Micromediul tumorii

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Micromediul tumorii (denumit în literatura științifică internațională sub numele de micromediul tumorii sau TME ) este mediul celular și extracelular în jurul căruia există și se dezvoltă tumoarea. În cazul tumorilor solide nu este neobișnuit să se facă referire la microambient cu termenul „ stromă tumorală ”. Include: [1] [2] [3]

  • vasele de sânge din jur (formate parțial de celule endoteliale asociate tumorii );
  • celulele sistemului imunitar (ambele linii mieloide și limfoide) care se pot infiltra în final în tumoră (de exemplu: limfocite care se infiltrează în tumoră) condiționând creșterea și evoluția acesteia;
  • celule conjunctive (de exemplu fibroblaste asociate tumorii );
  • matrice extracelulară a tumorii (ECM), care poate conține și concentra factori de creștere sau nano-medicamente datorită efectului EPR .

Micromediul tumorii și tumora sunt strâns legate și se influențează reciproc; de exemplu:

  • tumorile pot influența micromediul prin eliberarea de mitogeni (promovarea angiogenezei din aval) sau inducerea imunorezistenței la periferia tumorii;
  • microambientul poate afecta tumora (de exemplu, datorită celulelor sale imune care o pot distruge sau preveni creșterea ulterioară). [4]

Micromediul tumorii contribuie la eterogenitatea tumorii .

Istorie

1800: teoria „semințelor și solului”

Importanța stromei în prognosticul unui țesut modificat (în special în răni sau țesuturi în proces de regenerare) era deja cunoscută la sfârșitul secolului al XIX-lea.

În 1889 Stephen Paget a subliniat același principiu în leziunile tumorale și a formulat așa-numita teorie a „semințelor și solului” . El a comparat celula tumorală metastatică circulantă cu o sămânță care a fost capabilă să crească preferențial numai în soluri specifice: microambientul tumorii conținute în organul metastatic. Astfel, el a găsit un motiv pentru apariția metastazelor în anumite locuri și asemănarea lor cu tumora primară. [5]

1900: rolul sistemului imunitar

Rolul micromediului tumoral în determinarea răspunsului imun adaptiv împotriva tumorii a fost descoperit chiar înainte de teoria imunității. În 1960, de fapt, George Klein și colegii ei au reușit să imunizeze șoarecii de laborator împotriva unei tumori eradicate anterior de la ei. Grupul a indus un sarcom în această populație țintă prin intermediul unui cancerigen ( metilcolantren ) și a îndepărtat leziunea primară chirurgical. Ulterior, ei au imunizat aceiași șoareci cu celule tumorale iradiate artificial din propria lor tumoră și au demonstrat prezența unui răspuns imun după o a doua injecție de celule tumorale autologe încă în viață (neiradiate). Cu acest experiment s-a demonstrat că sistemul imunitar a fost capabil să răspundă într-un mod specific și extrem de selectiv, în funcție de individ și pe baza diferitelor condiții. De exemplu, la unii șoareci imunizați răspunsul imun nu a putut elimina tumoarea primară, posibil din cauza microambientului tumorii. funcțional analog cu cel al unor țesuturi (cum ar fi ochiul). [6]

Ulterior, alte experimente pe Mus musculus efectuate de Halachmi și Witz au arătat o mai mare eterogenitate (și, prin urmare, tumorigenicitate) a acelorași populații tumorale în condițiile in vivo, mai degrabă decât în ​​cele in vitro (cum ar fi cele ale lui G.Klein). [7] [8]

2000-2017: cazul melanomului și descoperirea celulelor imune antitumorale

Studiile lui Boon din 1991 au identificat la o populație țintă de persoane cu melanom mai multe răspunsuri imune mediate de limfocite T (CD8 pozitive) care ar putea fi mediate doar ca răspuns la un antigen: așa-numitele limfocite care se infiltrează în tumori . Echipa lui Boon a descoperit primul antigen specific unei celule canceroase de melanom: MAGE-A1. Coexistența limfocitelor T melanom și anti-melanom nu implică implicit imunoeditarea și nu garantează că răspunsul imun este 100% eficient, tocmai din cauza microambientului tumoral.

Descoperirea limfocitelor care se infiltrează în tumori la pacienții cu melanom a deschis o nouă zonă de cercetare în domeniul imunoterapiei; la mai mulți pacienți au fost transferate selectiv cantități mari de TIL (înmulțite anterior in vitro) și s-a înregistrat un prognostic mai bun decât în ​​alte cazuri netratate cu aceeași abordare. Această tehnică, numită terapie adaptivă cu celule T CD8 +, duce la rezultate diferite, în funcție de tipul de tumoare tratată.

Implicații clinice

Dezvoltarea medicamentelor

O tehnică utilizată în descoperirea medicamentelor implică un screening de mare producție , care folosește celule tumorale crescute in vitro . Unul dintre defectele tehnicilor HTS se referă la absența experimentării pe celulele microambientului tumoral; numai în perioadele recente s-au dezvoltat noi studii care vizează celulele tumorale in vivo, incluzând astfel și microambientul tumorii. (Ex: dezvoltarea țintelor împotriva chimiokinelor sau integrinelor) [9] .

Efect EPR

Una dintre tehnicile care vizează celulele tumorale in vivo se bazează pe nanoparticule lipidice (diametru ~ 20-200) care se extrag în vasele de sânge tumorale prin intermediul efectului EPR. Nanotransportatorii sunt considerați în prezent standardul de aur pentru noile „terapii țintă”, deoarece sunt foarte specifice în anumite cazuri.

De fapt, nanoparticulele sunt extrem de selective pentru tumorile hipovascularizate, cum ar fi cancerul de prostată și cancerul pancreatic. [10] [11]

Terapia țintă

O etapă importantă a terapiei țintă este administrarea de anticorpi. Mai multe medicamente țintă sunt prezentate mai jos:

Exemple de terapie țintă
Natura drogului Medicamente aprobate Ținta drogurilor Exemple de tumori
Anticorpi
  1. Bevacizumab (inhibitor angiogenic);
  2. Pembrolizumab și Nivolumab
  3. Ipilimumab
  1. VEGF-A , mitogen produs de CAF și TAF;
  2. PD-1 ( proteina programată a morții celulare 1 , proteina programată a morții celulare 1 ), receptor prezent pe limfocitele T care promovează inflamația acestora
  3. CTLA-4 (limfocite T citotoxice-proteină asociată 4, proteina 4 asociată cu limfocite T citotoxice); receptor de membrană prezent pe limfocitele T citotoxice care acționează ca punct de control imun
  1. Cancer colorectal glioblastom; carcinom cu celule renale; cancer de plamani
  2. Melanom metastatic; melanom irezecabil
  3. Melanom metastatic
Inhibitori ai kinazei
  1. Sunitinib , Pazopanib , Sorafenib și Axitinib
  2. Natalizumab
  3. Trabectedinan
  1. Inhibitori ai receptorilor mitogeni: PDGF-R (receptor al factorului de creștere derivat din trombocite) și VEGFR (receptor al factorului de creștere endotelial-vascular)
  2. Inhibitori ai integrinei α4, utilizați de leucocite pentru a intravasa în timpul evenimentelor inflamatorii;
  3. Multiple (vezi articolul corespunzător)
 ND
Lipozomi
  1. Doxorubicina încapsulată sub formă de nanoparticule (numite Doxil și Myocet)
  2. Vincristină încapsulată (numită Onco-TCS)
  3. Daunorubicină încapsulată (numită DaunoXome)
  4. Paclitaxel legat de proteine ​​(numit Abraxane)
  1. Doxorubicina este un intercalator de ADN, un agent chimioterapeutic;
  2. Vincristina este un inhibitor al polimerizării microtubulilor;
  3. Daunorubicina este un intercalator de ADN;
  4. Paclitaxelul ignoră ciclul celular prin stabilizarea microtubulilor (de exemplu, prevenind astfel dezintegrarea fusului mitotic); proteina asociată este albumina care crește consistența și livrarea Abraxane în sânge)
 ND

Notă

  1. ^ Dicționarul NCI al termenilor de cancer , pe Institutul Național al Cancerului . Accesat la 3 decembrie 2017 .
  2. ^ (EN) Johanna A. Joyce și Douglas T. Fearon, excluderea celulelor T, privilegiul imunitar și micromediul tumorii , în Știința, vol. 348, nr. 6230, 3 aprilie 2015, pp. 74–80, DOI : 10.1126 / science.aaa6204 . Accesat la 3 decembrie 2017 .
  3. ^ Fabian Spill, Daniel S Reynolds și Roger D Kamm, Impactul micromediului fizic asupra progresiei tumorii și metastazelor , în Current Opinion in Biotechnology , vol. 40, Supliment C, 1 august 2016, pp. 41–48, DOI : 10.1016 / j.copbio.2016.02.007 . Accesat la 3 decembrie 2017 .
  4. ^ Kirill V. Korneev, Kamar-Sulu N. Atretkhany și Marina S. Drutskaya, TLR-semnalizare și citokine proinflamatorii ca factori de tumorigeneză , în Cytokine , vol. 89, Supliment C, 1 ianuarie 2017, pp. 127–135, DOI : 10.1016 / j.cyto.2016.01.021 . Accesat la 3 decembrie 2017 .
  5. ^ Numărul 3421 , în The Lancet , vol. 133, nr. 3421, 23 martie 1889, pp. 571-573.
  6. ^ (EN) George Klein, Hans Olof Sjögren și Eva Klein,Demonstration of Resistance against Methylcholanthrene induced Sarcomas in the host primar autohton , în Cancer Research, vol. 20, nr. 11, 1 decembrie 1960, pp. 1561–1572. Accesat la 3 decembrie 2017 .
  7. ^ Isaac P. Witz și Orlev Levy-Nissenbaum, Micromediul tumorii în era post-PAGET , în Cancer Letters , vol. 242, n. 1, pp. 1-10, DOI : 10.1016 / j.canlet.2005.12.005 . Accesat la 3 decembrie 2017 .
  8. ^ Tumorigenicitate diferențială a celulelor 3T3 transformate in vitro cu virus poliomatic și selecție in vivo pentru tumorigenicitate ridicată ( PDF ).
  9. ^ Marek Mraz, Clive S. Zent și Amy K. Church, Celulele stromale ale măduvei osoase protejează celulele limfomului B de apoptoza indusă de Rituximab și direcționarea Integrin alfa-4-beta-1 (VLA-4) cu Natalizumab poate depăși această rezistență , în revista britanică de hematologie , vol. 155, nr. 1, 2011-10, pp. 53–64, DOI : 10.1111 / j.1365-2141.2011.08794.x . Adus pe 4 ianuarie 2018 .
  10. ^ Fabienne Danhier, Olivier Feron și Véronique Préat, To exploate the tumor microenvironment: Passive and active tumor targeting of nanocarriers for anti-cancer drug delivery , in Journal of Controlled Release , vol. 148, nr. 2, pp. 135-146, DOI : 10.1016 / j.jconrel.2010.08.027 . Adus pe 4 ianuarie 2018 .
  11. ^ Sakae Unezaki, Kazuo Maruyama și Jun-Ichi Hosoda, Măsurarea directă a extravazării lipozomilor acoperiți cu polietilenglicol în țesut tumoral solid prin microscopie fluorescentă in vivo , în International Journal of Pharmaceutics , vol. 144, nr. 1, pp. 11-17, DOI : 10.1016 / s0378-5173 (96) 04674-1 . Adus pe 4 ianuarie 2018 .
Medicament Portal Medicină : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de medicină
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Microambiente_del_tumore&oldid=105645967 ”