ( a spus MGA271 ) , care posedă un fragment Fc optimizat pentru legarea cu B7-H3. [26] nu au fost încă identificate receptorii B7-H3. [27]
  • B7-H4 - a mai spus VTCN1, este exprimată de celulele tumorale si macrofage asociate tumorii ; joacă un rol atât în „ evadare tumorii .“ [28]
  • BTLA - acronim pentru „B și T limfocitară Atenuator“ (atenuator de limfocite B și T ), de asemenea , cunoscut sub numele de CD272; are HVEM (Herpesvirus mediator de intrare) ligand. Expresia BTLA pe suprafața umane limfocite CD8 + este treptat reglat în jos de naiv la complet diferențiate (efector) fenotip; Celulele T CD8 + mai multe tumori umane specifice exprimă niveluri ridicate de BTLA. [29]
  • CTLA-4 - abrevierea de "proteină limfocitului T citotoxic-Asociat 4" (Protein 4 asociate cu limfocitele T citotoxice); de asemenea, numit CD152; Este obiectivul de droguri ipilimumab (denumirea comercială „Yervoy“), aprobat de FDA martie 2011 pentru tratamentul melanomului . Expresia CTLA-4 pe limfocitele T (REG) modulează ratele de proliferare a limfocitelor T [30] [31]
  • IDO - Abreviere pentru „indoleamine 2,3dioxigenază“; o enzimă implicată în catabolismul triptofan , care deține de asemenea proprietăți de către inhibitor punct de control imunitar. Analoaga IDO este TDO (triptofan 2,3-dioxygenase), o enzima care suprimă celulele T și NK, genul si activeaza T (REGS) și celule myeloderivative care inhiba răspunsul imun. De asemenea, promovează angiogeneza tumorală. [32] În prezent , acestea sunt în fază de prelucrare a medicamentelor care inhibă căile de semnalizare mediate de IDO. [33] [34]
  • KIR - acronim pentru "Killer-celula Imunoglobulina-like receptorilor", este un receptor pentru molecula MHC clasa I „prezent pe celulele Natural Killer Acesta este in prezent testat un anticorp monoclonal (Lirilumab) anti-KIR..
  • LAG3 - Abreviere pentru "limfocitară activare Gene-3" sau "Gene-3 pentru activarea limfocitelor"; suprimă un răspuns imun prin interacțiunea cu ambele celule T de reglementare (T-REGS) și prin interacțiunea directă cu celulele T CD8 +. [35] Acesta este în prezent în faza de testare (faza I) , un anticorp monoclonal anti-LAG3, cunoscut sub numele de BMS-986016.
  • PD-1 - prescurtarea de la "Moarte 1 Programat (PD-1)" sau "Programat Death 1"; este un receptor care are doi liganzi: PD-L1 și PD-L2. Acest punct de control este tinta de droguri Pembrolizumab (denumirea comercială „Keytruda“), aprobat în septembrie 2014 de catre FDA impotriva cazurilor de melanom. Aceasta ajuta la restabilirea functiei imune in micromediul tumorii. [36] Acest receptor este , de asemenea , tinta de droguri Nivolumab (denumirea comercială "Opdivo") a aprobat în Italia pentru cancer renal , cancer pulmonar , limfom [37] .
  • TIM-3 - scurt pentru „T-celule Imunoglobulina și Mucin domeniu domeniu 3“ sau „domeniu de imunoglobulină al celulelor T și domeniul mucina 3“, exprimat pe limfocite umane T CD4 + activate. Ea regleaza secretia de citokine secretate de Th1 și Th17. [38] TIM-3 actioneaza ca un regulator negativ al funcției limfocitelor Th1 / TC1, declanșând moartea celulelor prin interacțiunea cu ligandul său, galectin-9. [39]
  • VISTA (proteine) - prescurtarea de la „V-domeniu Ig supresoare activării celulelor T,“ sau „domeniu de imunoglobulină cu inhibitor V al activării celulei T“. Prezența sa este detectată pe celulele hematopoietice [40] și , prin urmare , de asemenea , asupra leucocitelor care se infiltreze tumorii. Vision blocadă ar putea dovedi a fi o strategie eficientă pe un spectru larg de tumori solide. [41]

Inhibitorii checkpoint imune inhibitoare

Medicamente (sau analogi candidate) care bloc sau inhibă inhibitorii checkpoint imunitar sunt de obicei denumite „inhibitori de punctul de control imunitar“; această idee este de obicei legată de ideea de „blocadă punct de control imunitar“, sau pur și simplu „blocadei punct de control“. [42] Aceste medicamente sunt în prezent în curs de dezvoltare de mai multe companii farmaceutice. [43]

Notă

  1. ^ Hendriks J, Gravestein LA, Tesselaar K, RA van Lier, Schumacher TN și J. Borst, CD27 este necesară pentru producerea și pe termen lung de întreținere a imunității celulelor T , în Nat Immunol, vol. 1, nr. 5, 1 noiembrie, 2000, pp. 433-40, DOI : 10.1038 / 80877 , PMID 11062504 .
  2. ^ Agematsu K, celule de memorie B și CD27, în Histologie și Histopatologie, vol. 15, nr. 2, 1 aprilie 2000, pp. 573-6, PMID 10809378 .
  3. ^ Borst J, J Hendriks, Xiao Y, CD27 și CD70 în activarea celulelor T și B de celule , în CurrOpin Immunol, Voi. 17, n. 3, 1 iunie 2005, pp. 275-81, DOI : 10.1016 / j.coi.2005.04.004 , PMID 15886117 .
  4. ^ Coquet JM, Middendorp S, van der Horst G, Kind J, Veraar EA, Xiao Y, Jacobs H, Borst J, The CD27 și CD70 inhibă costimulator cale efector funcția de T helper 17 celule si atenueaza asociate autoimunitate , în Immunity, vol . 38, nr. 1, 24 ianuarie 2013, pp. 53-65, DOI : 10.1016 / j.immuni.2012.09.009 , PMID 23159439 .
  5. ^ CDX-1127 - anticorp monoclonal CD27 Direcționarea pe celldex.com, Celldex Therapeutics.
  6. ^ El LZ, Prostak N, Thomas LJ, Vitale L, Weidlick J, Crocker A, Pilsmaker CD, Runda SM, Tutt A, Glennie MJ, Marsh H, Keler T, anti-anticorp monoclonal uman induce activarea Agonist CD27 T celulelor si tumorale imunitate la șoareci transgenici-CD27 uman , în J Immunol, vol. 191, nr. 8, 15 octombrie 2013, pp. 4174-83, DOI : 10.4049 / jimmunol.1300409 , PMID 24026078 .
  7. ^ O'Sullivan B, Thomas R, CD40 și funcția celulelor dendritice , în Crit Rev Immunol, vol. 23, n. 1, 1 ianuarie 2003, pp. 83-107, DOI : 10.1615 / critrevimmunol.v23.i12.50 , PMID 12906261 .
  8. ^ Angela Zimm, pacienții cu cancer 'Miracle' Studierea Anew indicii Bolilor din Bloomberg, 12 aprilie 2014. Adus de 25 iunie 2015.
  9. ^ Michael Croft, Takanori știu și Wei Duan, Semnificația OX40 și OX40L biologiei celulelor T si a bolilor imune , în Immunological Reviews, voi. 229, nr. 1, mai 2009, pp. 173-191, DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2009.00766.x , PMID 19426222 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  10. ^ Andrew D. Weinberg, Nicholas P. Morris și Magdalena Kovacservics-Bankowski, plecat Stiinta translațională: povestea OX40 agonist , în Immunological Reviews, voi. 244, n. 1, noiembrie 2011, pag. 218-231, DOI : 10.1111 / j.1600-065X.2011.01069.x , PMID 22017441 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  11. ^ Brendan D. Curti, Magdalena Kovacservics-Bankowski și Nicholas Morris, OX40 este un puternic tinta la pacientii cu cancer cu intarziere etape de stimulare a sistemului imunitar , in Cancer Research, voi. 73, nr. 24, 15 Decembrie 2013 pp. 7189-7198, DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-4174 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  12. ^ (EN) Imagine și de difuzare a bibliotecii - AstraZeneca pe www.astrazeneca.com. Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  13. ^ Simona Ronchetti, Ornella Zollo si Stefano Bruscoli, GITR, un membru al receptorului TNF superfamiliei, este de costimulare subpopulații de șoarece limfocite T în European Journal of Immunology, voi. 34, nr. 3, martie 2004, pp. 613-622, DOI : 10.1002 / eji.200324804 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  14. ^ Giuseppe Nocentini, Simona Ronchetti și Salvatorul Cuzzocrea, GITR / GITRL: mai mult decât un sistem de co-stimulatorii de celule T efectoare în European Journal of Immunology, voi. 37, n. 5, mai 2007, pp. 1165-1169, DOI : 10.1002 / eji.200636933 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  15. ^ David A. Schaer, Sadna Budhu și Cailian Liu, GITR abrogã de activare cale tumora imunosupresiei prin pierderea T de reglementare a stabilității liniilor celulare in Cancer Research Imunologie, vol. 1, nr. 5, noiembrie 2013, pp. 320-331, DOI : 10.1158 / 2326-6066.CIR-13-0086 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  16. ^ (EN) TG Therapeutics intra intr - o colaborare la nivel mondial cu Checkpoint Therapeutics de a dezvolta si comercializa Novel Anticorpii Imuno-oncologie (OTC: TGTX) , pe ir.tgtherapeutics.com. Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  17. ^ A b Yvonne Burmeister, Timo Lischke și Anja C. Dahler, ICOS controlează mărimea pool de celule efectoare de memorie și T de reglementare , în Journal of Immunology (Baltimore, Maryland. 1950), voi. 180, n. 2, 15 ianuarie 2008, pp. 774-782. Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  18. ^ Eastwood D, Findlay L, Poole S, Bird C, Wadhwa M, Moore M, Burns C, Thorpe R, Stebbings R,Monoclonal anticorp TGN1412 eșec proces explicat prin diferențele de specie în expresia CD28 pe memorie efectoare celulele T CD4 + , în br J Pharmacol, voi. 161, n. 3, 1 octombrie 2010, pp. 512-526, DOI : 10.1111 / j.1476-5381.2010.00922.x , PMC 2990151 , PMID 20880392 .
  19. ^ (EN) Pieris Pharmaceuticals pentru a prezenta date privind anti-roman CD137 si HER2 bispecifici imuno-Oncologie Programul de la UBS Conference Global Healthcare :: Pieris Pharmaceuticals, Inc (Pirs) , pe www.pieris.com. Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  20. ^ Onur Boyman și Jonathan Sperent, Rolul interleukina-2 în timpul homeostaziei si activarea sistemului imunitar , in Nature Reviews. Imunologie , vol. 12, nr. 3, 17 februarie 2012, pp. 180-190, DOI : 10.1038 / nri3156 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  21. ^ (EN) Nektar si MD Anderson Cancer Center Announce Faza 1/2 de cercetare clinica colaborare pentru NKTR-214, un CD122 polarizată imuno-stimulatoare Citokine (NASDAQ: NKTR) pe ir.nektar.com. Adus de 29 ianuarie 2018 (depusă de „URL - ul original 19 decembrie 2017).
  22. ^ Imunoterapia, NKTR-214, arată o activitate împotriva tumorilor solide in studii clinice
  23. ^ Robert D. Leone, Ying-Chun Lo și Jonathan D. Powell, antagoniști ai A2aR: Următoarea generație punctul de control blocada pentru imunoterapia cancerului , in computațională si structurale Biotehnologie Journal, vol. 13, 2015, pp. 265-272, DOI : 10.1016 / j.csbj.2015.03.008 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  24. ^ AI Chapoval, J. Ni și JS Lau, B7-H3: o moleculă costimulatoare pentru activarea celulelor T și a producției de IFN-gamma , in Nature Immunology, voi. 2, nr. 3, martie 2001, pp. 269-274, DOI : 10.1038 / 85339 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  25. ^ Judith Leitner, Christoph Klauser și Winfried F. Pickl, B7-H3 este un inhibitor puternic al activării celulelor T umane: Nu exista dovezi pentru B7-H3 și TREML2 interacțiune în European Journal of Immunology, voi. 39, nr. 7, iulie 2009, pag. 1754-1764, DOI : 10.1002 / eji.200839028 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  26. ^ (EN) Macrogenics Ofera Update pe Corporate Progress și în primul trimestru 2015 Rezultate financiare (NASDAQ: MGNX) pe ir.macrogenics.com. Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  27. ^ Yixiang Mao, Li Wei și Chen Kai, B7-H1 si B7-H3 sunt predictori independenți de prognostic saraci la pacientii cu cancer pulmonar cu celule non-mici , în Oncotarget, voi. 6, nr. 5, Februarie 20 2015, pp. 3452-3461, DOI : 10.18632 / oncotarget.3097 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  28. ^ Denarda Dangaj, Evripidis Lanitis și Aizhi Zhao, noi anticorpi umani recombinați depăși h4-b7 tumorala imune la evadarea potențează T-celula antitumorala raspunsuri , in Cancer Research, voi. 73, nr. 15, 1 august 2013, pp. 4820-4829, DOI : 10.1158 / 0008-5472.CAN-12-3457 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  29. ^ Laurent Derre, Rivale Jean-Paul și Camilla Jandus, BTLA mediaza inhibarea celulelor umane tumorale specifice T CD8 + poate fi inversat parțial prin vaccinare , in Journal of Clinical Investigation, voi. 120, n. 1, ianuarie 2010, pp. 157-167, DOI : 10.1172 / JCI40070 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  30. ^ Paula Kolar, Karin Knieke și J. E. Kolja Hegel, CTLA-4 (CD152) controalele homeostazia și capacitatea de supresie a celulelor T de reglementare la soareci , in artrita si reumatism, vol. 60, n. 1, ianuarie 2009, pp. 123-132, DOI : 10.1002 / art.24181 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  31. ^ (RO) Nicholas L Syn, Michael Teng WL, Tony Ross și SK Mok Soo A, De-novo și rezistența dobândită la punctul de control imun directionate , in The Lancet Oncology, voi. 18, nr. 12, pp. e731-E741, DOI : 10.1016 / s1470-2045 (17) 30607-1 .
  32. ^ George C. Prendergast, Courtney Smith și Sunil Thomas, cai indoleamine 2,3dioxigenază patogene de inflamatie si evacuare imunitar in cancer , in Rac imunologie, imunoterapie: CII, voi. 63, nr. 7 iulie 2014, pp. 721-735, DOI : 10.1007 / s00262-014-1549-4 . Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  33. ^ Copiere arhivate pe newlinkgenetics.com. Accesat 19 ianuarie 2018 (depusă de „URL - ul original la 4 noiembrie 2015).
  34. ^ Incyte - Aceasta este Pivot Știință [ Link Intrerupt ] pe Incyte - This Is Pivot Science. Adus pe 29 ianuarie 2018 .
  35. ^ Grosso JF, Kelleher CC, Harris TJ, Maris CH, Hipkiss EL, De Marzo A, Anders R, Netto G, Getnet D, Bruno TC, Goldberg MV, Pardoll DM, Drake CG,GAL-3 reglementeaza acumulare de celule CD8 + T și funcția efectoare în sistemele tumorale murine și de auto-toleranță , în J Clin Invest, vol. 117, nr. 11, 1 noiembrie 2007, pp. 3383-92, DOI : 10.1172 / jci31184 , PMC 2000807 , PMID 17932562 .
  36. ^ Philips GK, Atkins M, utilizările terapeutice ale anticorpilor anti-PD-L1 anti-PD-1 și , în Int Immunol, vol. 27, n. 1, o ianuarie 2015, pp. 39-46, DOI : 10.1093 / intimm / dxu095 , PMID 25323844 .
  37. ^ Consiliul de AIMAC Nivolumab https://www.aimac.it/farmaci-tumore/anticorpi-monoclonali/nivolumab-opdivo
  38. ^ Hastings WD, Anderson DE, Kassam N, Koguchi K, Greenfield, EA, Kent SC, Zheng XX, Strom TB, Hafler DA, Kuchroo VK,TIM-3 este exprimat pe celulele T CD4 + umane activate și reglează Th1 și Th17 citokine , în Eur J Immunol, vol. 39, nr. 9, 1 septembrie 2009, pp. 2492-501, DOI : 10.1002 / eji.200939274 , PMC 2759376 , PMID 19676072 .
  39. ^ Zhu C, Anderson AC, Kuchroo VK, TIM-3 și rolul său de reglementare în răspunsurile imune , în Curr Top Microbiol Immunol, vol. 350, 11 august 2010, pp. 1-15, DOI : 10.1007 / 82_2010_84 , PMID 20700701 .
  40. ^ Wang L, Rubinstein R, Linii JL, Wasiuk A, Ahonen C, Guo Y, Lu LF, Gondek D, Wang Y, Fava RA, Fiser A, Almo S, Noelle RJ,VISTA, un roman Ig de șoarece superfamiliei ligand care negativ regleaza răspunsurile celulelor T , în J Exp Med, vol. 208, n. 3, 14 martie 2011, pp. 577-92, DOI : 10.1084 / jem.20100619 , PMC 3058578 , PMID 21383057 .
  41. ^ Linii JL, Pantazi E, Mak J, Sempere LF, Wang L, O'Connell S, Ceeraz S, Suriawinata AA, Yan S, Ernstoff MS, Noelle R,VISTA este o molecula punct de control imunitar pentru celulele T umane , in Cancer Res , vol. 74, nr. 7, 1 aprilie 2014, pp. 1924-1932, DOI : 10.1158 /-0008-5472.CAN 13-1504 , PMC 3979527 , PMID 24691993 .
  42. ^ Drew M. Pardoll,Blocada puncte de control ale sistemului imunitar in imunoterapia cancerului , in Nature Reviews Cancer, voi. 12, nr. 4, 22 martie 2012, pp. 252-264, DOI : 10.1038 / nrc3239 , PMC 4856023 , PMID 22437870 .
  43. ^ Cancer de droguri sunt tot mai bine și mai drag , The Economist. Adus pe 19 mai 2017 .
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Checkpoint_immunitario&oldid=120716289 “