Hidroximetilglutaril-CoA reductaza

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
hidroximetilglutaril-CoA reductaza
Model tridimensional al enzimei
Model tridimensional al enzimei
Numărul CE 1.1.1.88
Clasă Oxidoreductaza
Numele sistematic
( R ) -mevalonat: NAD + oxidoreductaza (agent de acilare CoA)
Alte nume
β-hidroxi-β-metilglutaril coenzima A reductază; β-hidroxi-β-metilglutaril CoA-reductază; 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A reductază; hidroximetilglutaril coenzima A reductază
Baze de date BRENDA , EXPASY , GTD , PPB ( RCSB PPB PDBe PDBj PDBsum )
Sursa:IUBMB
Editați datele din Wikidata · Manual

Hidroximetilglutaril-CoA reductaza (sau HMG-CoA reductaza ) este o enzimă care aparține clasei oxidoreductazelor și în celulele eucariote se află în reticulul endoplasmatic neted . Enzima, prezentă în principal în hepatocite (celule hepatice ), pare a fi etapa limitativă și, prin urmare, de reglare a sintezei colesterolului și catalizează următoarea reacție :

( R ) - mevalonat + CoA + 2 NADP + ⇄ 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA + 2 NADPH + 2 H +

Structura

Reductazele HMGCoA sunt împărțite în două clase: clasa I de eucariote și clasa II de procariote . Primul este introdus în membrana reticulului endoplasmatic neted, în timp ce al doilea se găsește într-o formă solubilă în citoplasmă . [1]

Enzima umană este o glicoproteină membranară integrală care cântărește 97 KD (kiloDalton), în care sunt recunoscute două domenii: domeniul N-terminal transmembranar și domeniul C-terminal citoplasmatic. [2] Primul este format din opt segmente care se introduc în membrana reticulului endoplasmatic, cu buclele lor de îmbinare respective, și include domeniile de detectare a sterolului , în timp ce al doilea, mai voluminos, este extramembran și conține situl catalitic . [3]

Reglarea activității enzimatice

HMG-CoA reductaza este supusă atât reglementării pe termen scurt, cât și pe termen lung. Primul este mediat de fosforilare și efecte alosterice , în timp ce al doilea implică sinteza și degradarea enzimei . [4]

Atât sinteza și degradarea enzimei se află sub controlul direct al colesterolului: colesterolul liber al membranei reticulului endoplasmatic suprimă transcrierea HMG-CoA genei și accelerează degradarea proteinei enzimei. Ambele acțiuni sunt mediate de proteinele Insig ( proteine ​​genetice induse de insulină ). [5] [6]

HMGCoA reductaza conține un domeniu (domeniul de detectare a sterolilor ) care leagă lanosterolul, colesterolul și oxisterolii, în așa fel încât, atunci când acești steroli sunt abundenți, promovează, prin legarea la domeniul de detectare a sterolului , interacțiunea enzimei cu proteine ​​Insig. [7] Ca urmare a acestei interacțiuni, HMGCoA reductaza este ubiquitinată și degradată, încheind sinteza colesterolului. [8] În caz de deficit de colesterol, timpul de înjumătățire plasmatică al HMGCoA reductazei este de peste 12 ore, în timp ce în caz contrar timpul de înjumătățire este mai mic de aproximativ 1 oră. [9]

Reglarea genei a sintezei endogene de colesterol. ACAT, Acil-CoA-colesterol-aciltransferaza. Insig, proteine ​​genetice induse de insulină. SCAP și SREBP (vezi text). S1 / 2-P, Site-1/2-protează.

Sinteza HMG-CoA reductazei este stimulată de factorul de transcripție sensibil la colesterol SREBP ( proteina de legare a elementului de reglare a sterolului ). [10] [11] În condiții de abundență a colesterolului, SREBP este prezent în membrana reticulului endoplasmatic într-o formă inactivă, adică complexată cu proteina SCAP (proteină SREBP care activează clivajul , o proteină care conține un sterol-sensing domeniu ), la rândul său legat de proteina Insig, formând complexul SREBP-SCAP-Insig, lipsit de activitate. Dimpotrivă, într-o stare de deficit de colesterol, complexul SREBP-SCAP se detașează de Insig și trece în Golgi . Aici SREBP este scindat ( proteoliză ) de enzimele de membrană S1P ( Site-1 protează ) și S2P ( Site-2 protează ), cu eliberarea unuia dintre fragmentele sale active. Fragmentul activ al SREBP trece în nucleul celular , unde se leagă de secvența de recunoaștere SRE ( element de reglare a sterolului ) prezentă în genele implicate în metabolismul lipidelor. În acest fel, peste douăzeci de gene cheie sunt reglate pentru sinteza colesterolului (SREBP-2) și a acizilor grași (SREBP-1), precum și a receptorului LDL (LDLR). [12]

Pe scurt, metabolismul colesterolului este reglat de concentrația intracelulară a colesterolului, prin intervenția factorilor de transcripție sensibili la steroli (SREBP-2 și HNF-4α). Acești factori, odată activați, trec în nucleu și se leagă de genele care controlează în principal: proteinele de transport ale colesterolului (NPC1L1, ABCG5 și ABCG8), sinteza endogenă a colesterolului (HMGCoA-reductaza) și receptorii LDL. [13] La concentrații mari, colesterolul controlează faptul că proteina SREBP este legată de reticulul endoplasmatic complexat cu proteina inhibitoare SCAP. La concentrații scăzute de colesterol, complexul SCAP-SREBP se detașează de membrană și este transportat prin veziculare în Golgi . Aici SREBP este eliberat de legarea cu SCAP de o serină protează și porțiunea sa N-terminală este modificată de o altă serină protează care o face astfel gata să se lege la secvențele genei SRE, deschizând calea către sinteza HMG-CoA reductazei.

HMGCoA-reductaza este, de asemenea, modulată de hormoni glicemici de control sau glucagon și insulină . Insulina, care indică o stare a organismului cu un nivel ridicat de carbohidrați, pune enzima în starea sa cea mai activă, care este defosforilată grație fosfatazei . Glucagonul, care indică în schimb o stare de zahăr din sânge scăzut, duce la fosforilarea enzimei și, prin urmare, la inactivarea acesteia. Insulina stimulează în principal expresia SREBP-1 (prin gene induse de insulină sau Insigs) și, prin urmare, sinteza acizilor grași, totuși, așa cum s-a menționat în paragraful anterior, influențează și sinteza HMGCoA-reductazei; glucagonul reprimă ambele acțiuni. [14] [15] [16]

Enzima utilizată este o țintă extrem de farmacologică pentru dezvoltarea medicamentelor (cum ar fi statinele ). Statinele deprimă sinteza colesterolului, în principal în ficat , prin inhibarea HMG-CoA reductazei. Aceste medicamente constau în esență din inhibitori competitivi ai mevalonatului, care pot avea secvențe de carbon în molecula lor identice cu mevalonatul sau pot fi asemănători din punct de vedere steric cu mevalonatul.

Notă

  1. ^ (EN) Friesen JA,3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima-A (HMG-CoA) reductaze , în genomul Biol. , vol. 5, 2004, p. 248.
  2. ^ (EN) EH Olender, The Intracellular Targeting and Membrane Topology of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Reductase (PDF), în J. Biol. Chem. , vol. 267, 1992, pp. 4223-4235.
  3. ^ (EN) N. Sever, Degradarea accelerată a HMG-CoA reductazei mediată de legarea Insig-1 la domeniul său de detectare a sterolului [ link rupt ] , în Molecular Cell , vol. 11, 2003, pp. 25-33.
  4. ^ (EN) JS Burg, Regulamentul HMG-CoA reductazei la mamifere și drojdie , în Prog. Lipide. Rez. , Vol. 50, 2011, pp. 403-410.
  5. ^ (EN) I. Flury, INSIG: o chaperonă conservată pe scară largă pentru proteinele transmembranare ale domeniului de detectare a sterolului , în EMBO J., Vol. 24, 2005, pp. 3917–3926.
  6. ^ (EN) XY Dong, funcțiile Dual Insig ale proteinelor în homeostazia colesterolului , în Lipids Health Dis. , vol. 11, 2012, p. 173.
  7. ^ ( EN ) LW Weber, Menținerea homeostaziei colesterolului: proteine ​​de legare a elementelor de reglare a sterolului , în World J. Gastroenterol. , vol. 10, 2004, pp. 3081-3087.
  8. ^ (EN) Y. Jo, Controlul sintezei colesterolului reglementat prin degradarea asociată cu ER a HMG CoA reductazei în Crit. Pr. Biochem. Mol. Biol. , vol. 45, 2010, pp. 185–198.
  9. ^ (EN) H. Jingami, Ștergerea parțială a domeniului legat de membrană al coenzimei 3-hidroxi-3-metilglutaril A reductază Elimină degradarea îmbunătățită cu sterol și împiedică formarea reticulului endoplasmatic cristaloid ( abstract ), în J. Cell Biol. , vol. 104, 1987, pp. 1693-1704.
  10. ^ (EN) R. Sato, SREBPs: protein interaction and SREBPs , în FEBS J., vol. 276, 2009, pp. 622-627.
  11. ^ (EN) J. Ye, Regulamentul sintezei colesterolului și a acizilor grași (PDF), în Cold Spring Harb. Perspectivă. Biol. , vol. 3, 2011, p. a004754.
  12. ^ (EN) JD Horton, SREBPs: activatori ai programului cuprinzător de sinteză a colesterolului și a acizilor grași în ficat , în J. Clin. Inv. , Vol. 109, 2002, pp. 1125–1131.
  13. ^ (EN) TL Steck, Homeostazia colesterolului celular: medierea prin colesterol activ , tendințele în biolul celular. , vol. 20, 2011, pp. 680-687.
  14. ^ ( EN ) X. Xu, Control transcripțional al metabolismului lipidelor hepatice de către SREBP și ChREBP , în Semin. Dis ficat. , vol. 33, 2013, pp. 301-311.
  15. ^ (EN) XY Dong, genă indusă de insulină: un nou regulator în metabolismul lipidic ( abstract ), în peptide, vol. 31, 2010, pp. 2145-2150.
  16. ^ (EN) X. Tong, E4BP4 este un stabilizator indus de insulină al nuclearului SREBP-1c și SREBP-1c mediat promovează lipogeneza , în J. Lipid Res. , vol. 57, 2016, pp. 1219-1230.

Bibliografie

Adus din „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Hydroxymethylglutaryl-CoA_reductase&oldid=120725177 ”