Leucemie mieloidă cronică

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Leucemie mieloidă cronică
Un mic megacariocit cu un nucleu hipolobat într-un aspirat de măduvă osoasă de la un pacient cu leucemie mieloidă cronică.
Specialitate	oncologie
Clasificare și resurse externe (EN)
ICD-O	9875/3 și 9863/3
ICD-10	C92.1
OMIM	608232
Plasă	D015464
MedlinePlus	000570
eMedicină	199425
Sinonime
LMC
Editați datele pe Wikidata · Manual

Leucemia mieloidă cronică ( LMC ) este o afecțiune clinică patologică cauzată de proliferarea monoclonală necontrolată a unei singure celule multipotente afectate de evenimentul leucemogen. Boala poate implica linii mieloide, monocitice, eritroide, megacariocitare și uneori și compartimentul limfoid.

Anii 2005-2010 au cunoscut o schimbare radicală în terapia și prognosticul leucemiei mieloide cronice, obținută datorită utilizării cunoștințelor privind patogeneza moleculară a bolii; îmbunătățirea a fost asemănată cu descoperirea de antibiotice pentru tratarea bolilor cauzate de bacterii .

Epidemiologie

Incidența în țările industrializate este de 2 cazuri la 100.000 de persoane / an; în ceea ce privește sexul, cel mai afectat este bărbatul (raportul M: F = 2: 1). Afectează la orice vârstă, 20-25% din cazuri au peste 60 de ani. Vârsta medie la diagnostic este de 45-50 de ani; în Italia există aproximativ 800-1000 de cazuri noi în fiecare an, iar numărul total de pacienți este de aproximativ 10.000, în continuă creștere.

Etiologie

Cauza se găsește într-o anomalie clonală a celulei stem mieloide. LMC este una dintre primele boli pentru care a fost posibilă identificarea unei anomalii cromozomiale specifice ca fiind cauza bolii: cromozomul Philadelphia (sau Ph) numit astfel în onoarea orașului american în care a fost descoperit. Cromozomul Ph este rezultatul translocarea genei Abelson (ABL) din cromozomul 9 la o regiune a cromozomului 22 numit regiunea breakpoint cluster (BCR) , în limba engleză, cu formarea unui himeră BCR / gena. ABL. Acest defect cromozomial este prezent la aproximativ 95% dintre toți pacienții cu LMC, dar și la 30-50% dintre pacienții adulți cu leucemie limfoblastică acută (LLA). În proteina de fuziune rezultată din translocație, o parte din produsul genei ABL (Abl) este fuzionată cu porțiunea aminoterminală a produsului genei BCR (Bcr).

Există două forme diferite de BCR / ABL, una cu o greutate moleculară de 210 kDa asociată cu leucemie limfocitară acută pozitivă cu cromozom CML și filadelfia (ALL + Ph) și una cu o greutate moleculară de 190 kDa asociată în principal cu LLA Ph +. Greutatea moleculară diferită derivă din numărul diferit de aminoacizi codați de gena BCR care intră în structura moleculei.

Partea de Abl care participă la fuziune conține un domeniu cu activitate tirozin-kinazică , adică cu capacitatea de a fosforila (adică de a transfera grupări fosfat donate de o moleculă ATP ) reziduuri de tirozină aparținând proteinelor capabile să se lege de Abl și pentru aceasta numite substraturi. Rezultatul acestei fuziuni este de a face ca activitatea kinazei Bcr / Abl (moștenită de la Abl) să fie constitutivă; cu alte cuvinte, activitatea tirozin kinazei Bcr / Abl nu mai este reglată, spre deosebire de proteina normală Abl. Mai mult, Bcr / Abl este, de asemenea, delocalizat; în timp ce Abl normal este o proteină nucleară, Bcr / Abl este localizat exclusiv în citoplasmă . Dereglarea și delocalizarea activității kinazei Bcr / Abl duc la activarea necorespunzătoare a căilor de transducție a semnalului precum Ras / Raf, căile PI3 kinază / Akt și la niveluri crescute de Bcl2; aceste fenomene transferă semnale proliferative și anti-apoptotice puternice către celula Bcr / Abl +, în timp ce diferențierea celulară nu este compromisă inițial.

Proteina Bcr / Abl a fost una dintre primele tirozin kinaze care a fost asociată în mod clar cu un neoplasm uman. Activitatea kinazică a Bcr / Abl este esențială pentru ca acesta să joace un rol patogenetic; mutațiile Bcr / Abl care îi inactivează activitatea kinazei inhibă și creșterea neoplazică.

Simptomatologie

Deși poate fi asimptomatică, există astenie , dureri osoase, febră , sângerări gingivale și splenomegalie . Din punct de vedere clinic, evoluția bolii este împărțită în trei faze: o primă fază cronică, care durează aproximativ 5 ani, care prin acumularea de mutații ulterioare sau alte leziuni genetice evoluează într-o fază intermediară de accelerație și într-o finală etapa de transformare în leucemie acută (criză de explozie), invariabil fatală.

Terapie

Pe baza cunoștințelor actuale, se poate aștepta, așadar, că o interferență farmacologică cu activitatea tirozin kinazei Bcr / Abl poate avea un efect important asupra reglării activităților biologice ale celulelor cr leucemice. Ph +. Bcr / Abl este o tirozin kinază intracelulară fără receptor; deoarece nu se află pe membrana celulară și, prin urmare, nu poate fi blocat de anticorpi , sunt necesare molecule mici pentru a trece membrana celulară și a se lega de locul activ al enzimei.

Imatinib (cunoscut anterior ca CGP57148B și STI571) a fost dezvoltat pentru a inhiba activitatea enzimatică a Bcr / Abl. Imatinib reprezintă primul medicament conceput pentru a bloca în mod specific o proteină care provoacă o tumoare umană. Datele obținute între 1996 și începutul anului 1999 în trei laboratoare din întreaga lume, dintre care unul în Italia (cel al prof. Carlo Gambacorti-Passerini ), ne-au permis să înțelegem că imatinibul avea toate caracteristicile pentru a deveni un medicament inovator. De fapt, aceste cercetări au demonstrat patru puncte importante:

• a fost posibilă inhibarea proliferării celulelor de leucemie Ph +, atât obținute din linii celulare, cât și direct de la pacienți, în mod specific și la concentrații nanomolare, realizabile in vivo; activitatea pe celule normale a fost minimă;
• activitatea biologică corelată îndeaproape cu gradul de inhibare a activității enzimatice Bcr / Abl;
• a fost posibil să se transfere „in vivo” (adică la modele animale) aceste rezultate obținute „in vitro” adică în eprubete, cu condiția ca administrarea de imatinib să fie de natură să garanteze o inhibare continuă a activității kinazice a Bcr / Abl; în aceste condiții a fost posibilă eradicarea bolii în procente între 87% și 100% din animalele tratate;
• inhibarea bcr / Abl nu numai că a indus blocul proliferativ, ci și moartea celulelor leucemice (apoptoză).

Acest ultim punct merită discuții suplimentare. Teoretic, blocarea activității Bcr / Abl într-o celulă stem ar trebui să restabilească celula pentru a funcționa ca o celulă normală. Dezvoltarea apoptozei reprezintă un fenomen care nu poate fi inclus în această schemă și poate fi explicat doar prin faptul că deja la diagnostic celulele LMC (care au început să se înmulțească de 2-5 ani) conțin leziuni genetice suplimentare și că acestea supraviețuiește activității proapoptotice indusă de multe dintre aceste leziuni suplimentare numai datorită activității anti-apoptotice a Bcr / Abl, blocată care apoptoză devine inevitabilă.

Studii clinice

Pentru a înțelege mai bine amploarea modificărilor induse de imatinib în terapia și prognosticul LMC, este util să rezumăm pe scurt ce abordări terapeutice au fost utilizate pentru LMC în trecut și cu ce rezultate.

Hidroxiureea a fost introdusă în anii 1970 și a înlocuit busulfanul datorită manipulării sale mai ușoare în controlul supresiei măduvei osoase și a lipsei de toxicitate pulmonară. În anii 1980, utilizarea interferonului- alfa ( INFa ) a fost inițiată la pacienții cu LMC, iar regimurile care conțin INFa au fost terapia de primă linie pentru majoritatea pacienților din ultimul deceniu. Utilizarea INFa induce un răspuns hematologic complet la 50-70% dintre pacienți și un răspuns citogenetic (definit ca un procent de celule medulare Ph + mai puțin de 35%) în 10-20% din cazuri.

Aceasta înseamnă că atât INFa, cât și toate medicamentele care l-au precedat nu au reușit să restabilească hematopoieza normală la majoritatea pacienților tratați. Mai mult, terapia cu INFa este împovărată de unele reacții adverse, chiar importante: simptome asemănătoare gripei, scăderea în greutate și, mai rar, diaree, stomatită și neurotoxicitate care prezintă depresie și deficite de memorie.

Agenții alchilanți și INFa nu au, totuși, un efect curativ asupra LMC, reușind cel mult să întârzie evoluția inevitabilă către criza explozivă cu câteva luni. Până în prezent, speranțele pentru o abordare eradicatoare au fost plasate în transplantul alogen de măduvă osoasă. Cu toate acestea, această metodă este împovărată de o toxicitate gravă, chiar fatală și, de asemenea, pe termen lung; de exemplu, riscul acut (30-60 de zile) al mortalității legate de transplant variază de la 10% la 30-40% în funcție de diferiți factori, cum ar fi vârsta pacientului, stadiul bolii, tipul de transplant (de la donator legat de sânge sau nu). Mai mult, având în vedere toxicitatea inerentă terapiei, această terapie este potrivită doar pentru pacienții tineri, cu vârsta mai mică de 50-55 de ani în cazul transplantului de familie și 40-45 de ani în cazul în care donatorul nu este înrudit și în cazurile în care există un donator compatibil. De asemenea, luând în considerare faptul că vârsta medie de debut a LMC este de 45-50 de ani, este evident că această terapie este totuși adecvată doar pentru o minoritate de pacienți. În general, atât utilizarea IFNa, cât și transplantul de măduvă osoasă nu au modificat substanțial mortalitatea în LMC, care a ucis cel puțin jumătate dintre pacienții afectați în decurs de 2-3 ani de la diagnostic.

Primele studii clinice cu imatinib au început în a doua jumătate a anului 1998 în SUA și în prima jumătate a anului 1999 în Italia și alte țări europene. Primele rezultate nu au durat mult pentru a confirma așteptările apărute după testele de laborator: la majoritatea pacienților tratați numărul de sânge s-a normalizat, dacă a crescut, în decurs de 2-4 săptămâni. Dar cel mai important rezultat a venit după câteva luni. De fapt, deja la trei până la șase luni de la începerea terapiei, aproximativ jumătate dintre pacienți au prezentat un răspuns citogenetic, în general complet ^[1] . Acest rezultat nu a fost atins niciodată în ultimii 15 ani de încercări. Procentul de pacienți cu răspuns citogenetic a crescut apoi în următoarele luni până când a atins o valoare de aproximativ 70-80%. ^[2]

De asemenea, trebuie amintit faptul că acești pacienți, deși în faza cronică, nu au fost tratați la diagnostic, ci după câțiva ani (în medie trei) de la diagnostic și după eșecul terapiei cu interferon. Un studiu ulterior a examinat pacienții tratați cu imatinib la diagnostic și comparat cu un grup de control tratat cu interferon: la această populație rata răspunsurilor citogenetice este de până la 85% ^[3] , de aproximativ 5 ori mai mare decât cea obținută cu cea mai bună terapie anterioară. Răspunsurile obținute cu imatinib au rezistat și testului timpului: de fapt, la 5 ani după începerea terapiei în primul protocol pentru care sunt disponibile date, peste 80% dintre pacienți (mai precis 83% ^[4] ) care au avut au obținut un răspuns citogenetic în primele 3-6 luni de tratament mențin acest răspuns, iar 94% dintre pacienții cu răspuns citogenetic complet sunt în viață ^[4] . Aceste rezultate ar trebui evaluate, având în vedere că acești pacienți au avut, pe baza evoluției bolii în era pre-imatinib, o speranță de viață de cel mult 2-3 ani. De asemenea, este posibil să se calculeze riscul anual de progresie a bolii, care este între 1 și 2% la pacienții cu răspuns citogenetic complet ^[3] . Acest risc este atât de scăzut încât nu penalizează speranța de viață a pacienților care au obținut un răspuns citogenetic complet și care l-au menținut timp de doi ani. De fapt, acești pacienți au aceeași speranță de viață ca o persoană normală, conform celor raportate într-un studiu independent, sub coordonare italiană, efectuat pe 832 de pacienți cu LMC urmăriți în întreaga lume. ^[3]

Efectele secundare cauzate de imatinib au fost foarte limitate: ele constau în principal din edeme datorate modificărilor permeabilității vaselor mici, crampelor musculare și erupției cutanate. Cu toate acestea, amploarea acestor reacții adverse este foarte limitată și mai puțin de 5% dintre pacienți prezintă toxicitate „medie sau severă”. Alte efecte mai puțin frecvente sunt apariția hepatotoxicității (de obicei temporare), ginecomastia secundară scăderii producției de testosteron ^[5] , reducerea pigmentării pielii.

În schimb, se obțin rezultate mai puțin pozitive la pacienții tratați în faza de leucemie acută (LMC în criza de explozie și LLA Ph +): în timp ce ratele de răspuns inițiale sunt similare cu cele raportate mai sus, durata acestor răspunsuri este în general limitată la câteva luni., nu mai mult de șase în mod tipic și urmată de dezvoltarea rezistenței la imatinib ^[6] . Fenomenul rezistenței a reprezentat o provocare semnificativă din punct de vedere științific și în câțiva ani au fost identificate principalele mecanisme care cauzează rezistență: amplificarea genelor sau mutațiile BCR / ABL ^[7] . Cu alte cuvinte, centralitatea BCR / ABL în această patologie este, de asemenea, reconfirmată pentru ceea ce privește dezvoltarea rezistenței: adică sunt selectate celule care produc cantități mai mari de proteine ​​BCR / ABL sau care produc un tip modificat, împotriva căruia imatinibul este nu mai este activ.

Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că în prezent problema rezistenței la imatinib a scăzut mult în frecvență în ceea ce privește LMC, deoarece pacienții sunt tratați la diagnostic, în faza cronică. În schimb, reprezintă o problemă foarte importantă în managementul pacienților cu LLA Ph +. În acest din urmă, utilizarea imatinibului la diagnostic (mai degrabă decât recidiva) pare să permită rezultate mai bune ^[6] . Mai mult, disponibilitatea de noi molecule, numite a doua generație de ITK (cum ar fi bosutinib , dasatinib , nilotinib ) va fi cu siguranță de mare folos în gestionarea acestor pacienți. Un nou TKI , ponatinib , prezintă, de asemenea, activitate împotriva mutației T315I, care generează rezistență la toate TKI.

Transplantul de măduvă osoasă este acum limitat la cazurile care nu răspund la ITK și care evoluează într-un stadiu avansat.

Studiile pe termen lung au stabilit, de asemenea, că terapia LMC este suficient de eficientă pentru a oferi pacienților o speranță de viață normală, comparativ cu 2-3 ani în era „pre-imatinib”. ^{[8] [9] [10]}

Diverse aspecte istorice și clinice ale terapiei cu imatinib sunt raportate în volumul valoros de Siddhartha Mukherjee „The Emperor of Evil” (Neri Pozza editore 2011), precum și în cartea „Vita e Svita” de Carolina Mercurio și Valeria Nardilli (Libellula Edizioni, 2009).

Notă

Bibliografie

• M. Lemonick, A Park, D. Cray, C Gorman, New hope for cancer , Time, 05/28/2001.
• Goldman JM, Melo JV, Leucemia mieloidă cronică - progrese în biologie și noi abordări ale tratamentului , N Engl J Med, 2003; 349: 1451-1464.
• Gambacorti-Passerini CB, Gunby RH, Piazza R, Galietta A, Rostagno R, Scapozza L., Mecanisme moleculare de rezistență la imatinib în leucemiile Philadelphia-cromozom-pozitive , Lancet Oncol, 2003; 4: 75-85.
• Schindler T, Bornmann W, Pellicena P, Miller WT, Clarkson B, Kuriyan J., Mecanism structural pentru inhibarea STI-571 a abelson tirozin kinazei , Science 2000; 289 (5486): 1938-42.
• Druker BJ, Tamura S, Buchdunger E și colab., Efectele unui inhibitor selectiv al tirozin kinazei Abl asupra creșterii celulelor pozitive Bcr-Abl , Nat Med 1996; 2 (5): 561-6.
• Gambacorti-Passerini C, le Coutre P, Mologni L și colab., Inhibarea activității kinazei ABL blochează proliferarea celulelor leucemice BCR / ABL + și induce apoptoza , Blood Cells Mol Dis 1997, 23 (3): 380-94 .
• Deininger MW, Goldman JM, Lydon N, Melo JV, Inhibitorul tirozin kinazei CGP57148B inhibă selectiv creșterea celulelor BCR-ABL-pozitive , Blood 1997; 90 (9): 3691-8.
• Le Coutre P, Mologni L, Cleris L și colab., Eradicarea in vivo a celulelor de leucemie BCR / ABL pozitive umane cu un inhibitor ABL kinază , J Natl Cancer Inst 1999; 91 (2): 163-8.
• Sausville E, un antagonist al kinazei BCR / ABL pentru leucemia mielogenă cronică: apare o cale promițătoare pentru progres , J. Natl. Cancer Inst., 91: 102-103, 1999.
• A. Donne, A. Cours de microscopie complementaire des etudes medicales , Balliere, Paris, 1844, 135, 196, D. Craigie Caz de boală a splinei în care a avut loc moartea din supurația sângelui , Edinburgh Medical and Surgical Journal, 1845, 64, 400 ± 412, JH Bennett, Caz de hipertrofie a splinei și ficatului în care a avut loc moartea din supurația sângelui , Edinburgh Medical and Surgical Journal, 1845, 64, 413 ± 423. R. Virchow, Weisses Blut , Frorieps Notizen, 1845, 36, 151 ± 156. R. Virchow, Die Leukaemie , în: Gesammelte Abhandlungen Zur Wissenschaftlichen Medizin, pp. 190 ± 211, 1856, Meidinger, Frankfurt.
• Jorge E. Cortes, Moshe Talpaz, Hagop Kantarjian, Leucemia mielogenă cronică: o recenzie , The American Journal of Medicine 1996; 100: 555-570.
• HM Kantarjian, CL Sawyers, A Hochhaus, F Guilhot, CA Schiffer, C Gambacorti-Passerini, și colab., Gleevec (imatinib mesilat) induce răspunsuri hematologice și citogenetice în majoritatea pacienților cu leucemie mieloidă cronică în faza cronică: rezultatele unui Studiu de faza II , New Engl. J. Med., 346, 645-652, 2002.
• O'Brien SG, Guilhot F, Larson RA, și colab., Imatinib în comparație cu interferon și citarabină cu doze mici pentru leucemie mieloidă cronică în fază cronică nou diagnosticată , N Engl J Med 2003; 348 (11): 994-1004.
• Gambacorti-Passerini C, Antolini L, Mahon FX, Guilhot F, Deininger M, Fava C, Nagler A, Della Casa CM, Morra E, Abruzzese E, D'Emilio A, Stagno F, le Coutre P, Monroy RH, Santini V , Martino B, Pane F, Piccin A, Giraldo P, Assouline S, Durosinmi MA, Leeksma O, Pogliani EM, Puttini M, Jang E, Reiffers J, Valsecchi MG, Kim DW, Evaluare independentă multicentrică a rezultatelor la pacienții cu leucemie mieloidă cronică Tratat cu Imatinib , J Natl Cancer Inst. 21 martie 2011, 103, 553-561.
• Gambacorti C, Talpaz M, Sawyers C și colab., Rezultate de urmărire pe cinci ani ale unui studiu de fază II la pacienții cu leucemie mieloidă cronică în fază cronică (L-CP) tratată cu imatinib care sunt refractari / intoleranți la interferon - , Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), noiembrie 2005; 106: 1089.
• C Gambacorti-Passerini, L Tornaghi, F Cavagnini, P Rossi, F Pecori-Giraldi, L Mariani, N Cambiaghi, E Pogliani, G Corneo, L Gnessi, Gynecomastia la bărbați cu leucemie mieloidă cronică după imatinib , Lancet, 361, 1954- 56, 2003.
• Sawyers CL, Hochhaus A, Feldman E, Goldman JM, Miller CB, Ottmann OG, Schiffer CA, Talpaz M, Guilhot F, Deininger MW, Fischer T, O'Brien SG, Stone RM, Gambacorti-Passerini CB și colab., Imatinib induce răspunsuri hematologice și citogenetice la pacienții cu leucemie mielogenă cronică în criza de explozie mieloidă: rezultatele unui studiu de fază II , Blood, 2002 15 mai; 99 (10): 3530-9.
• Gambacorti Passerini C, Farina F, Stasia A, Redaelli S, Ceccon M, Mologni L, Messa C, Guerra L, Giudici G, Sala E, Mussolin L, Deeren D, King MH, Steurer M, Ordemann R, Cohen AM, Grube M, Bernard L, Chiriano G, Antolini L, Piazza R., Crizotinib la pacienții cu limfom anaplastic anaplastic chimiorezistent cu limfom kinază-pozitivă , J Natl Cancer Inst. 2014 februarie; 106 (2): djt378. doi: 10.1093 / jnci / djt378.
• Hehlmann R, Muller MC, Lauseker M, și colab., Răspunsul molecular profund este atins de majoritatea pacienților tratați cu imatinib, prezice supraviețuirea și se obține mai rapid prin optimizarea dozei mari de imatinib: rezultate din studiul randomizat CML IV , J Clin Oncol 2014; 32: 415-423.
• Viganò I, Di Giacomo N, Bozzani S, Antolini L, Piazza R, Gambacorti Passerini C., Tratamentul de primă linie a 102 pacienți cu leucemie mieloidă cronică cu imatinib: o analiză instituțională pe termen lung , Am J Hematol. 2014 oct; 89 (10): E184-7. doi: 10.1002 / ajh.23804. Epub 2014 31 iulie.

Elemente conexe

• leucemie
• leucemie mieloidă acută

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre leucemia mieloidă cronică

linkuri externe

• Asociația italiană a pacienților cu leucemie mieloidă cronică , pe aipleukemiamieloidecronica.it .
• Grupul AIL Pacienți cu leucemie mieloidă cronică , pe lmconline.it .

Portal Medicină : accesați intrările Wikipedia care se ocupă de medicină