PAX6

Gena asociată Box 6 ^[1] , cunoscută sub numele de PAX6 , este o genă prezentă în genomul multor animale, inclusiv al oamenilor, și transcrie pentru proteina Pax-6 cunoscută și sub denumirea de aniridie de tip II (AN2) sau oculorombină.

PAX6 este cea mai studiată dintre genele PAX , este considerată o genă „master” pentru dezvoltarea ochilor și a altor organe senzoriale, precum și a unor țesuturi nervoase și epidermice și a altor structuri omoloage derivate de obicei din țesutul ectodermal .

Pax-6 este un factor de transcripție genetică prezent în timpul dezvoltării embrionare care conține două situri de legare diferite pentru ADN . Gena PAX-6, prin activarea și / sau dezactivarea expresiei genelor, reglează dezvoltarea creierului , oculară și olfactivă corectă.

Funcţie

Pax-6 acționează ca un regulator și un model de coordonare pentru diferențiere și proliferare în procesele de neurogeneză și oculogeneză pentru ca acestea să aibă loc corect. Ca factor de transcripție, Pax-6 acționează la nivel molecular în semnalizarea și formarea sistemului nervos central.

Pax-6 se caracterizează printr-un domeniu de legare bipartit: domeniul asociat cu PD și HD omodominio. Acestea participă în diferite moduri la procesele de raportare și reglementare a funcțiilor specifice Pax-6. Într-adevăr, unele studii au arătat că domeniul HD este implicat în formarea retinei și a cristalinului în oculogeneză, în timp ce domeniul PD este implicat în dezvoltarea creierului în timpul neurogenezei. Cu toate acestea, domeniile HD și PD acționează în strânsă coordonare, oferind Pax-6 natura sa multifuncțională în formarea SNC.

Deși sunt cunoscute multe funcții ale Pax-6, mecanismele moleculare rămân în mare parte nerezolvate. ^[2]

Funcțiile proteinei Pax-6 sunt extrem de conservate la speciile bilaterale , de exemplu Pax-6 de șoarece , la Drosophila melanogaster , poate induce dezvoltarea oculară; în plus, la om și șoareci, secvența de aminoacizi a Pax-6 este identică. ^[3]

Mutațiile acestei gene afectează negativ dezvoltarea ochiului, ducând la situații patologice precum Aniridia , adică absența irisului sau Anomalia lui Peter caracterizată prin subțierea și înnorarea corneei. Prin crearea unui model knockout pentru gena PAX6, s-a văzut că este esențial pentru o dezvoltare oculară corectă, deoarece îndepărtarea acestei gene determină un fenotip cu ochi subdezvoltați sau absenți complet. ^[4]

Distribuția în specii

Organizarea genomică a locusului PAX6 variază considerabil între specii: numărul și distribuția exonilor , elementele cis-reglatoare și siturile de inițiere a transcripției se schimbă. Primele studii privind organizarea genomică au fost efectuate pe linii celulare de prepeliță, totuși cartarea locusului șoarecelui este în prezent cea mai completă. Acesta constă din 2 promotori confirmați (P0 și P1), 16 exoni și cel puțin 6 potențatori . Cei 16 exoni sunt numerotați de la 0 la 13 plus exonul α situat între exonii 4 și 5 și exonul 5a care suferă o îmbinare alternativă . Fiecare promotor este asociat cu propriul exon proximal (exonul 0 pentru P0, exonul 1 pentru P1) cu rezultatul că transcrierile pot suferi o îmbinare alternativă la 5'UTR .

PAX6 la vertebrate codifică cel puțin trei izoforme proteice diferite: PAX6, PAX6 (5a) și PAX6 (ΔPD). Proteina canonică PAX6 conține un domeniu asociat la capătul N-terminal, legat de o regiune linker la un homeodominiu asemănător și un domeniu bogat în prolină / serină / treonină (P / S / T) la capătul C-terminal. Domeniul asociat și homeodomeniul asemănător au ambele activitate de legare a ADN-ului, în timp ce domeniul bogat în P / S / T posedă o funcție de transactivare. PAX6 (5a) este produsul unei îmbinări alternative a exonului 5a care are ca rezultat inserarea a 14 reziduuri în domeniul împerecheat care modifică specificitatea activității de legare a ADN-ului. Secvența nucleotidică corespunzătoare regiunii linker codifică un set de trei codoni cu site-uri de inițiere a traducerii alternative, dând astfel naștere la a treia izoformă a PAX6. Cunoscute în mod colectiv sub numele de izoforme PAX6 (ΔPD) sau izoforme fără pereche, aceste trei produse genetice nu au toate domeniile asociate. Proteinele PAX6 (ΔPD) au o greutate moleculară de 43, 33 sau 32kDa, în funcție de codonul inițial utilizat. Funcția de transactivare a PAX6 a fost atribuită domeniului C-terminal bogat în P / S / T de lungime variabilă (atinge 153 reziduuri în proteine ​​umane și de șoarece).

În Drosophila Melanogaster există patru forme ortologice de Pax6: fără ochi (ey), gemeni fără ochi (jucărie), eyegone (eyg), gemeni de eyegone (deget). Se crede că produsele genetice ale ochilor (ey) și ale gemenilor fără ochi (jucărie) au funcție omoloagă cu izoforma canonică a Pax-6 la vertebrate, în timp ce eyegone (eyg) și gemenii eyegone (deget) arată funcția omoloagă cu aceea dintre produsele alternative de îmbinare Pax-6 (5a). Fără ochi și ochi au fost denumiți pentru fenotipul pe care îl produc atunci când sunt mutați.

Izoforme

PAX6 la vertebrate codifică cel puțin trei izoforme proteice diferite: PAX6, PAX6 (5a) și PAX6 (ΔPD). Proteina canonică PAX6 conține un domeniu asociat la capătul N-terminal, legat de o regiune linker la un homeodominiu asemănător și un domeniu bogat în prolină / serină / treonină (P / S / T) la capătul C-terminal. Domeniul N-terminal și homeodomeniul au ambele activități de legare a ADN-ului, în timp ce domeniul bogat în P / S / T posedă o funcție de transactivare.

PAX6 (5a) este produsul unei îmbinări alternative a exonului 5a care implică inserarea a 14 reziduuri în domeniul N-terminal, modificându-și specificitatea legării la ADN. La rândul său, PAX6 (ΔPD) cuprinde trei izoforme, care derivă din prezența a trei codoni de inițiere a traducerii diferiți la nivelul regiunii linker; aceste produse sunt toate caracterizate de absența domeniului asociat. În funcție de cadrul de citire utilizat, fiecare proteină are o greutate moleculară caracteristică: 43, 33 și 32 kDa.

Notă

Bibliografie

• Callaerts P, Halder G, Gehring WJ, PAX-6 în dezvoltare și evoluție. , în Annu. Pr. Neurosci. , vol. 20, 1997, pp. 483-532, DOI : 10.1146 / annurev.neuro.20.1.483 , PMID 9056723 .
• Prosser J, van Heyningen V, <93 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-M PAX6 mutații revizuite. , în Hum. Mutat. , vol. 11, n. 2, 1998, pp. 93-108, DOI : 10.1002 / (SICI) 1098-1004 (1998) 11: 2 <93 :: AID-HUMU1> 3.0.CO; 2-M , PMID 9482572 .
• Hever AM, Williamson KA, van Heyningen V, Malformații de dezvoltare ale ochiului: rolul PAX6, SOX2 și OTX2. , în Clin. Genet. , vol. 69, nr. 6, 2007, pp. 459–70, DOI : 10.1111 / j.1399-0004.2006.00619.x , PMID 16712695 .
• Jordan T, Hanson I, Zaletayev D, și colab. , Gena PAX6 umană este mutată la doi pacienți cu aniridie. , în Nat. Genet. , vol. 1, nr. 5, 1993, pp. 328-32, DOI : 10.1038 / ng0892-328 , PMID 1302030 .
• Glaser T, Walton DS, Maas RL, Structura genomică, conservarea evoluției și mutațiile aniridiei în gena umană PAX6. , în Nat. Genet. , vol. 2, nr. 3, 1994, pp. 232-9, DOI : 10.1038 / ng1192-232 , PMID 1345175 .
• Ton CC, Hirvonen H, Miwa H și colab. , Clonarea pozițională și caracterizarea unei gene pereche care conține cutie și homeobox din regiunea aniridiei. , în Cell , vol. 67, nr. 6, 1992, pp. 1059–74, DOI : 10.1016 / 0092-8674 (91) 90284-6 , PMID 1684738 .
• FE O'Donnell, Pappas HR, hipoplazie foveală dominantă autosomală și cataractă presenilă. Un nou sindrom. , în Arh. Oftalmol. , vol. 100, nr. 2, 1982, pp. 279–81, PMID 7065945 .
• Martha A, Strong LC, Ferrell RE, Saunders GF, Trei mutații aniridice noi în gena umană PAX6. , în Hum. Mutat. , vol. 6, nr. 1, 1995, pp. 44-9, DOI : 10.1002 / humu.1380060109 , PMID 7550230 .
• Hanson I, Brown A, van Heyningen V, O nouă mutație PAX6 în aniridia familială. , în J. Med. Genet. , vol. 32, nr. 6, 1995, pp. 488-9, DOI : 10.1136 / jmg.32.6.488 , PMID 7666404 .
• Mirzayans F, Pearce WG, MacDonald IM, Walter MA, Mutația genei PAX6 la pacienții cu cheratită autosomală dominantă. , în Am. J. Hum. Genet. , vol. 57, nr. 3, 1995, pp. 539–48, PMID 7668281 .
• van Heyningen V, Little PF, Raport al celui de-al patrulea atelier internațional despre cartografierea cromozomului 11 uman 1994 , în Cytogenet. Cell Genet. , vol. 69, nr. 3-4, 1995, pp. 127–58, DOI : 10.1159 / 000133953 , PMID 7698003 .
• Auffray C, Behar G, Bois F și colab. , [IMAGINE: integrarea moleculară a analizei genomului uman și a expresiei acestuia] , în CR Acad. Știința III, Știința Vie , vol. 318, nr. 2, 1995, pp. 263-72, PMID 7757816 .
• Martha A, Ferrell RE, Mintz-Hittner H și colab. , Mutațiile cutiei asociate în aniridia familială și sporadică prezic proteine ​​aniridia trunchiate. , în Am. J. Hum. Genet. , vol. 54, nr. 5, 1994, pp. 801-11, PMID 7909985 .
• Glaser T, Jepeal L, Edwards JG și colab. , Efectul dozării genei PAX6 într-o familie cu cataractă congenitală, aniridie, anoftalmie și defecte ale sistemului nervos central. , în Nat. Genet. , vol. 7, nr. 4, 1994, pp. 463–71, DOI : 10.1038 / ng0894-463 , PMID 7951315 .
• Epstein JA, Glaser T, Cai J și colab. , Două subdomenii independente și interactive de legare a ADN-ului din domeniul asociat Pax6 sunt reglementate de splicing alternativ. , în Genes Dev. , vol. 8, nr. 17, 1994, pp. 2022–34, DOI : 10.1101 / gad . 17.07.2022 , PMID 7958875 .
• Davis A, Cowell JK, Mutații ale genei PAX6 la pacienții cu aniridie ereditară. , în Hum. Mol. Genet. , vol. 2, nr. 12, 1994, pp. 2093-7, DOI : 10.1093 / hmg / 2.12.2093 , PMID 8111379 .
• Hanson IM, Fletcher JM, Jordan T și colab. , Mutațiile la locusul PAX6 se găsesc în malformații eterogene ale segmentului anterior, inclusiv anomalia lui Peters. , în Nat. Genet. , vol. 6, nr. 2, 1994, pp. 168–73, DOI : 10.1038 / ng0294-168 , PMID 8162071 .
• Hanson IM, Seawright A, Hardman K, și colab. , Mutații PAX6 în aniridie. , în Hum. Mol. Genet. , vol. 2, nr. 7, 1993, pp. 915-20, DOI : 10.1093 / hmg / 2.7.915 , PMID 8364574 .
• Azuma N, Nishina S, Yanagisawa H și colab. , Mutația de sens PAX6 în hipoplazia foveală izolată. , în Nat. Genet. , vol. 13, n. 2, 1996, pp. 141-2, DOI : 10.1038 / ng0696-141 , PMID 8640214 .

V · D · M Biologie moleculara
Dogma centrală a biologiei moleculare
Expresia genelor	Procese Replicare · Transcriere · Traducere Elemente Polimerază ( ADN polimerază · ARN polimerază ) · promotor · Intron · Exon · Terminator Reglarea genelor Enhancer · cutie TATA · Repressor · Operon · Regulon
Sinteza proteinei	ARNm · ARNt · Ribozom · Împletire · Modificare post-translațională
Tehnici	BioBrick · Clonare · PCR · electroforeză pe gel de agaroză · Electroforeză pe gel de poliacrilamidă · Southern blot · Northern blot · Western blot · Secvențiere · secvențierea ADN

Portalul de biologie : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie