Iloprost

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Iloprost
Numele IUPAC
(E) - (3aS, 4R, 5R, 6aS) -hexahidro-5-hidroxi-4 - [(E) - (3S, 4RS) -3-hidroxi-4metil-1-octan-6-nilil] -Δ2 ( 1H), Δ - acid pentalenic valeric
Denumiri alternative
Ventavis
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C 22 H 32 O 4
Masa moleculară ( u )	360,494 g / mol
numar CAS	78919-13-8
Numărul EINECS	636-055-8
Codul ATC	B01 AC11
PubChem	6435378
DrugBank	DB01088
ZÂMBETE	[H][C@]12C[C@@H](O)[C@H](\C=C\[C@@H](O)C(C)CC#CC)[C@@]1([H])C\C(C2)=C\CCCC(O)=O
Proprietăți fizico-chimice
Solubilitate în apă	foarte ușor solubil (0,00874 mg / ml)
Coeficientul de partiție 1-octanol / apă	4.8
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	63%
Metabolism	hepatic
Jumătate de viață	20-30 min
Excreţie	20 mL / min / kg (subiect normal)
Informații de siguranță
Fraze H	301 - 311 - 331 - 361
Sfaturi P	P201 -P202 -P261 -P264 -P270 -P271 -P280 -P281 -P301 + P310 -P302 + P352 -P304 + P340 -P308 + P313 -P311 -P312 [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Iloprost este numele ingredientului activ specific indicat pentru hipertensiunea pulmonară datorită proprietăților sale vasodilatatoare și de inhibare a agregării plachetare. Este un compus chimic sintetizat în anii 1980 și a fost aprobat de FDA în 2004 pentru cei care suferă de HAP (hipertensiune arterială pulmonară). Iloprost este produs de compania farmaceutică Italfarmaco și vândut sub marca Ventavis. ^[2]

Proprietăți chimice și fizice

Iloprost constă dintr-un set de diasteroizomeri 4R și 4S, prezenți respectiv cu un raport de aproximativ 53:47. Diferența dintre acești doi diasteroizomeri este puterea diferită în dilatarea vaselor de sânge. Izomerul 4S este mult mai puternic decât 4R. ^[2]

Apare ca un lichid uleios, incolor, solubil în metanol, etanol, acid acetic, într-o soluție tampon la pH 7 și moderat solubil într-un tampon la pH 9. Iloprost este, de asemenea, solubil folosind apă distilată în prezența tampoanelor la pH 5 și 3. ^[2]

Farmacologie generală

Farmacocinetica

Studiile farmacocinetice efectuate pe animale cărora li s-a administrat iloprost au arătat că nu este evidentă nicio conversie a celor doi diasteroizomeri. Cu toate acestea, în studiile farmacocinetice la om, acestea nu au fost analizate individual. Administrarea intravenoasă de iloprost are farmacocinetică liniară în intervalul de doze de 1 până la 3 ng / kg / min. După inhalarea iloprostului (5 mcg) la pacienții cu hipertensiune pulmonară , apare o concentrație plasmatică maximă de iloprost care ajunge până la 150 pg / ml. În general, iloprostul este nedetectabil în plasmă la aproximativ 30 de minute până la 1 oră după inhalare. Jumătate de viață este de 20-30 min. ^[2]

Absorbție și distribuție

Distribuția absolută a iloprostului nu a fost încă detectată. In studiul clinic uman, după administrarea intravenoasă, volumul aparent de distribuție _(Vd) în starea de echilibru a fost între 0,7 și 0,8 l / kg la subiecții sănătoși. Iloprost este prezent pentru 60% în forma sa conjugată cu proteine, în principal cu albumină , acest procent nu depinde de concentrație dacă luăm în considerare intervalul de la 30 la 3000 pg / ml. ^[2]

Metabolism și excreție

Clearance-ul la subiecții normali este de aproximativ 5-20 ml / min / kg la subiecții sănătoși. Iloprostul este metabolizat în principal prin ß-oxidarea carboxilului în lanțul lateral; principalul metabolit este tetranor-iloprost (care se găsește atât în ​​formă liberă, cât și în formă conjugată), experimentele clinice pe animale au dezvăluit inactivitatea acestuia. Studiile in vitro, pe de altă parte, au arătat că citocromul CYP450 , implicat în metabolismul majorității medicamentelor, joacă un rol minor în biotransformarea iloprostului. ^[2]

Un studiu de echilibru al masei folosind administrarea intravenoasă și orală a ^[3H] -iloprost constatat că recuperarea radioactivității totale a fost de peste 14 ore după administrarea la subiecți sănătoși (n = 8). În termeni procentuali, aceasta este de 81%, cu 68% și respectiv 12% recuperate în urină și fecale. ^[2]

Farmacodinamica

Iloprost este un analog structural de a doua generație a prostaciclinei (PGI2) cu o potență de aproximativ zece ori mai mare decât analogii stabili din prima generație, cum ar fi carbaprostaciclina. Iloprost se leagă cu afinitate egală de receptorul uman de prostaciclină PGI2, pentru a stimula vasodilatația și de receptorii de prostaglandină. Iloprost și prostaciclină inhibă blocarea nedorită sau îngustarea vaselor de sânge și permit fluxului mai mare de sânge prin artere. Medicamentul are selectivitate redusă, deoarece leagă și activează toți cei patru receptori de prostaglandină E2: receptorii EP1, EP2, EP3 și EP4. Activarea receptorilor EP2 și EP4 provoacă vasodilatație, dar activarea receptorului EP3 provoacă vasoconstricție. Iloprost constrânge mușchii circulari ai ileonului și fundului (stomacului) cu aceeași forță pe care ar exercita-o prostaglandina E2 (PGE2) dacă ar acționa singură; inhibă, de asemenea, ADP , trombina și agregarea trombocitelor umane, induse de colagen. ^[3]

La fel ca prostaciclina, iloprostul inhibă agregarea plachetară prin stimularea adenilat ciclazei. Niveluri crescute de AMP ciclic au fost demonstrate nu numai în trombocite, ci și în artera femurală canină, în plămânul de șobolan, în celulele neuronilor hibrizi cultivați (BCN 20). ^[4] Prostaglandina D2, care stimulează și adenilat ciclaza în trombocitele umane, nu interferează cu iloprostul. Formarea rapidă a inozitol tri-, bis- și monofosfat în timpul activării trombocitelor sugerează implicarea fosfolipazei C (PLC). Inozitol trifosfatul declanșează eliberarea ionului de calciu intracelular. Diacilglicerolul produs de activitatea PLC stimulează fosforilarea unei proteine ​​care promovează procesele de secreție legate de modificarea concentrației ionului de calciu intracelular. Fosfolipaza C și fosfolipaza A2 (PLA2) sunt două enzime dependente de calciu. Fosfolipaza A2 și diacilglicerol lipaza eliberează precursorul acidului arahidonic al PGI2 și TXA2 care reglează funcția trombocitelor. Prostaciclinele și iloprostul scad formarea fosfatului de inozitol, posibil prin inhibarea PLC. Toate aceste efecte implică stimularea adenilat ciclazei, dar nu este încă clar care mecanism este responsabil pentru activitatea farmacologică a iloprostului. ^[5]

Prin urmare, la toate animalele, Iloprost acționează ca vasodilatator, hipotensiv, antidiuretic și prelungește timpul de sângerare (adică timpul necesar sângelui pentru a se opri, referindu-se, de obicei, la testul de sângerare pentru a verifica funcționalitatea trombocitelor). Toate aceste proprietăți ajută la antagonizarea modificărilor patologice care apar în arterele pulmonare mici ale pacienților cu hipertensiune pulmonară. ^[3]

Ţintă

• Receptorii prostaciclinelor

Agonist

• Receptorul EP1 al prostaglandinelor E2

Agonist

• Fosfodiesterază ciclică 3 ', 5'-4A / 4B / 4C specifică CAMP

Inductor

• Activator de plasminogen de tip țesut

Străin

• Receptorul 2 al prostaglandinei D2

Agonist ^[3]

Interacțiuni medicamentoase

În studiile voluntare sănătoase, nu a existat nicio interacțiune farmacodinamică între iloprost intravenos și nifedipină , diltiazem sau captopril . Cu toate acestea, iloprostul este capabil să crească efectul hipotensiv al agenților vasodilatatori și antihipertensivi. Deoarece iloprost inhibă funcția trombocitelor, există un risc potențial de sângerare crescută, în special la pacienții tratați cu anticoagulante . În timpul studiilor clinice, iloprost a fost utilizat concomitent cu anticoagulante, diuretice, glicozide cardiace, blocante ale canalelor de calciu , analgezice, antipiretice , antiinflamatoare nesteroidiene, corticosteroizi și alte medicamente. Infuzia intravenoasă de iloprost nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii digoxinei. Acidul acetilsalicilic nu a modificat clearance - ul (farmacocinetica) iloprost. Deși nu au fost efectuate studii clinice, studii in vitro ale iloprostului nu indică nicio inhibare a citocormului P450 care se ocupă de metabolismul medicamentelor. ^[3]

Tabelul interacțiunilor medicamentoase

^[2]

Indicații

Se utilizează pentru tratarea unor forme de hipertensiune pulmonară , sclerodermie , fenomenul Raynaud . Recrutarea sa trebuie să fie susținută în mod constant de supravegherea de specialitate. ^[6]

Doze

Prin inhalare cu soluție nebulizată 2,5 - 5 ug de 6-9 ori pe zi. Mai precis, Ventavis (denumirea comercială a iloprost), este destinat a fi inhalat folosind unul dintre cele două dispozitive de administrare a medicamentelor pulmonare: sistemul I-neb ™ AAD® sau sistemul Prodose® AAD®. Prima doză aspirată trebuie să fie de 2,5 mcg. Dacă această doză este bine tolerată, doza trebuie mărită la 5,0 micrograme și menținută la doza respectivă; în caz contrar, doza trebuie menținută la 2,5 mcg. Ventavis trebuie administrat de 6 până la 9 ori pe zi (maxim o dată la 2 ore) în timpul orelor de veghe, pe baza nevoilor individuale și a tolerabilității. Doza zilnică maximă evaluată în timpul studiilor clinice este de 45 mcg (5 mcg, de 9 ori pe zi). Iloprost este, de asemenea, indicat pentru tratamentul sclerodermiei și al fenomenului Raynaud; pentru acest tip de cazuri se utilizează administrarea intravenoasă. ^[2]

Contraindicații

Nu poate fi luat de persoanele cu angină pectorală instabilă și care au avut un infarct miocardic acut în cele 6 luni anterioare utilizării acestui tratament. În general, cei cu probleme cardiace nu ar trebui să înceapă această terapie. ^[6]

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare ale Iloprost includ roșeața feței cauzată de dilatarea vaselor de sânge ( înroșirea feței ), tuse crescută, tensiune arterială scăzută ( hipotensiune arterială ), cefalee (cefalee), greață, spasm al mușchilor maxilarului cauzând probleme cu deschiderea gurii și leșin ( sincopă ). Alte efecte adverse sunt vasodilatația (care, totuși, poate fi exploatată în tratamentul vasoconstricției lui Raynaud) și trismul . ^[2]

Experiențe ale fazelor clinice

Experiențele efectuate se referă la Ventavis (denumirea comercializată a iloprost). Un studiu ( studiu clinic ) a fost efectuat pe 215 pacienți cu hipertensiune pulmonară , care au fost supuși tratamentului cu iloprost timp de 2 studii clinice (fiecare a durat 12 săptămâni). Acești pacienți au primit Ventavis inhalat pentru perioade diferite, în funcție de voința pacientului: de la o zi la mai mult de 3 ani. În general, numărul mediu de expuneri a fost de 15 săptămâni. 40 de pacienți au finalizat 12 luni de studiu deschis ^[2] (tratament deschis) sau niciun grup de control, spre deosebire de un studiu clinic controlat. ^[7] Tabelul de mai jos prezintă efectele secundare care au fost observate la cel puțin 4 pacienți tratați cu iloprost și care au raportat o frecvență mai mare a evenimentelor (cel puțin 3%) decât cei tratați cu placebo în timpul studiului clinic de 12 săptămâni pentru control din acesta din urmă. ^[2]

^[2]
NB. Evenimentele adverse grave raportate înaintea punerii pe piață și care nu sunt prezentate în tabel includ atac de cord, tahicardie supraventriculară, dispnee, edem periferic și insuficiență renală. ^[2]

Efecte secundare cu doze mari

Într-un studiu efectuat pe 160 de voluntari sănătoși, cu inhalarea soluției de iloprost (la fiecare 2 ore). Rezultatul obținut a fost o soluție de 5 mcg la început care a fost crescută la 20 mcg pentru un total de 6 doze inhalate (total 70 mcg) sau la cea mai mare doză tolerată de un subgrup de 40 de persoane. Concluzia a fost că 13 subiecți (32%) nu au reușit să ia doza mai mare (20 mcg); 5 dintre acestea nu au crescut doza din cauza efectelor adverse (dureri în piept, oboseală, cefalee, greață și leșin). Restul de 8 subiecți s-au oprit din alte motive. ^[2]

Experiențe de fază IV

Efectele nedorite exprimate au fost aprobate, de asemenea, în faza de după punerea pe piață a Ventavis. Au fost raportate cazuri de epistaxis și sângerări gingivale în decurs de o lună de la începerea tratamentului cu iloprost (în această fază). ^[2]

Trombocitopenie indusă de iloprost

Iloprost a fost, de asemenea, asociat cu trombocitopenie ^[8] , (sau trombocitopenie) indicând o lipsă de trombocite din sânge. ^[9]

O femeie de 63 de ani cu insuficiență cardiacă dreaptă după o intervenție chirurgicală cardiacă a primit iloprost 10 micrograme, prin inhalare. În primele 6 zile de tratament, numărul de trombocite a scăzut de la 295 la 25 × 10 ⁹ / l. Numărul de trombocite a început să se recupereze după eliminarea iloprostului, dar a scăzut din nou după o a doua administrare, după retragerea sa din plasmă a existat o altă creștere a valorii. În acest caz, iloprost a îndeplinit criteriile pentru diagnosticarea trombocitopeniei induse de medicamente. Mecanismele responsabile pentru trombocitopenia indusă de iloprost sunt necunoscute; cu toate acestea, debutul rapid ar fi compatibil cu un mecanism mediat de anticorpi . ^[8]

Denumiri comerciale

Ventavis

Ventavis sau Sarea Iloprost de Trometamol, se administrează prin inhalare utilizând două sisteme de eliberare a medicamentelor: Sistemul I-neb® AAD® sau Sistemul Prodose® AAD®. Ventavis este furnizat în flacoane de 1 ml în două concentrații: 10 mcg / ml și 20 mcg / ml. ^[2]

^[10]

Concentrația de 20 mcg / mL este utilizată de pacienții care au nevoie să mențină o doză de 5 mcg și care experimentează timpi prelungiți de tratament care ar putea duce la o dozare incompletă. Camera de nebulizare trebuie curățată imediat înainte de utilizare. După fiecare sesiune de inhalare, orice soluție rămasă în cameră trebuie aruncată. Utilizarea soluției rămase va avea ca rezultat o dozare imprevizibilă. Pacienții trebuie să urmeze instrucțiunile producătorului pentru curățarea componentelor sistemului I-neb® AAD® sau Prodose® AAD® System după fiecare administrare a dozei. ^[2]

Ilomedin

Iloprost este, de asemenea, disponibil ca soluție pentru perfuzie intravenoasă (IV), dezvoltată și comercializată de Schering AG. Soluția administrată este diluată printr-o venă periferică sau un cateter venos central; aceasta trebuie eliberată dintr-un sistem de livrare precis, cum ar fi o seringă. ^[11]

Dozele variază de la o persoană la alta, deoarece efectele secundare sunt mai bine tolerate de unii pacienți decât de alții. Durata tratamentului este de obicei de 3 zile; aceasta se repetă de obicei la fiecare 8-12 săptămâni. ^[12]

Tyvaso

Tyvaso este denumirea comercială pentru treprostinil (analog al iloprostului). ^[13]

În 2009, treprostinilul, de asemenea un analog al prostaciclinei, a fost aprobat în forma sa inhalată pentru HAP. Are un timp de înjumătățire mai lung decât iloprostul inhalat; din acest motiv se administrează de 4 ori pe zi, spre deosebire de 6/9 ori pe zi (suma. referință inhalată iloprost [Ventavis]). Treprostinil a primit aprobarea FDA (Food and Drug Administration), pe baza studiului TRIUMPH-1; acesta este un studiu clinic randomizat, care a implicat 235 de pacienți cu HAP (anul 2009). Pacienții din grupul experimental au prezentat o îmbunătățire cu 20% a 6MWD (distanță de mers pe jos de șase minute) comparativ cu grupul placebo (P <0,05) și a existat, de asemenea, o îmbunătățire, comparativ cu placebo, a creierului N-terminal. NT-BNP) [Punct final secundar al studiului) și calitatea vieții (așa cum atestă „Chestionarul din Minnesota privind viața cu insuficiență cardiacă” - chestionar care trebuie completat). ^[13]

Studiul clinic TRIUMPH-1 a înscris pacienți care erau în tratament cu un antagonist al endotelinei-1 sau un inhibitor al fosfodiesterazei-1 în timpul studiului. ^[13]

Treprostinilul inhalat este eliberat printr-un nebulizator cu ultrasunete, sistemul de inhalare Tyvaso, la o doză inițială de 3 respirații de patru ori pe zi. Doza este crescută cu 3 respirații pe tratament, la fiecare 1/2 săptămână, în funcție de tolerabilitatea pacientului, până când se ajunge la o doză de 9 respirații de patru ori pe zi. Efectele adverse în timpul studiului clinic au fost: tuse, cefalee și roșeață tranzitorie a pielii. ^[13]

Epoprostenol

Epoprostenol (prostaciclină sintetică), iloprost și treprostinil sunt analogi ai prostaciclinelor care diferă în principal prin stabilitate și timp de înjumătățire. Epoprostenolul este cel mai ieftin medicament. ^[14] Toate aceste medicamente pot fi administrate prin perfuzii continue, dar numai epoprostanolul este autorizat pentru tratamentul hipertensiunii (în această formă). Toți sunt vasodilatatori pulmonari și inhibă agregarea plachetară, utilizarea lor prin perfuzie la pacienții bolnavi poate fi limitată de efectul concomitent al vasodilatației sistemice. În schimb, epoprostenol și iloprost pot fi nebulizate, obținându-se efecte mai puțin sistemice. Timpul de înjumătățire crescut al iloprostului indică faptul că nu trebuie pulverizat continuu. ^[15]

Studiu clinic epoprostenol vs iloprost

În 2010, a avut loc studiul clinic care a comparat diferențele dintre epoprostenol IV (intravenos) și doza mare inhalată de Iloprost pentru tratamentul pe termen lung al hipertensiunii pulmonare. Acesta este un studiu pe termen lung și zero orbire (deschis = toți medicii, membrii comitetului de cercetare, anchetatorii, pacienții sunt conștienți de tratament). Doze mari de iloprost inh (inhalat) sau IV PGI (epoprostenol intravenos, analog de prostaciclină) au fost injectate la 24 de pacienți cu HAP severă: 12 pacienți (9 femei - cu vârsta de 14 până la 40 de ani -, 10 cu HAP idiopatică, 2 cu HAP în conjunctiv tulburări de țesut -CTD-) au primit iv IGP, celelalte 12 (7 femele cu vârsta cuprinsă între 12 și 43 de ani, 5 IPAH (PHA idiopatică), 6 CTD, 1 cu hipertensiune porto-pulmonară) au luat inh iloprost la o doză de 120 micrograme / 24h . Parametrii hemodinamici și 6MWD (șase minute de mers pe jos), la ora zero, nu au fost diferiți între cele două grupuri. ^[16]

Rezultatele obținute după 3 luni de terapie au arătat că pacienții cu IGP iv au avut o creștere semnificativă de 6MWD (de la 220 la 280m-p <0,01) în timp ce pacienții cu inh iloprost au avut o creștere minoră (de la 200 la 275 m -p <0,05) . Perioada de observare a durat 23 de luni (perioada medie) la pacienții cu IGP iv, spre deosebire de cei tratați cu iloprost, care a durat 16 luni (perioada medie). Pacienții cu 6MWD> 300, după 3 luni de tratament, au avut o creștere semnificativă a monitorizării (perioada de observație). ^[16]

Concluzia studiului a arătat că la acest tip de pacienți, reprezentativi pentru populația cu aceeași tulburare, dar cu etiologii diferite, urmărirea tratamentului cu IGP iv este mai lungă decât cea cu inh iloprost. 6MWD după 3 luni de terapie adecvată ar putea fi predictivă și fiabilă, pentru rezultate pe termen lung. ^[16]

Notă

Bibliografie

• Leigh, PJ, Cramp, WA și MacDermot, J. (1984): Identificarea receptorului de prostaciclină prin inactivarea radiațiilor. J. Biol. Chem., 259: 12431-12436 ..
• Joseph C. Sengen, Dicționar concis de medicină modernă , New York, McGraw-Hill, ISBN 978-88-386-3917-3 .
• Watson, SP, McConell, RT și Lapetina, EG (1984): Formarea rapidă a fosfatilor inozitolici în trombocitele umane de către trombină este inhibată de prostaciclină. J. Biol. Chem., 259: 13199-13203.

Portalul chimiei

Portalul Medicinii