Fibroblaste asociate tumorii

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Fibroblastele asociate tumorii sau FAT (în literatura științifică internațională se referă la fibroblaste asociate cancerului sau CAFS) sunt fibroblaste activate prezente în micromediul tumorii .

Acestea îndeplinesc numeroase funcții care vizează asigurarea maturării și trofismului celulelor canceroase. Aici sunt cateva exemple:

Rezistența celulelor canceroase la chimioterapie este parțial crescută cu FAT. [3] Acesta este unul dintre principalele motive pentru care aceste populații de celule sunt studiate pe larg pentru proiectarea medicamentelor anticanceroase. [4]

FAT-urile sunt foarte numeroase în micromediul tumorii, iar morfologia lor este destul de complexă [5] ; numărul lor nu poate scădea deoarece sunt rezistente la semnalele pro-apoptotice. [6] Mai exact, sunt foarte abundente în stroma tumorii [3] .

Acestea diferă de fibroblastele normale prin intermediul a numeroase caracteristici:

Fibroblaste

Normal

 Fibroblaste

Asociat cu

Cancer (FAT)

 Surse
Originea tulpinii Celulă stem

Mezenchimal

 Eterogen:
  • Celula stem mezenchimala;
  • Fibroblast preexistent (majoritatea FAT-urilor);
  • Fibrocit matur;
  • Miofibroblaste;
  • Celule din fibre musculare netede;
  • Pericite
 [3] [5] [4]
Funcţie Rotația celulară a conectivelor (de exemplu, prin remodelarea

matrice extracelulara)

Reparați următoarele răni / inflamații (de ex. Secretarea

proteine ​​fibroase precum colagenul, glicozaminoglicanii,

glicoproteine)

  • Trofismul tumorii;
  • Angiogeneza
  • Modificări ale micromediului tumoral
  • Promovează rezistența la chimioterapie
 [7] [8]

Markeri moleculari ai FAT

CAF produc o serie de proteine ​​care permit unui clinician sau cercetător să urmărească originea celulei. [9] Nu există proteine ​​„specifice” ale CAF, ci doar grupuri de proteine ​​care să indice originea stem a CAF. [3] Acești markeri pot fi utili în recunoașterea FAT-urilor sau în determinarea densității acestora. Prin urmare, ele pot fi utilizate atât ca factori de diagnosticare, cât și de prognostic (negativi).

Markeri moleculari exprimați de CAF
Numele marcatorului Funcții
α-actina (α-SMA) a mușchiului neted Marker miofibroblast [10]
Proteina de activare a fibroblastelor (FAP, proteina de activare a fibroblastelor) Marker miofibroblast [10]
Tenascina-C Reglează aderența celulelor canceroase în timpul invaziei [11]
Periostin Produs în urma procesului de reparare a țesuturilor. [12]
Antigen glial neuronal-2 (NG2) Asociat cu pericite care pot proveni în unele cazuri fibroblaste.
Vimentina Proteina asociată membranei plasmatice [9]
Desmina Marker al maturizării vaselor de sânge (manifestarea

angiogeneza) [13]

Receptorul factorului de creștere derivat din trombocite -α și β (PDGFR α și β)
Fibroblast specific protein-1 (FSP-1) - S100A4 Miofibroblaste și fibroblaste care au originea CAF [14]
ASPN Noul potențial marker CAF [15]
STC1 Noul potențial marker CAF [15]

Markerii CAF sunt similari cu cei ai altor celule asociate tumorii, dar, în același timp, se caracterizează prin următoarele proprietăți:

  • eterogenitatea comportamentului (de exemplu, în exprimarea lor);
  • eterogenitatea genotipului și structurii. [16]

În 2017, un grup de cercetători suedezi au încercat să clasifice FAT-urile dintr-un punct de vedere molecular pe baza nivelurilor de expresie ale markerilor lor. Au descoperit modele de expresie uneori coincidente, susținând teoria că există etape de tranziție sau pluripotență potențială care permit discernerea fibroblastelor normale de cele activate (cu funcția de celule progenitoare).

De fapt, pentru ca FAT-urile să capete funcții pleotrope (de exemplu, stimularea tumorii sau inhibarea tumorii), acestea trebuie să dobândească o anumită plasticitate celulară. [17]

Marcatori negativi

Au fost de asemenea descoperiți markeri negativi ai FAT: nu posedă citokeratină și CD3 . Acest lucru le permite să discearnă de celulele endoteliale sau epiteliale. [18]

Potențiale origini

Originea CAF (fribroblaste asociate cancerului, modificat din Journal of Seminal Cancer Biology, 2014) [19]

Originea CAF-urilor este diferită în funcție de histotipul tumorii și de locul de origine a acestora și poate fi larg separată în 4 categorii. Originea fiecărui tip de CAF joacă un rol în determinarea funcției respectivei celule. [5] [20]

Categoria 1: din celule rezidente

Aceste CAF provin din fibroblaste apropiate de tumoare care în trecut au secretat factori de creștere derivați de cancer. Acest proces este similar cu cel al inflamației active, diferența principală fiind că în cancer, fibroblastele nu mai pot fi „dezactivate”. De aceea, tumorile au fost definite și ca „răni care nu se vindecă”. [21] Se crede că majoritatea CAF provin din celule fibroblaste diferențiate deja rezidente. [22]

De fapt, fibroblastele normale recunosc un semnal hormonal secretat de celulele vecine, care îi induc activarea și transformarea în CAF. [6] Nu este încă clar de ce apare această tranziție, deși un prim răspuns derivă din experimente în care ibroblastele in vitro s-au transformat în CAF după adăugarea TGF-beta în cultură. [23] TGF-beta este, de asemenea, factorul care reglează activarea fibroblastelor în timpul inflamației.

Recrutarea de pe alte site-uri

CAF-urile pot fi, de asemenea, recrutate dintr-o sursă îndepărtată, cum ar fi măduva osoasă.

Diferenţiere

CAF pot proveni, de asemenea, din diferențierea altor citotipuri, cum ar fi MSC (celule stem mezenchimale), prin intermediul proceselor de trans-diferențiere; sau celule endoteliale sau epiteliale (prin tranziție epitelial-mezenchimă). [24] [25]

S-a sugerat că CAF-urile sunt cel mai bine conceptualizate ca o „stare celulară”. [26] S-a constatat că diferențierea trans-FAT poate fi cauzată și de factori epigenetici. [27]

Rolul în cancer

Factor de prognostic și diagnostic

În general, prezența și densitatea FAT este un factor de prognostic negativ pentru pacient. Cu toate acestea, prezența lor poate fi exploatată ca un marker de diagnostic pentru a evidenția cancerele în stadiu incipient.

Prezența podoplaninei în CAF, de exemplu, constituie un factor de prognostic negativ la pacienții cu adenocarcinom pulmonar și, în același timp, permite clinicianului să diagnosticheze tumora într-un stadiu incipient. [28]

În adenocarcinoamele esofagiene, FAT eliberează proteina matricei extracelulare „periostină” și promovează creșterea celulelor tumorale prin căi de semnalizare paracrine.

Cu toate acestea, blocarea receptorilor specifici (integrine) și a unor căi de semnalizare poate suprima invazia celulelor canceroase. [29]

FAT-urile pot fi folosite și ca factor de prognostic negativ în cancerele de gură: cu cât sunt mai dense, cu atât prognosticul va fi mai negativ, mai ales în calcularea supraviețuirii de ani de zile. În acest caz, un studiu a arătat, de asemenea, o corelație cu sexul: sexul feminin este un factor de risc, bărbații fiind mai protejați de efectele FAT. [30]

Efecte asupra celulelor canceroase

FAT-urile pot promova, de asemenea, creșterea tumorii prin diferite mecanisme:

1. indirect, prin angiogeneză și metastază și fenomene de evaziune imună

2. Direct, prin stimularea căilor de semnalizare în celula tumorală care promovează tumorigeneză. [31]

Ele pot perturba funcția normală a celulei, cum ar fi reglarea ciclului celular sau reglarea morții celulare programate; sau pot comunica cu alte celule din jur pentru a le stimula să exercite acțiuni pro-neoplazice. [32]

De asemenea, a fost descoperită o acțiune preferențială a CAF împotriva unor celule canceroase. De exemplu, SAMC asociate cu cancerul de san secreta nici citokine care stimulează o mai mare producție și metabolismul enzimelor-sintetizare androgen în neoplasmul. [33] Mai mult, de asemenea , în această tumoare, SAMC induc eliberarea de factori de creștere precum FGF și HGF. Care la rândul său, stimulează hiperproliferarea celulelor epiteliale ale parenchimului mamar. De asemenea, pot induce EMT (tranziții epiteliu-mezenchim) și remodelarea ECM (matrice extracelulară) favorizând astfel progresia tumorii. [34] FSP1 secretat de FAT promovează creșterea tumorii prin modularea micromediului său (TME). [35] Alte CAF reciclează produsele secundare ale metabolismului anaerob redirecționându-le către alte căi metabolice menite să susțină creșterea celulelor canceroase. [36]

Angiogeneza

Angiogeneza este o condiție necesară pentru trofism și dezvoltarea tumorii. Dacă nu reușește să obțină aportul corect de sânge, ar suferi moartea celulară și, prin urmare, fenomene de regresie tumorală. Factorii angiogenici, cum ar fi factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul derivat din celula stromală 1 (SDF-1), factorul de creștere fibroblast (FGF) și factorul de creștere derivat din trombocite (PDGF) sunt exprimate pe scară largă de către CAF pentru a încuraja procesul de creșterea de noi vase de sânge. [3] Unii dintre acești factori pot recruta, de asemenea, celule care sunt vitale pentru procesul angiogen; de exemplu SDF-1 atrage celulele endoteliale derivate din celulele stem ale măduvei osoase. [37]

Metastaza

FAT-urile promovează metastazele tumorale în mai multe moduri. În primul rând, pot modifica expresia genelor, de exemplu, prin promovarea unei expresii mai mari a proteinelor implicate în căile de semnalizare celulară, cum ar fi factorul de șoc termic 1 (HSF1). [37] Acestea pot interfera de asemenea cu genele tumoresoppressori functiona ca p53 de proteine tumorale, ceea ce duce la frecvențe mai mari ale porliferazioni celulare perturbă mecanismele de control al ciclului celular .. [37] În plus, CAF au capacitatea de proteinele degradeaza matricei extracelulare si membrana bazală ducând astfel la defalcarea structurii normale permițând celulelor să se îndepărteze de regiunea lor primară. grupul de proteine ​​cunoscut sub numele de metaloproteinaze matrice joacă un rol cheie în acest proces. [3] CAF-urile pot redirecționa, de asemenea, mișcarea celulelor neuplazice prin calea de semnalizare Rho, creând adevărate „urme” pentru mișcarea acestor celule în matrice. [32]

Chimiorezistență

În unele cazuri, prezența CAF este asociată cu chimiorezistență. Un exemplu de rezistență legată de FAT este să funcționeze ca un "concurent" la medicamentul pentru chimioterapie, de exemplu prin secretarea de citokine sau factori de creștere sau prin influențarea citopipelor din jurul tumorii pentru a secreta factori similari. acest lucru reduce eficacitatea medicamentului anticancer.

Se poate face și prin secretarea factorilor anti-apoptotici prin modificarea mediului celular (de exemplu, ph) pentru a contrabalansa acțiunea medicamentului. [3] O altă formă de rezistență este cea împotriva medicamentelor care modulează aderența celulară a celulelor neoplazice împotriva matricei extracelulare sau împotriva celulelor stromale. [32] De exemplu, secreția de TGF-beta permite celulelor tumorale să se ancoreze mai eficient la matricea celulară, favorizând astfel fenomenul de rezistență împotriva medicamentelor chimioterapeutice.

Notă

  1. ^ Vezi URL , vol. 17, DOI : 10.1016 / j.ccr.2010.04.018 .
  2. ^ Vezi URL , vol. 70, DOI : 10.1158 / 0008-5472.can-10-0785 .
  3. ^ a b c d e f g Vezi URL , vol. 7, DOI : 10.3390 / cancer7040902 . Adus la 18 noiembrie 2017 (arhivat din original la 3 decembrie 2017) .
  4. ^ a b A se vedea URL , vol. 19, DOI : 10.1016 / j.molmed.2013.05.004 .
  5. ^ a b c A se vedea URL , vol. 1, PMID 21984967 .
  6. ^ a b A se vedea URL , vol. 6, DOI : 10.3390 / cancere6031363 .
  7. ^ Vezi URL , vol. 21, DOI : 10.1016 / j.suronc.2011.09.001 .
  8. ^ Vezi URL , vol. 5, DOI : 10.1089 / rană.2014.0561 .
  9. ^ a b A se vedea URL , vol. 4, DOI : 10.3389 / fonc . 2014.00062 .
  10. ^ a b A se vedea URL , vol. 41, DOI : 10.1002 / ijc.2910410512 .
  11. ^ Vezi URL , vol. 244, DOI : 10.1016 / j.canlet.2006.02.017 .
  12. ^ Vezi URL , vol. 56, DOI : 10.1369 / jhc.2008.951061 .
  13. ^ Vezi URL , vol. 8, DOI : 10.1186 / 1559-0275-8-16 .
  14. ^ Vezi URL , vol. 121, DOI : 10.1016 / j.cell.2005.02.034 .
  15. ^ a b A se vedea URL , vol. 31, DOI : 10.1038 / onc.2011.312 .
  16. ^ Evaluarea funcțională a eterogenității fibroblastelor de către glicoproteina de suprafață celulară Thy-1 | SpringerLink , DOI : 10.1007 / 0-387-33650-8_4 , ISBN 978-0-387-33649-7 .
  17. ^ Vezi URL , vol. 16, DOI : 10.1186 / s12943-017-0642-7 .
  18. ^ Vezi URL , vol. 15, DOI : 10.1186 / s12885-015-1196-y .
  19. ^ Vezi URL , vol. 25, DOI :10.1016 / j.semcancer.2013.12.008 .
  20. ^ Vezi URL , vol. 7, DOI : 10.1038 / s41598-017-07144-5 .
  21. ^ Vezi URL , vol. 315, DOI : 10.1056 / nejm198612253152606 , PMID 3537791 .
  22. ^ Vezi URL , vol. 43, DOI : 10.1111 / jop.12098 .
  23. ^ Vezi URL , vol. 6, DOI : 10.1038 / nrc1877 .
  24. ^ Vezi URL , vol. 449, DOI : 10.1038 / nature06188 .
  25. ^ ISBN 978-1-60761-129-5 ,OCLC 432708883 , https://www.worldcat.org/oclc/432708883 .
  26. ^ Vezi URL , vol. 19, DOI : 10.1016 / j.molmed.2013.05.004 .
  27. ^ Vezi URL , vol. 29, DOI : 10.1007 / s10585-012-9499-8 .
  28. ^ Vezi URL , DOI : 10.1111 / his.13390 .
  29. ^ Vezi URL , vol. 235, DOI : 10.1002 / cale.4467 .
  30. ^ Vezi URL , vol. 124, DOI : 10.1016 / j.oooo.2017.06.080 .
  31. ^ Vezi URL , vol. 30, DOI : 10.1101 / gad.279737.116 , PMID 27151975 .
  32. ^ a b c A se vedea URL , vol. 211, DOI : 10.1084 / jem.20140692 , PMID 25071162 .
  33. ^ Vezi URL , DOI : 10.1007 / s10549-017-4464-5 .
  34. ^ Vezi URL , vol. 8, DOI : 10.3390 / cancere8020019 .
  35. ^ Vezi URL , vol. 15, PMID 20036813 .
  36. ^ Vezi URL , vol. 66, DOI : 10.1158 / 0008-5472.can-05-3260 .
  37. ^ a b c A se vedea URL , vol. 16, DOI : 10.1038 / nrc.2016.73 .
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Fibroblasti_associati_al_tumore&oldid=109054522 ”