WNT4
| WNT4 | |
|---|---|
| Gene | |
| Entrez | 54361 |
| Locus | Chr. 1 [1] |
| Proteină | |
| OMIM | 603490 |
| UniProt | P56705 |
WNT4 este o proteină secretată care la om este codificată de gena Wnt4, localizată pe cromozomul 1 . Promovează dezvoltarea sexuală feminină și reprimă dezvoltarea sexuală masculină. Pierderea funcției sale poate avea consecințe grave și poate duce la inversarea sexuală (de la femeie la bărbat ). [1] [2]
Funcţie
Familia de gene WNT este formată din gene legate în mod structural care codifică proteinele care sunt secretate. Aceste proteine sunt implicate atât în oncogeneza, cât și în multe procese de dezvoltare, inclusiv reglarea destinului celular și embriogeneza . [1]
Sarcina
WNT4 este implicat într-o serie de procese de sarcină ca țintă din aval de BMP2. De exemplu, reglează proliferarea, supraviețuirea și diferențierea celulelor stromale endometriale. [3] Aceste procese sunt necesare pentru dezvoltarea embrionară. Ablația la șoareci femele provoacă subfertilitate, cu defecte de implantare și de decidualizare. De exemplu, există o scădere a capacității de reacție la semnalizarea progesteronului. Mai mult, diferențierea uterină postnatală se caracterizează printr-o reducere a numărului de glande și a stratificării lumenului epitelial. [3]
Dezvoltarea sexuală
Gonadi
Gonadele apar din îngroșarea epiteliului celomic, care la început apare ca straturi multiple de celule. Aceste celule conduc apoi la determinarea sexului, devenind fie bărbați, fie femei în circumstanțe normale. Cu toate acestea, indiferent de sex, WNT4 este necesar pentru proliferarea celulelor. Experimentele gonadelor de șoarece au detectat WNT4 la unsprezece zile după fertilizare. Lipsa genei la șoarecii XY duce la o întârziere în diferențierea celulelor testiculare Sertoli. În plus, există o întârziere în formarea corzilor sexuale. Aceste probleme sunt de obicei compensate la naștere. [4]
WNT4 interacționează, de asemenea, cu RSPO1 în primele etape de dezvoltare. Dacă ambele gene sunt deficitare la șoareci XY, rezultatul este o expresie mai mică a genelor SRY și aval. Mai mult, expresia SOX9 este redusă și rezultă defecte de vascularizație (cauzând hipoplazie testiculară). Cu toate acestea, inversarea sexuală de la bărbat la femeie nu are loc deoarece celulele testiculare Leydig nu sunt modificate, ceea ce înseamnă că acestea continuă să fie celule steroidogene. [4]
Ovarele
WNT4 este necesar pentru dezvoltarea sexuală feminină. După secreție se leagă de receptorii Frizzled, activând o serie de căi moleculare. Un exemplu important este stabilizarea β cateninei, care crește expresia genelor țintă: cum ar fi TAFII 105, o subunitate a proteinei de legare TATA pentru ARN polimeraza în celulele foliculare ovariene. [5] Fără ea, șoarecii femele au ovare mici, cu foliculi sub maturi. În plus, producția de SOX9 este blocată. [6] La om, WNT4 suprimă, de asemenea, activitatea 5-α reductazei, care transformă testosteronul în dihidrotestosteron și, astfel, organele genitale masculine externe nu sunt formate. Mai mult, contribuie la formarea canalului Muller, un precursor al organelor reproductive feminine.
Dezvoltarea sexuală masculină
Absența WNT4 este necesară pentru dezvoltarea sexuală masculină. Semnalul FGF suprima WNT4, care acționează într-o serie de procese succesive declanșate de SOX9. Dacă acest semnal lipsește la șoarecii XY, genele feminine nu sunt suprimate. Fără FGF2, există inversiune sexuală parțială. Fără FGF9, există o inversiune sexuală completă. În ambele cazuri, ele supraviețuiesc, chiar dacă implică o ștergere WNT4. La aceste duble mutante, celulele somatice sunt normale. [7]
Rinichi
WNT4 este esențial pentru nefrogeneză. Reglează inducția tubului renal și transformarea din țesutul mezenchimal în epitelial în regiunea corticală. De asemenea, influențează soarta stromei medulare în timpul dezvoltării. Fără WNT4, α-actina mușchiului neted este redusă. Acest eveniment determină un deficit al pericitelor ( celulele țesutului conjunctiv ) din jurul vaselor, ceea ce duce la un defect al dezvoltării lor normale. WNT4 funcționează probabil prin activarea BMP4, un diferențiator al mușchilor netezi . [8]
Muschii
Wnt4 contribuie la formarea joncțiunii neuromusculare la vertebrate. Expresia genică este ridicată pe măsură ce se fac primele contacte sinaptice și, ulterior, este subregulată. Mai mult, pierderea funcției determină o scădere cu 35% a numărului de receptori ai acetilcolinei. Cu toate acestea, supraexpresia determină o creștere. Aceste evenimente modifică compoziția tipului de fibre cu producerea de fibre mai lente. În cele din urmă, MuSK este receptorul wnt4 activat prin fosforilarea tirozinei . Conține un domeniu CRD similar cu receptorii Frizzled. [9]
Semnificația clinică
Deficit
Se cunosc mai multe mutații datorită pierderii funcției WNT4. Un exemplu este un heterozigot cu o tranziție de la C la T într-un codon exon 2 al genei. Acest lucru determină o substituție a argininei în cisteină în poziția 83, care este în general conservată. Se formează punți disulfidice care duc la plierea greșită a proteinei, cu consecința pierderii funcției. La oamenii XX, WNT4 nu mai este capabil să stabilizeze β-catenina. Mai mult, enzimele stereoidogene precum CYP17A1 și HSD3B2 nu sunt suprimate, iar producția de testosteron este crescută. În plus, nu există nici măcar formarea uterului. Cu toate acestea, nu se găsesc alte anomalii ale conductei Müller. Această tulburare este, prin urmare, distinctă de sindromul clasic Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser.
Sindromul Serkal
O întrerupere a sintezei WNT4 la un individ XX duce la sindromul Serkal . Mutația genetică duce la un homozigot cu tranziție de la C la T în poziția 341 a ADNc. Acest lucru duce la o substituție a alaninei 114 într-o valină , o poziție foarte conservată în toate organismele, inclusiv peștii zebră și Drosophila . Rezultatul este pierderea funcției, care afectează stabilitatea ARNm, ducând astfel la o inversiune sexuală de la o femeie la un bărbat.
Sindromul Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser
O asociere cu mutațiile WNT4 a fost ipotezată în mod repetat în versiunea atipică a sindromului Mayer-Rokitansky-Kuster-Hauser la individul XX. În special, ar fi implicată o mutație genetică care determină substituirea unei leucine în prolină pe poziția 12 a aminoacizilor, reducând nivelurile intranucleare ale β-cateninei. [ fără sursă ] . Mai mult, elimină inhibarea enzimelor steroidogene, cum ar fi 3β-hidroxisteroid dehidrogenază și 17α-hidroxilază. Pacienții au de obicei hipoplazie uterină, care este asociată cu simptome biologice ale excesului de androgeni. În plus, se găsesc deseori anomalii Müller.
Femeile cu agenezie parțială sau totală a uterului și vaginului , cunoscut sub numele de sindrom Mayer-Rokitanksy-Kuster-Hauser (MRKH), sunt împărțite în două grupuri: tipic (tip I) și atipic (tip II), acesta din urmă fiind asociat cu prezența altor anomalii congenitale. MRKH apare la una din 4.500 de nașteri feminine și nu este adesea identificată până când femeile afectate prezintă amenoree primară și dezvoltare sexuală secundară normală la sfârșitul adolescenței. Un al treilea grup care se suprapune clinic cu MRKH II se prezintă cu hipoplazie-aplazie mulleriană; anomalii renale și sindromul displaziei somite cervicale (MURCS).
La femeile cu MRKH tip II (versiunea atipică) există alte anomalii:
- malformațiile scheletice, inclusiv segmentarea coloanei vertebrale, hemivertebrele, scolioza , coaste anormale, anomalii pelvine și digitale sunt raportate în 10% -85% din cazuri;
- Anomaliile renale, cum ar fi rinichi potcoavă , rinichi ectopic și agenezie renală pot fi prezente la una sau două treimi dintre femei.
Notă
- ^ a b Entrez Gene: familia site-ului de integrare MMTV fără aripi , la ncbi.nlm.nih.gov .
- ^ Huguet EL, McMahon JA, McMahon AP, Bicknell R, Harris AL, Expresia diferențială a genelor Wnt umane 2, 3, 4 și 7B în liniile celulare mamare umane și stările normale și de boală ale țesutului mamar uman , în Cancer Research , vol. . 54, nr. 10, mai 1994, pp. 2615–21, PMID 8168088 .
- ^ a b Franco HL, Dai D, Lee KY, Rubel CA, Roop D, Boerboom D, Jeong JW, Lydon JP, Bagchi IC, Bagchi MK, DeMayo FJ,WNT4 este un regulator cheie al dezvoltării uterine postnatale normale și a semnalizării progesteronului în timpul implantarea și decidualizarea embrionului la șoarece , în Jurnalul FASEB: Publicația oficială a Federației Societăților Americane de Biologie Experimentală , vol. 25, nr. 4, apr 2011, pp. 1176–87, DOI : 10.1096 / fj.10-175349 , PMC 3058697 , PMID 21163860 .
- ^ a b Chassot AA, Bradford ST, Auguste A, Gregoire EP, Pailhoux E, de Rooij DG, Schedl A, Chaboissier MC, WNT4 și RSPO1 împreună sunt necesare pentru proliferarea celulară în gonada timpurie a șoarecelui , în Development , vol. 139, nr. 23, Dec 2012, pp. 4461–72, DOI : 10.1242 / dev . 078972 , PMID 23095882 .
- ^ Mandel H, Shemer R, Borochowitz ZU, Okopnik M, Knopf C, Indelman M, Drugan A, Tiosano D, Gershoni-Baruch R, Choder M, Sprecher E,sindrom SERKAL: o tulburare autosomală-recesivă cauzată de o pierdere de -mutație funcțională în WNT4 , în American Journal of Human Genetics , vol. 82, nr. 1, ianuarie 2008, pp. 39–47, DOI : 10.1016 / j.ajhg.2007.08.005 , PMC 2253972 , PMID 18179883 .
- ^ Scott Gilbert, Developmental Biology , 9th, Massachusetts, Sinauer Associates, 2010.
- ^ Jameson SA, Lin YT, Capel B, dezvoltarea testiculului necesită reprimarea Wnt4 prin semnalizarea Fgf , în Developmental Biology , vol. 370, n. 1, octombrie 2012, pp. 24–32, DOI : 10.1016 / j.ydbio.2012.06.009 , PMID 22705479 .
- ^ Itäranta P, Chi L, Seppänen T, Niku M, Tuukkanen J, Peltoketo H, Vainio S, semnalizarea Wnt-4 este implicată în controlul destinului celulelor musculare netede prin Bmp-4 în stroma medulară a rinichiului în curs de dezvoltare , în Biologia dezvoltării , vol. 293, nr. 2, mai 2006, pp. 473–83, DOI : 10.1016 / j.ydbio . 2006.02.019 , PMID 16546160 .
- ^ Strochlic L, Falk J, Goillot E, Sigoillot S, Bourgeois F, Delers P, Rouvière J, Swain A, Castellani V, Schaeffer L, Legay C,Wnt4 participă la formarea joncțiunii neuromusculare vertebrate , în PloS One , vol. 7, nr. 1, 2012, pp. e29976, DOI : 10.1371 / journal.pone.0029976 , PMC 3257248 , PMID 22253844 .
