Hepcidin

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Hepcidin
Proteina HAMP PDB 1m4f.png
Gene
HUGO 15598
Locus Chr. 19 [1]
Proteină
UniProt P81172
PDB 1m4f
Editați datele pe Wikidata · Manual
Metabolismul fierului

Hepcidina este un hormon peptidic produs de ficat . Descoperită în 2000, pare a fi principalul regulator al homeostaziei fierului atât la oameni, cât și la alte mamifere. [1] La om, această proteină este codificată de gena HAMP.

În condițiile în care nivelul de hepcidină este anormal de ridicat, cum ar fi inflamația , fierul seric scade datorită blocării fierului în macrofage și celule hepatice și absorbția fierului intestinal scade. Acest lucru duce de obicei la anemie din cauza unei cantități inadecvate de fier seric disponibil pentru dezvoltarea globulelor roșii. Atunci când nivelul hepcidinei este anormal de scăzut, ca și în hemocromatoză , supraîncărcarea cu fier apare din cauza creșterii efluxului de fier mediat de feroportină din depozitare și a absorbției crescute a fierului intestinal.

Structura

Hepcidina, prohormonul și pre-prohormonul său sunt compuse din 25, 60 și, respectiv, 84 de aminoacizi. 20 și 22 de forme de aminoacizi ale hepcidinei se găsesc și în urină.

Conversia pro hepcidinei în hepcidină este mediată de prohormona convertază furină . [2] Această conversie poate fi reglată de alfa-1 antitripsină . [3]

Hepcidina este o polipeptidă strâns pliată, cu un caracter de 32% foaie beta și o structură de ac de păr stabilizată prin 4 legături disulfură. Structura hepcidinei a fost determinată prin soluția RMN. [4] Studiile RMN au arătat un nou model pentru hepcidină: la temperatura camerei, proteina se convertește între două conformații, care ar putea fi rezolvate individual prin schimbarea temperaturii. Structura soluției de hepcidină a fost determinată la 325 K și 253 K în apă răcită. Analiza cu raze X a unui co-cristal cu Fab a relevat o structură similară cu structura RMN la temperatură înaltă. [4]

Funcţie

Hepcidina este un regulator al metabolismului fierului. Hepcidina inhibă direct feroportina 1, o proteină transmembranară găsită pe suprafața bazolaterală a enterocitelor intestinale care transportă fierul din celulă. Ferroportina este prezentă și pe membrana plasmatică a celulelor reticuloendoteliale ( macrofage ). Prin inhibarea feroportinei, hepcidina împiedică enterocitele să elibereze fier în sistemul portal hepatic, reducând astfel absorbția fierului din dietă. Mai mult, prin inhibarea feroportinei macrofagice , inhibă și eliberarea în circulația fierului deja prezent în organism. [5] Activitatea crescută a hepcidinei este parțial responsabilă de disponibilitatea redusă a fierului în anemia inflamatorie cronică, cum ar fi insuficiența renală.

Formele mutate ale hepcidinei determină diferite grade de hemocromatoză juvenilă , deși cea mai frecventă cauză a hemocromatozei juvenile legate de hepcidină rezultă din mutații ale regulatorului său de producție, hemojuvelina . [6]

S-a demonstrat că hepcidina are o activitate antifungică destul de consistentă, în timp ce în prezent nu pare să aibă activitate antibacteriană. Acest lucru se întâmplă deoarece, prin „sechestrarea” fierului din corp, acesta nu îl pune la dispoziție nici măcar paraziților, reducându-le considerabil viața.

Ajustare

Sinteza și secreția hepcidinei de către ficat sunt controlate de depunerile de fier din macrofage, inflamație, hipoxie și eritropoieză. Macrofagele comunică cu hepatocitele pentru a regla eliberarea hepcidinei circulante prin intermediul a opt proteine ​​diferite: hemoglobina, proteina hemocromatoză ereditară, receptorul transferinei 2, proteina morfogenă osoasă 6 (BMP6), matriptaza-2, neogenina, receptorii BMP și transferina. [7]

Eritroferonul , produs în eritroblasti, a fost identificat ca un inhibitor al hepcidinei și oferă astfel mai mult fier pentru sinteza hemoglobinei în situații precum eritropoieza indusă de stres. [8] [9]

S-a demonstrat că vitamina D scade hepcidina, în modelele celulare care examinează transcripția și atunci când sunt administrate în doze mari voluntarilor umani. Funcția optimă a hepcidinei se poate baza pe prezența adecvată a vitaminei D în sânge. [10]

Semnificația clinică

Există multe boli în care incapacitatea de a absorbi în mod adecvat fierul contribuie la carența de fier și la anemia cu deficit de fier. Tratamentul va depinde de nivelurile de hepcidină prezente, deoarece este puțin probabil ca tratamentul oral să fie eficient dacă hepcidina blochează absorbția enterală, caz în care tratamentele parenterale cu fier ar fi adecvate. Studiile au constatat că măsurarea hepcidinei ar fi benefică în stabilirea unui tratament optim [11], deși acest lucru nu este disponibil pe scară largă, proteina C reactivă (CRP) este utilizată ca marker surogat.

Β-talasemia, una dintre cele mai frecvente anemii congenitale, rezultă din lipsa parțială sau completă a sintezei β-globinei. Absorbția excesivă a fierului este o caracteristică majoră a β-talasemiei și poate duce la morbiditate și mortalitate severe. Analizele seriale ale șoarecilor β-talasemici indică faptul că nivelul hemoglobinei scade în timp, în timp ce concentrația de fier în ficat, splină și rinichi crește semnificativ. Supraîncărcarea cu fier este asociată cu niveluri scăzute de hepcidină. Pacienții cu β-talasemie au, de asemenea, un nivel scăzut de hepcidină. Observațiile i-au determinat pe cercetători să speculeze că mai mult fier este absorbit în beta-talasemie decât este necesar pentru eritropoieză. Creșterea expresiei hepcidinei la șoarecii β-talasemici limitează supraîncărcarea cu fier și, de asemenea, scade formarea de globine insolubile legate de membrană și specii de oxigen reactiv și îmbunătățește anemia. [12]

Șoarecii cu expresie mai mare a hepcidinei au demonstrat, de asemenea, o creștere a duratei de viață a celulelor roșii din sânge, inversarea eritropoiezei și splenomegalia ineficiente și o creștere a nivelurilor totale de hemoglobină. Din aceste date, cercetătorii au sugerat că terapiile pentru creșterea nivelului de hepcidină sau pentru a acționa ca agoniști ai hepcidinei ar putea ajuta la tratarea absorbției anormale a fierului la persoanele cu β-talasemie și tulburări asociate. [13] În studiile ulterioare la șoareci, s-a sugerat că eritroferronul este factorul responsabil pentru suprimarea hepcidinei. Corectarea nivelului de hepcidină și fier la acești șoareci nu le-a îmbunătățit anemia. [14]

Istorie

Hepcidina a fost descoperită mai mult sau mai puțin simultan de două grupuri independente de cercetători, în timp ce studia proprietățile antimicrobiene ale unor peptide. A fost numită inițial LEAP-1 Proteină antimicrobiană exprimată la ficat [15] și mai târziu hepcidină (din engleza „Hep-” pentru ficat și „-cidin” pentru bactericid ). [16]

Imediat după descoperire, rolul său în homeostazia fierului a ieșit la iveală: la șoareci producția sa a crescut odată cu „încărcătura” fierului, precum și în timpul inflamației. Șoarecii proiectați genetic pentru a exprima cantități mari de hepcidină au murit la scurt timp după naștere din cauza deficitului sever de fier, sugerând din nou rolul central al hepcidinei în reglarea homeostaziei fierului.

Primele dovezi care leagă hepcidina de o afecțiune clinică umană, anemia bolii cronice , au venit de la laboratorul Nancy Andrews din Boston . Aici am analizat cazurile a doi pacienți cu cancer la ficat care au dezvoltat anemie microcitară cu deficit de fier sever, dar nu au răspuns la administrarea masivă de fier. Țesutul tumoral a produs, de fapt, cantități mari de hepcidină și, odată îndepărtat, a fost restabilită și homeostazia corectă a fierului. Aceste descoperiri, luate împreună, au sugerat rolul hepcidinei în homeostazia fierului.

Notă

  1. ^ Ganz T, Hepcidin, un regulator cheie al metabolismului fierului și mediator al anemiei inflamației , în Sânge , vol. 102, nr. 3, august 2003, pp. 783-8, DOI : 10.1182 / blood-2003-03-0672 , PMID 12663437 .
  2. ^ EV Value, Ganz T (2008). „Prelucrarea posttranslațională a hepcidinei în hepatocitele umane este mediată de prohormona convertază furină”. Celule sanguine Mol. Dis. 40 (1): 132-8. , DOI : 10.1016 / j.bcmd.2007.07.009 .
  3. ^ Pandur E, Nagy J, Poór VS, Sarnyai A, Huszár A, Miseta A, Sipos K (aprilie 2009). „Alfa-1 antitripsina leagă preprohepcidina intracelular și prohepcidina în ser”. FEBS J. 276 (7): 2012–21. .
  4. ^ a b Jordan JB, Poppe L, Haniu M, Arvedson T, Syed R, Li V, Kohno H, Kim H, Schnier PD, Harvey TS, Miranda LP, Cheetham J, Sasu BJ (septembrie 2009). „Hepcidin revizuit, conectivitate disulfură, dinamică și structură”. J. Biol. Chem. 284 (36): 24155-67 .
  5. ^ Rossi E (august 2005). „Hepcidina - hormonul reglator al fierului”. Clin Biochem Rev. 26 (3): 47-9 .
  6. ^ Gulec S, Anderson GJ, Collins JF (august 2014). „Aspecte mecaniciste și reglatoare ale absorbției intestinale a fierului”. Revista Americană de Fiziologie. Fiziologie gastrointestinală și hepatică. 307 (4): G397–409 .
  7. ^ Zhao N, Zhang AS, Enns CA (2013). „Reglarea fierului prin hepcidină”. J Clin Invest. 123 (6): 2337-43 .
  8. ^ Koury, MJ "Eritroferrona: o verigă lipsă în reglementarea fierului". Hematologul. Societatea Americană de Hematologie. Adus la 26 august 2015 .. Adus pe 9 octombrie 2018 (depus de „url original 28 ianuarie 2019).
  9. ^ Kautz L, Jung G, Valore EV, Rivella S, Nemeth E, Ganz T (Jul 2014). „Identificarea eritroferonului ca un regulator eritroidian al metabolismului fierului”. Genetica naturii. 46 (7): 678-84. .
  10. ^ Wand J, Zaritsky JJ, Sea JL, Chun RF, Lisse TS, Zavala K, Nayak A, Wesseling-Perry K, Westerman M, Hollis BW, Salusky IB, Hewison M (2014). „Suprimarea hepcidinei de reglare a fierului de către vitamina D”. J. Am. Soc. Nephrol. 25 (3): 564-72. .
  11. ^ Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT (februarie 2013). „Nivelurile de hepcidină prezic lipsa de reacție la terapia orală cu fier la pacienții cu anemie cu deficit de fier”. Am. J. Hematol. 88 (2): 97-101 .
  12. ^ Gardenghi S, Ramos P, Marongiu MF, Melchiori L, Breda L, Guy E, Muirhead K, Rao N, Roy CN, Andrews NC, Nemeth E, Follenzi A, An X, Mohandas N, Ginzburg Y, Rachmilewitz EA, Giardina PJ, Grady RW, Rivella S (decembrie 2010). „Hepcidina ca instrument terapeutic pentru a limita supraîncărcarea cu fier și pentru a îmbunătăți anemia la șoarecii β-talasemici”. J. Clin. Investi. 120 (12): 4466-77 .
  13. ^ Kroot JJ, Tjalsma H, Fleming RE, Swinkels DW (decembrie 2011). „Hepcidina în tulburările de fier umane: implicații diagnostice”. Clin. Chem. 57 (12): 1650-69. .
  14. ^ Moura IC, Hermine O (2015). „Eritroferrona: veriga lipsă în β-talasemia?”. Sânge. 126 (17): 1974-5. .
  15. ^ Krause A, Neitz S, Mägert HJ, Schulz A, Forssmann WG, Schulz-Knappe P, Adermann K, LEAP-1, un roman peptid înalt legat de disulfur, prezintă activitate antimicrobiană , în FEBS Lett. , Vol. 480, n. 2-3, septembrie 2000, pp. 147-50, DOI : 10.1016 / S0014-5793 (00) 01920-7 , PMID 11034317 .
  16. ^ CH Park, EV Valore și AJ Waring, Hepcidin, o peptidă antimicrobiană urinară sintetizată în ficat , în The Journal of Biological Chemistry , vol. 276, nr. 11, 16 martie 2001, pp. 7806–7810, DOI : 10.1074 / jbc.M008922200 . Adus la 13 aprilie 2018 .

Bibliografie

Elemente conexe

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Epcidina&oldid=121549942 ”