Andocare (chimie)

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Diagramă care ilustrează andocarea unei molecule mici de ligand (maro) la o proteină receptor (verde) pentru a produce un complex.
O moleculă mică legată de o proteină după andocare.

Andocarea moleculară , în domeniul modelării moleculare , este o metodă care prezice orientarea preferată a unei molecule spre o secundă atunci când se leagă împreună pentru a forma un complex stabil. [1]

Cunoașterea orientării preferate poate fi utilizată pentru a prezice puterea unei asociații proteină-ligand sau a unei legături între două molecule utilizând, de exemplu, funcțiile de scor .

Asocierile dintre moleculele relevante din punct de vedere biologic precum proteine , acizi nucleici , carbohidrați și lipide joacă un rol central în transducția semnalului . Orientarea relativă a celor două molecule care interacționează poate influența tipul de semnal produs (de exemplu, agonist versus antagonist ). Prin urmare, andocarea este utilă pentru prezicerea atât a puterii, cât și a tipului de semnal produs.

Andocarea este frecvent utilizată pentru a prezice orientarea de legare a unei molecule mici farmacologic active la proteina țintă, astfel încât afinitatea și activitatea acestei molecule să poată fi prezise. Prin urmare, andocarea joacă un rol important în proiectarea rațională a medicamentului . [2] [3] Având în vedere semnificația biologică și farmaceutică a andocării moleculare, s-au depus eforturi considerabile pentru a îmbunătăți metodele utilizate pentru a prezice andocarea.

Definirea problemei

Andocarea moleculară poate fi considerată o problemă de „blocare și cheie” , unde este necesar să se înțeleagă orientarea corectă a „cheii” care va deschide „blocarea” (în care suprafață a blocării se află gaura, în care direcția cheii după ce este introdusă etc.). Proteina poate fi considerată „blocare”, iar ligandul ca „cheie”. Andocarea moleculară poate fi definită ca o problemă de optimizare în care trebuie să găsim cea mai bună orientare a unui ligand care se leagă de o anumită proteină. Cu toate acestea, întrucât atât ligandul, cât și proteina sunt flexibile, cea mai bună analogie este analogia „mână în mănușă” . [4] Pe parcursul procesului, ligandul și proteina își modifică conformația pentru a obține cea mai bună orientare și acest tip de ajustare a conformației se numește „potrivire indusă” . [5]

Scopul andocării moleculare este de a simula procesul de recunoaștere moleculară de către computer. Prin urmare, scopul este de a obține o conformație optimizată pentru proteină, ligand și orientarea relativă a acestora în același timp, astfel încât energia liberă a sistemului să fie minimizată.

Abordări de andocare

Două abordări sunt deosebit de populare în comunitatea de andocare moleculară. O abordare utilizează o tehnică care descrie proteina și ligandul ca suprafețe complementare. [6] [7] A doua abordare simulează procesul de andocare în care sunt calculate energiile de interacțiune ale perechii ligand-proteine. [8] Ambele abordări au avantaje semnificative, dar și limitări. Ambele aspecte sunt subliniate mai jos.

Complementaritatea formei

Metodele geometrice de corespondență / complementaritate a formei descriu o serie de proprietăți care fac posibilă legarea dintre proteină și ligand. [9] Aceste proprietăți pot include descriptori de suprafață moleculară / suprafață complementară. În acest caz, suprafața moleculară a receptorului este descrisă în termeni de suprafață accesibilă solventului și suprafața moleculară a ligandului este descrisă în termenii suprafeței sale de legare. Complementaritatea dintre cele două suprafețe este evidentă din descrierea corespondenței formei care vă poate ajuta să găsiți poziția andocării complementare dintre moleculele receptorului și ligand. O altă abordare este de a descrie proprietățile hidrofobe ale proteinei folosind rotații în atomii principali ai lanțului. O altă abordare este utilizarea unei tehnici descriptoare de formă Fourier. [10] [11] [12] În timp ce abordările de complementaritate a formei sunt de obicei rapide și robuste, de obicei nu pot modela cu precizie mișcări sau modificări dinamice în conformarea ligandului / proteinei, deși dezvoltările recente permit acestor metode să investigheze flexibilitatea ligandului.

Metodele de complementaritate a formelor pot analiza câteva mii de liganzi în câteva secunde și pot vedea dacă se pot lega de situsul activ al proteinei; ele sunt, de asemenea, în mod normal scalabile la interacțiuni proteină-proteină.

Simulare

Simularea procesului de andocare este un proces mult mai complicat. În această abordare, proteina și ligandul sunt separate de o distanță fizică. Ligandul își găsește poziția în locul activ al proteinei după un anumit număr de „mișcări” în spațiul său conformațional. Mișcările încorporează transformări rigide ale corpului, cum ar fi translații și rotații, dar și modificări interne în structura ligandului, cum ar fi rotația și torsiunea. Fiecare mișcare în spațiul conformațional al ligandului induce un cost energetic total al sistemului și, prin urmare, după fiecare mișcare, energia totală a sistemului este recalculată.

Mecanisme de andocare

Pentru a efectua un andocare, prima cerință este structura proteinei. În mod normal, structura a fost determinată printr-o tehnică numită cristalografie cu raze X sau, mai rar, se folosește RMN de proteine . Structura proteinei și o bază de date cu potențiali liganzi servesc drept element de intrare în program. Andocarea cu succes depinde de două componente: algoritmul de căutare și funcția de scor .

Algoritm de căutare

Spațiul de cercetare în teorie constă din fiecare orientare și conformare posibilă a proteinei cuplate la ligand. Cu toate acestea, în practică, cu resursele de calcul actuale, este imposibil să explorăm în mod exhaustiv tot spațiul de cercetare care cuprinde toate distorsiunile posibile ale unei molecule (moleculele sunt dinamice, pot avea un set de stări conformaționale) și toate orientările posibile ale ligandului în raport cu proteina. la un nivel dat de granularitate . Majoritatea programelor de andocare utilizate implică un ligand flexibil și unele încercări de atașare la un receptor flexibil din proteină. Fiecare „instantaneu” al perechii se numește poză .

Există o serie de strategii de căutare care sunt aplicate ligandului și receptorului, acestea includ:

Flexibilitatea ligandului

Conformațiile ligandului pot fi generate în absența receptorului căruia i se va aplica ulterior andocarea [13] sau conformațiile care pot fi generate în zbor în prezența receptorului, [14] sau cu o flexibilitate de rotație a fiecăruia unghi diedru folosind andocare bazată pe fragmente. [15] Evaluarea energiei câmpului de forță este foarte des utilizată pentru a alege conformații rezonabile din punct de vedere energetic [16], dar pot fi folosite și metode bazate pe cunoștințe. [17]

Flexibilitatea receptorului

Capacitatea de calcul a crescut semnificativ în ultimii ani, făcând posibilă utilizarea unor tehnici mai sofisticate și metode intensive din punct de vedere al calculului. Cu toate acestea, flexibilitatea receptorilor rămâne o problemă complexă. Motivul principal al acestei dificultăți este numărul mare de grade de libertate care trebuie luate în considerare în acest tip de calcul. Cu toate acestea, ignorarea lor duce la rezultate nesemnificative. [18]

Multe structuri statice determinate experimental pentru aceeași proteină în diferite conformații sunt utilizate pentru a emula flexibilitatea receptorului. [19] Alternativ, cunoașterea structurii proteice a lanțurilor de aminoacizi care înconjoară cavitatea de legare este utilizată pentru a genera o conformație rezonabilă a energiei proteice. [20] [21]

Funcția de scor

Funcția de scor ia o „poză” ca intrare și returnează un număr care indică posibilitatea ca poza să reprezinte o interacțiune de legare favorabilă.

Majoritatea funcțiilor scorului se bazează pe câmpul de forță al mecanicii moleculare care estimează energia unei poziții; o energie scăzută (negativă) indică un sistem stabil și, prin urmare, o posibilă interacțiune de legare. O abordare alternativă este de a crea potențial statistic pentru interacțiuni dintr-o bază de date mare de complexe proteină-ligand, cum ar fi Protein Data Bank și de a evalua rezultatul.

Datorită cristalografiei cu raze X , un număr mare de structuri proteice și liganzi cu afinitate mare au fost rezolvate, dar liganzii cu afinitate scăzută tind să fie evazivi datorită faptului că sunt mai puțin stabili și, prin urmare, mai greu de cristalizat. Funcțiile de scor obținute folosind aceste date pot simula corect liganzi cu afinitate ridicată, dar pot oferi și docuri plauzibile pentru liganzi care nu se leagă. Acest lucru duce la un număr mare de fals pozitivi , cum ar fi un ligand care se leagă de o proteină, chiar dacă acest lucru nu apare în faza experimentală.

O modalitate de a limita numărul de pozitive false este recalcularea energiei celor mai bune ipostaze utilizând tehnici (potențial) mai exacte, dar mai intense din punct de vedere al calculului, cum ar fi metodele generalizate Born sau Poisson-Boltzmann . [8]

Aplicații

O interacțiune de legare între o mică moleculă de ligand și o proteină enzimatică poate activa sau inhiba enzima. Dacă proteina este un receptor, legarea la ligand poate fi un agonist sau un antagonist . Andocarea este utilizată în mod obișnuit în domeniul proiectării medicamentelor - majoritatea medicamentelor sunt molecule organice mici pe care poate fi aplicată andocarea, în special în câmpurile indicate mai jos:

  • identificarea loviturilor - andocarea combinată cu o funcție de notare poate fi utilizată pentru a monitoriza rapid baze de date mari de potențiale medicamente in silico , pentru a identifica moleculele cele mai susceptibile de a se lega de ținta de interes.
  • optimizarea plumbului - andocarea poate fi utilizată pentru a prezice unde și în ce orientare relativă se leagă un ligand de o proteină. Aceste informații pot fi folosite pentru a crea analogi mai puternici și selectivi.
  • Bioremediere - andocarea proteinei ligand poate fi utilizată pentru a prezice poluanții care pot fi degradați de enzime. [22]

Notă

  1. ^ (EN) Lengauer T, M Rarey, Metode computaționale pentru andocare biomoleculară , în Curr. Opin. Struct. Biol. , vol. 6, nr. 3, 1996, p. 402-6, DOI : 10.1016 / S0959-440X (96) 80061-3 , PMID 8804827 .
  2. ^ (EN) Kitchen DB, Decornez H, Furr JR, Bajorath J, andocare și notare în screening-ul virtual pentru descoperirea drogurilor: metode și aplicații , în Nature reviews. Descoperirea drogurilor , vol. 3, nr. 11, 2004, pp. 935–49, DOI : 10.1038 / nrd1549 , PMID 15520816 .
  3. ^ Molecular Docking , pe pianetachimica.it . Adus la 12 iunie 2012 (arhivat din original la 21 mai 2012) .
  4. ^ (EN) WL Jorgensen, Rusting of the lock and key model for protein-ligand binding , în Știința, vol. 254, nr. 5034, 1991, pp. 954-5, DOI : 10.1126 / science.1719636 , PMID 1719636 .
  5. ^ (EN) BQ Wei, Weaver LH, Ferrari AM, Matthews BW, Shoichet BK, Testarea în algoritmul de andocare a receptorilor flexibili într-un site de legare model , în J. Mol. Biol. , vol. 337, nr. 5, 2004, pp. 1161–82, DOI : 10.1016 / j.jmb . 2004.02.015 , PMID 15046985 .
  6. ^ (EN) Meng EC, Shoichet BK, ID Kuntz, andocare automată cu evaluare a energiei bazată pe rețea , în Journal of Computational Chemistry, vol. 13, n. 4, 2004, pp. 505-524, DOI : 10.1002 / jcc.540130412 .
  7. ^ (EN) Morris GM, Goodsell DS, RS Halliday, Huey R, Hart WE, Belew RK, Olson AJ, <1639 :: AID-JCC10> 3.0.CO; 2-B automat de andocare , folosind un algoritm genetic Lamarckian și empirică funcția de legare a energiei libere , în Journal of Computational Chemistry , vol. 19, nr. 14, 1998, pp. 1639–1662, DOI : 10.1002 / (SICI) 1096-987X (19981115) 19:14 <1639 :: AID-JCC10> 3.0.CO; 2-B .
  8. ^ a b Feig M, Onufriev A, Lee MS, Im W, Case DA, Brooks CL, Compararea performanței metodelor generalizate născute și Poisson în calculul energiilor de solvatare electrostatică pentru structurile proteice , în Journal of Computational Chemistry , vol. 25, 2004, pp. 265–84, DOI : 10.1002 / jcc.10378 , PMID 14648625 .
  9. ^ (EN) Shoichet BK, ID Kuntz, Bodian DL, Molecular docking folosind descriptori de formă , în Journal of Computational Chemistry, vol. 13, n. 3, 2004, pp. 380–397, DOI : 10.1002 / jcc.540130311 .
  10. ^ (EN) Cai W, Shao X, Maigret B, Recunoașterea proteinei-ligand utilizând suprafețe moleculare armonice sferice: către un filtru rapid și eficient pentru o cantitate mare de screening virtual , în J. Mol. Grafic. Model. , vol. 20, ianuarie 2002, pp. 313-28, DOI : 10.1016 / S1093-3263 (01) 00134-6 , PMID 11858640 .
  11. ^ (EN) RJ Morris, RJ Najmanovich, Kahraman A, Thornton JM, Coeficienți reali de expansiune sferică armonică ca descriptori de formă 3D pentru comparații de buzunare legate de proteine ​​și liganzi în Bioinformatică, vol. 21, n. 10, mai 2005, pp. 2347–55, DOI :10.1093 / bioinformatics / bti337 , PMID 15728116 .
  12. ^ (EN) Kahraman A, Morris RJ, Laskowski RA, Thornton JM, Variația formei în buzunarele de legare a proteinelor și liganzii acestora , în J. Mol. Biol. , vol. 368, nr. 1, aprilie 2007, pp. 283-301, DOI : 10.1016 / j.jmb.2007.01.086 , PMID 17337005 .
  13. ^ (EN) Kearsley SK, Underwood DJ, Sheridan RP, Miller MD, Flexibases: o modalitate de a îmbunătăți utilizarea metodelor de andocare moleculară , în J. Comput. Aided Mol. Des. , vol. 8, nr. 5, octombrie 1994, pp. 565–82, DOI : 10.1007 / BF00123666 , PMID 7876901 .
  14. ^ (EN) Friesner RA, Banks JL, Murphy RB, Halgren TA, Klicic JJ, Mainz DT, Repaský ​​MP, Knoll EH, Shelley M, Perry JK, Shaw DE, Francis P, Shenkin PS, Glide: o nouă abordare pentru rapid , andocare și punctare precise. 1. Metoda și evaluarea acurateței andocării , în J. Med. Chem. , vol. 47, nr. 7, martie 2004, pp. 1739–49, DOI : 10.1021 / jm0306430 , PMID 15027865 .
  15. ^ (EN) Zsoldos Z, Reid D, Simon A, Sadjad SB, Johnson AP, eHiTS: Un nou sistem de andocare rapid și exhaustiv pentru ligand flexibil , în Journal of Molecular Graphics and Modeling, Vol. 26, n. 1, iulie 2007, pp. 198–212, DOI : 10.1016 / j.jmgm.2006.06.002 , PMID 16860582 .
  16. ^ (EN) Wang Q, Pang YP,Preferința moleculelor mici pentru conformațiile minime locale La legarea la proteine , în Floyd Romesberg (eds), PLoS ONE, vol. 2, nr. 9, 2007, pp. e820, DOI : 10.1371 / journal.pone.0000820 , PMC 1959118 , PMID 17786192 .
  17. ^ (EN) Klebe G, Mietzner T, O metodă rapidă și eficientă pentru a genera conformații relevante din punct de vedere biologic , în J. Comput. Aided Mol. Des. , vol. 8, nr. 5, octombrie 1994, pp. 583–606, DOI : 10.1007 / BF00123667 , PMID 7876902 .
  18. ^ (EN) Cerqueira NM, NF Bras, Fernandes PA, Ramos MJ, MADAMM: un andocare multietajat cu un protocol de modelare moleculară automatizată , în Proteins, vol. 74, nr. 1, ianuarie 2009, pp. 192–206, DOI : 10.1002 / prot . 22146 , PMID 18618708 .
  19. ^ (EN) Totrov M, R Abagyan, Legareaflexibilă a andocării la mai multe conformații ale receptorilor: o alternativă practică , în Curr. Opin. Struct. Biol. , vol. 18, nr. 2, aprilie 2008, pp. 178–84, DOI : 10.1016 / j.sbi.2008.01.004 , PMC 2396190 , PMID 18302984 .
  20. ^ (EN) Hartmann C, Antes I, Lengauer T, andocare și notare cu conformații alternative ale lanțului lateral , în Proteins, vol. 74, nr. 3, februarie 2009, pp. 712-26, DOI : 10.1002 / prot. 22189 , 18704939.
  21. ^ (EN) Taylor RD, Jewsbury PJ, Essex JW, FDS: ligand flexibil și andocare receptor cu un model de solvent continuu și funcție de energie a nucleului moale , în J Comput Chem, vol. 24, n. 13, octombrie 2003, pp. 1637–56, DOI : 10.1002 / jcc.10295 , PMID 12926007 .
  22. ^ Suresh PS, Kumar A, Kumar R, Singh VP, An in silico [correction of insilico] approach to bioremediation: laccase as a case study , în J. Mol. Grafic. Model. , vol. 26, n. 5, ianuarie 2008, pp. 845–9, DOI : 10.1016 / j.jmgm.2007.05.005 , PMID 17606396 .

Elemente conexe

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Docking_(chimica)&oldid=109439545 ”