MTOR

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

MTOR (acronim pentru țintă mecanicistă a rapamicinei [1] , țintă mecanistică a rapamicinei , cunoscută anterior ca țintă mamiferică a rapamicinei, țintă a rapamicinei la mamifere ) este o proteină kinază care fosforilează serina și treonina care reglează creșterea, proliferarea, motilitatea celulară și supraviețuirea , sinteza și transcrierea proteinelor.

Funcții biologice

MTOR integrează stimulul din căile superioare, inclusiv insulina , factorii de creștere (cum ar fi IGF-1 și IGF-2), PAF și mitogeni. MTOR simte, de asemenea, nutrienții celulari, nivelurile de energie și starea redox . MTOR calea apare nereglementată , în diferite patologii umane, în special în anumite tipuri de cancer . Rapamicina este un imunosupresor care poate inhiba mTOR prin asocierea cu receptorul său intracelular (FKBP12 sau ciclofilina A). Complexul FKBP12-rapamicină se leagă direct de domeniul de legare pentru FKBP12-rapamicină pe mTOR. Se pare că acesta este același site de legare în care mTOR poate lega acidul fosfatidic , un al doilea mesager derivat din hidroliza fosfatidilcolinei de către fosfolipaza D.

MTOR face obiectul mai multor studii de laborator, deoarece s-a dovedit că inhibarea sa farmacologică este un mijloc puternic de suprimare a creșterii multor tipuri de tumori, cum ar fi leucemia , mielodisplazia , glioblastomul , sânul, ficatul și carcinomul pancreatic. De fapt, pe lângă rapamicină, au fost deja dezvoltate unele medicamente experimentale specifice pentru mTOR.

Rolul obezității

MTOR joacă un rol major în reglarea echilibrului energetic și a greutății corpului. Este activat de aminoacizi , glucoză și insulină și alți hormoni care reglează metabolismul. MTOR acționează ca un senzor hipotalamic pentru leucină în special, dar și pentru alți aminoacizi. Prin administrarea centrală a leucinei, mTOR intră în acțiune la nivelul hipotalamusului și scade senzația de apetit. [2]

Complexe

MTOR este o subunitate catalitică a două complexe moleculare numite mTORC1 și mTORC2 .

mTORC1

mTOR Complex 1 (mTORC1) este compus din mTOR, proteina G regulatoare mTOR numită Rheb , o proteină similară cu subunitatea beta a proteinei LST8 / G de mamifere (mLST8 / GβL) și recent identificate PRAS40 și DEPTOR . Acest complex este caracterizat de caracteristicile clasice ale mTOR, deoarece funcționează ca un senzor pentru nutrienți, energie, nivel redox și controlează sinteza proteinelor . Activitatea acestui complex este stimulată de insulină , factori de creștere, ser , acid fosfatidic , aminoacizi (în special leucina ) și stres oxidativ .

mTORC1 este inhibat de niveluri scăzute de nutrienți, deficit de factor de creștere, stres reductiv, cofeină , rapamicină , acid farnesiltiosialicilic și curcumină . Cele două ținte cele mai bine caracterizate ale mTORC1 sunt protein kinaza 1 p70-S6 (S6K1) și 4E-BP1, proteina care leagă factorul de inițiere eucariotă 4E. mTORC1 fosforilează S6K1 pe cel puțin două reziduuri, provocând în principal modificarea unui reziduu treonină (T389). Acest eveniment stimulează fosforilarea ulterioară a S6K1 de către PDK1. S6K1 activ poate stimula acum inițierea sintezei proteinelor prin activarea proteinei ribozomale S6, o componentă a ribozomului și a altor componente ale aparatului transcripțional. S6K1 poate participa, de asemenea, la o buclă de feedback pozitiv cu mTORC1 prin fosforilarea domeniului de reglare negativ al mTOR la ​​două situri, care pare să stimuleze activitatea mTOR.

S-a demonstrat că mTORC1 fosforilează cel puțin patru reziduuri de 4E-BP1 într-o manieră ierarhică. 4E-BP1 non-fosforilat se leagă strâns de factorul de inițiere a traducerii eIF4E și previne legarea acestuia la ARNm și recrutarea lor la complexul de inițiere ribozomală. Sub fosforilarea de către mTORC1, 4E-BP1 eliberează eIF4E, permițându-i să-și îndeplinească funcția. Activitatea mTORC1 pare a fi reglementată de o interacțiune dinamică între mTOR și Raptor, mediată de GβL. Raptor și mTOR împărtășesc o interacțiune puternică în regiunea N-termen și o interacțiune slabă la C-termen în apropierea kinazei kinazei mTOR. Când se simt semnale stimulatoare, cum ar fi niveluri ridicate de nutrienți sau energie, interacțiunea dintre mTOR și Raptor la termenul C este slăbită și, eventual, complet pierdută, permițând activarea activității kinazice a mTOR. Când semnalele stimulatoare sunt eliminate, de exemplu, dacă există niveluri scăzute de nutrienți, interacțiunea dintre mTOR și Raptor la termenul C este consolidată, dezactivând puternic funcția kinazică a mTOR.

Pe lângă aminoacizi și glucoză, acizii grași pot regla și complexul mTORC1. În inimă, de exemplu, acizii grași liberi sunt activatori puternici ai cascadei care duce la activarea acesteia. În acest caz, activarea mTOR este consecința inhibării protein kinazei activată de adenozin monofosfat (AMPKalpha) , implicată în controlul energiei celulare. In tesutul cardiac, a crescut oxidarea acizilor grași conduce la o reducere a raportului AMP / ATP, care inhibă AMPKalpha kinazei. La rândul său, aceasta poate modula transducția dependentă de TORC1 în cel puțin două moduri. În primul caz, fosforilează proteina TSC2; în al doilea, fosforilează mTOR direct. În ambele cazuri, funcția acestor proteine ​​este activată.

În cazul exercițiului fizic, pe lângă stimularea datorată absorbției crescute de aminoacizi în celulele musculare, controlul TORC-1 poate depinde parțial de axa fosfolipazei D / acid fosfatidic (PLD2 / PA). De fapt, un studiu a raportat că stimularea mecanică a preparatelor musculare ex vivo duce la activarea funcției enzimatice a PLD, acumularea de acid fosfatidic și funcționarea crescută a complexului TORC-1.

mTORC2

Complexul mTOR 2 (mTORC2) este compus din mTOR, Rictor , GβL și proteina 1 care interacționează cu kinazele de mamifere activate de stres (MAPKAPK-1) . MTOR s-a dovedit a avea o funcție de reglare importantă a citoscheletului prin stimularea fibrelor de F-actină. mTORC2 pare, de asemenea, să posede activitatea atribuită anterior unei proteine ​​kinază cunoscută sub numele de "PDK2" sau a doua kinază dependentă de fosfoinozidă (fosfoinozidă dependentă de kinază 2) . mTORC2 fosforilează serina / treonin kinaza Akt / PKB pe reziduul de serină S473. Fosforilarea acestei serine implică activarea completă a Akt. Curcumina , printre diferitele sale acțiuni, poate contribui la inhibarea fosforilării reziduului S473.

mTORC2 pare a fi reglat de insulină, factori de creștere, ser și niveluri de nutrienți. Inițial mTORC2 a fost identificat ca o entitate care nu este sensibilă la rapamicină, deoarece expunerea ridicată la rapamicină nu a afectat activitatea mTORC2 sau fosforilarea Akt. Cu toate acestea, studiile ulterioare au arătat că, cel puțin în unele linii celulare, expunerea cronică la rapamicină, deși nu afectează mTORC2 preexistent, se poate lega de mTOR liber, inhibând astfel formarea de mTORC2 nou.

Notă

  1. ^ Hui Hua, Qingbin Kong și Hongying Zhang, Targeting mTOR for cancer cancer , în Journal of Hematology & Oncology , vol. 12, nr. 1, 5 iulie 2019, p. 71, DOI : 10.1186 / s13045-019-0754-1 . Adus la 26 aprilie 2021 .
  2. ^ Cota D, Proulx K, Smith KA, Kozma SC, Thomas G, Woods SC, Seeley RJ. Semnalizarea hipotalamică mTOR reglează aportul de alimente. Ştiinţă. 2006; 312 (5775): 927-30.

Bibliografie

  • Ciuffreda L. și colab: Calea mTOR: o nouă țintă în terapia cancerului. Ținte de droguri împotriva cancerului. 2010 aug; 10 (5): 484-95.
  • O'Reilly T, McSheehy PM.: Dezvoltarea biomarkerului pentru activitatea clinică a inhibitorului mTOR Everolimus (RAD001): Procese, limitări și alte propuneri. Traducere Oncol. 2010 apr; 3 (2): 65-79.
  • Martelli AM, Chiarini F, Evangelisti C, Grimaldi C, Ognibene A, Manzoli L, Billi AM, McCubrey JA. Fosfatidilinozitol 3-kinază / AKT / țintă mamiferă a rețelei de semnalizare rapamicină și controlul mielopoiezei normale. Histol Histopatol. 2010 mai; 25 (5): 669-80. Revizuire.
  • Foster KG, Fingar DC. Ținta mamiferelor de rapamicină (mTOR): conducerea simfoniei de semnalizare celulară. J Biol Chem. 2010 7 mai; 285 (19): 14071-7. Epub 2010 15 mar. Recenzie.
  • De Witt Hamer PC. Inhibitori de kinază cu molecule mici în glioblastom: o revizuire sistematică a studiilor clinice. Neuro Oncol. 2010 mar; 12 (3): 304-16. Epub 2010 9 februarie Recenzie.
  • Brown P. și colab: noi terapii medicamentoase vizate pentru tratamentul leucemiei acute în copilărie. Expert Rev Hematol. 1 aprilie 2009; 2 (9): 145-158.
  • Jung CH, Ro SH, Cao J, Otto NM, Kim DH. Reglarea mTOR a autofagiei. FEBS Lett. 2010 2 aprilie; 584 (7): 1287-95. Epub 2010 18 ianuarie Recenzie.
  • Gibbons JJ, Abraham RT, Yu K. Tinta mamiferelor de rapamicina: descoperirea rapamicinei releva o cale de semnalizare importanta pentru cresterea normala si a celulelor canceroase. Semin Oncol. Decembrie 2009; 36 Supliment 3: S3-S17. Revizuire.
  • Sudarsanam S, Johnson DE. Consecințele funcționale ale inhibiției mTOR. Curr Opin Drug Discov Devel. 2010 ianuarie; 13 (1): 31-40. Revizuire.
  • Kim E. Mecanisme de detectare a aminoacizilor în calea de semnalizare mTOR. Nutr Res Pract. Primavara 2009; 3 (1): 64-71.
  • Crozier SJ și colab. (2002) Am. J. Physiol. endocrinol. Metab. 283: E1144-1150.
  • Crozier SJ și colab. (2003) Am. J. Physiol. endocrinol. Metab. 285: E754-E762.
  • Iată geneza metastazelor de care este responsabilă proteina Mtor , în La Repubblica , 22 februarie 2012. Adus 22 februarie 2012 .

linkuri externe

Biologie Portalul de biologie : Accesați intrările Wikipedia care se ocupă de biologie
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=MTOR&oldid=121928334 ”