Factorul de creștere endotelial vascular

Terminologia factorului de creștere endotelial vascular ( factor de creștere endotelial vascular în engleză, de unde și abrevierea VEGF) indică o subfamilie specifică a factorilor de creștere implicați atât în vasculogeneză (ca geneză a zgârieturilor unui sistem circulator la o vârstă fragedă) atât în angiogeneză ( formarea vaselor din structurile existente).

Clasificare

Cea mai importantă proteină din această categorie este VEGF-A , numită inițial VEGF înainte de descoperirea celorlalte proteine din aceeași familie. De asemenea, include P1GF (proteină placentară implicată în dezvoltarea prenatală), VEGF-B , VEGF-C și VEGF-D .

Structura lui Vammina, un VEGF din venin de șarpe

Molecule suplimentare din această familie au fost descoperite în viruși ( VEGF-E ) și în veninul unor șerpi ( VEGF-F ).

Tabel comparativ
Tip	Funcţie
VEGF-A	Angiogeneza ↑ migrația și mitoza celulelor endoteliale . ↑ stimularea activității metan-monooxigenazei. Crearea lumenului vaselor de sânge . Crearea de fenestrații în capilare . Chimiotaxia macrofagelor și granulocitelor . Vasodilatație (prin eliberarea de oxid nitric ).
VEGF-B	Angiogeneza embrionară.
VEGF-C	Limfangiogeneză.
VEGF-D	Necesar pentru dezvoltarea circulației limfatice în jurul bronhiolelor pulmonare .
PlGF	Important pentru vasculogeneză și implicat în angiogeneză în caz de ischemie , inflamație , repararea plăgilor și formațiuni tumorale .

Activitatea VEGF-A a fost studiată în principal pe celulele endoteliale vasculare, chiar dacă factorul de creștere are repercusiuni importante asupra a numeroase alte tipuri de celule ( monocite și macrofage , neuroni , celule tumorale , celule epiteliale renale etc.). In vitro, s-a demonstrat că stimulează mitoza celulelor endoteliale și migrarea acestora. De asemenea, este un vasodilatator și crește permeabilitatea vasculară (activități care vizează creșterea fluxului sanguin în zona inflamației, un fel de chimiotaxie, prin urmare).
Diferențele structurale dintre diferitele proteine ale familiei sunt rezultatul unei îmbinări alternative a ARNm transcris dintr-o singură genă compusă din 8 exoni . Prima transcriere este codificată cu termenul VEGF _xxx : recombinarea celor 8 exoni ai săi poate duce la structurarea proteinelor similare, dar fiecare cu caracteristici și funcții specifice, cum ar fi reglarea activității pro și anti angiogenice și interacțiunea cu alte macromolecule ( heparan sulfat , proteoglicani etc.).

Tipuri de VEGF și receptorii lor. ^[1]

Operațiune

Toți membrii familiei VEGF stimulează răspunsurile celulare prin legarea la receptorii tirozin kinazei de pe suprafața celulei, forțând dimerizarea și activarea acestora prin transfosforilare. Receptorii VEGF au o porțiune extracelulară constând din 7 domenii asemănătoare imunoglobulinei , o singură porțiune de trecere a membranei și o porțiune intracelulară care conține un domeniu tirozin kinază . VEGF-A se leagă de receptorii VEGFR-1 (Flt-1) și VEGFR-2 (KDR / Flk-1): dintre aceștia, acesta din urmă mediază aproape toate răspunsurile celulare cunoscute la VEGF; ^[2] primul, totuși, mai puțin cunoscut, pare să moduleze activitatea celuilalt; o altă funcție a VEGFR-1 ar putea fi acțiunea inhibitorului competitiv împotriva 2, care i-ar reduce activitatea (și acest lucru pare a fi deosebit de important în vârsta embrionară). Există, de asemenea, un al treilea receptor, VEGFR-3, capabil să lege VEGF-C și VEGF-D prin intervenția limfangiogenezei.

Producție

Sinteza VEGF _xxx este indusă în celule care nu primesc o cantitate suficientă de oxigen : ^[2] atunci când o celulă se află în hipoxie , produce HIF (Hypoxia Inducible Factor), un factor de transcripție care stimulează eliberarea de VEGF _xxx capabil să forțează procesul de angiogeneză. Factorul HIF este rezultatul combinației HIF1 alfa și HIF1 beta, care sunt produse în mod constant în celulă; primul, însă, este sensibil la prezența de O ₂ , care, dacă este prezentă în concentrații mari, determină degradarea acestuia. De fapt, HIF în prezența oxigenului este hidroxilat și tocmai datorită acestei hidroxilări este îndreptat spre degradare. Când aportul celular de oxigen este redus, HIF nu mai este hidroxilat și acționează ca factor de transcripție pentru sinteza VEGF. Acesta este mecanismul prin care este posibilă creșterea necontrolată a tumorii. De fapt, celulele canceroase nu au suficient oxigen pentru subzistență și acest lucru ar duce la moartea lor (sau la utilizarea glicolizei în condiții anaerobe) dacă nu ar fi reglarea factorului HIF care promovează angiogeneza și, prin urmare, circulația celule.tumori.

Semnificații clinice și terapii

S-a arătat în mai multe studii că unul dintre primii pași în formarea neoplasmelor este supraproducția de VEGF de către celulele canceroase, activitate care permite acesteia din urmă o aprovizionare constantă cu substanțe nutritive necesare pentru a-și satisface metabolismul accelerat (doar credeți că un simptom în diagnosticul formațiunilor tumorale ale epidermei este sângerarea lor spontană, eveniment imposibil în condiții sănătoase, deoarece țesuturile epiteliale , de regulă, nu sunt bogate în vase de sânge). Printre altele, VEGF este, de asemenea, implicat în diagnosticul de artrită reumatoidă , retinopatie diabetică , emfizem pulmonar și alte patologii.

Terapiile anti-VEGF sunt, prin urmare, importante în tratamentul anumitor tumori și alte patologii: pot implica anticorpi monoclonali sau molecule capabile să inhibe tirozin kinaza implicată în receptorii săi specifici . Proteina Aflibercept se leagă de factorii VEGF-A și VEGF-B, inhibând angiogeneza . ^[3] Dacă o celulă se împarte în absența mecanismelor normale de reglare a creșterii, se dezvoltă o clonă de celule suficient de mare pentru a interfera cu funcțiile fiziologice normale. Este cancerul, una dintre principalele cauze de deces în țările dezvoltate, care este în continuă creștere chiar și în țările în curs de dezvoltare. În toate tipurile de cancer, reglarea normală a diviziunii celulare devine defectă din cauza mutațiilor din una sau mai multe gene. De exemplu, genele care codifică proteinele care în mod normal trimit semnale intermitente pentru diviziunea celulară pot deveni oncogene, producând constitutiv proteine active de semnal; sau gene care codifică proteine care inhibă în mod normal diviziunea celulară (gene supresoare tumorale) pot muta și produce proteine care nu-și mai îndeplinesc funcția. Ambele tipuri de mutații sunt implicate în multe tipuri de tumori. Multe oncogene și multe gene supresoare tumorale codifică protein kinaze sau proteine care acționează în amonte de protein kinază. Prin urmare, este rezonabil să sperăm că inhibitorii specifici ai protein kinazei pot servi ca medicamente anticanceroase eficiente. De exemplu, o formă mutantă a receptorului EGF este un receptor Tyr kinază activ în mod constant (RTK), care apoi semnalează că celula trebuie să se divizeze, indiferent dacă EFG este prezent sau nu. O altă proteină RTK, receptorul factorului de creștere endotelial vascular (VEGFR), trebuie activat pentru formarea de noi vase (angiogeneză) pentru a asigura tumorii solide cu aportul de sânge necesar. Un inhibitor VEGFR ar trebui să prevină alimentarea cu nutrienți a tumorii. Tirozin kinazele fără receptor pot muta, de asemenea, producând semnalizare constantă și diviziune celulară nereglementată. Prin urmare, inhibitorii specifici ai kinazei ar putea acționa ca agenți chimioterapeutici pentru tratamentul sindroamelor tumorale. Cercetătorii efectuează în prezent o serie de studii pentru a dezvolta acest tip de inhibitor. Toate protein kinazele au o structură activă a sitului activ. Toate au în comun caracteristicile structurale ale prototipului kinazelor PKA: doi lobi care închid situl activ, cu o buclă P care favorizează alinierea și legarea grupărilor fosforice ale ATP; o buclă de activare care se deplasează pentru a face site-ul activ disponibil substratului; o helix C, care schimbă poziția după activarea enzimei, plasând reziduurile în poziția corespunzătoare în buzunarul de legare a substratului. Cei mai simpli inhibitori ai protein kinazei sunt analogii ATP, care ocupă locul de legare al ATP în sine, dar nu pot acționa ca donatori ai grupului fosforic. Se cunosc mulți analogi ai ATP, dar utilizarea lor clinică este limitată la lipsa selectivității, deoarece inhibă practic toate kinazele, producând efecte secundare inacceptabile. O selectivitate mai mare poate fi realizată prin utilizarea compușilor care umple o parte a situsului de legare ATP și, în același timp, interacționează cu porțiuni din proteina kinază țintă în afara situsului de legare. O a treia strategie posibilă se bazează pe faptul că, deși conformațiile active ale tuturor kinazelor sunt similare, conformațiile lor inactive nu sunt. Medicamentele capabile să recunoască conformația inactivă a unei proteine kinaze specifice și să prevină conversia acesteia în forma activă ar putea avea o specificitate ridicată de acțiune. O a patra abordare se bazează pe specificitatea ridicată a anticorpilor. De exemplu, anticorpii monoclonali care se leagă de porțiunile extracelulare ale protein kinazelor RTK ar putea bloca activitatea kinazei receptorilor, împiedicând dimerizarea acestora sau determinând îndepărtarea lor de pe suprafața celulei. În unele cazuri, legarea selectivă a anticorpului de suprafața celulelor canceroase poate determina sistemul imunitar să atace celulele. Căutarea de medicamente care își desfășoară activitatea împotriva protein kinazelor specifice a oferit rezultate încurajatoare. Cunoașterea detaliată a structurii care înconjoară situsul de legare a ATP face posibilă proiectarea medicamentelor care inhibă o protein kinază prin blocarea site-ului indispensabil de legare a ATP sau prin interacțiunea cu reziduurile din jurul acelui situs. În prezent, cel puțin o sută de alți compuși sunt supuși testării preclinice. Unele au fost obținute din surse naturale, altele au fost produse prin sinteză chimică. Indirubina este componenta unui extract din plante folosit în mod tradițional în China pentru tratamentul anumitor leucemii. Deoarece sute de medicamente anticanceroase potențiale sunt supuse studiilor clinice, se poate spera că unele dintre ele se vor dovedi mai eficiente sau mai specifice decât cele utilizate în prezent.

Unele studii au concluzionat, în 2008, că medicamentele anti-VEGF demonstrează eficacitatea terapeutică în tratamentul tumorilor atât la cobai, cât și la oameni, dar „beneficiile sunt în cea mai mare parte tranzitorii și urmate de restabilirea creșterii și progresiei tumorii”. ^[4]