Ortometalizare

O reacție de ortometalizare (cunoscută mai frecvent sub numele de ortometalizare direcționată , pentru DoM scurt sau DOM ) este o adaptare a substituției aromatice electrofile în care electrofilul se atașează exclusiv în poziția orto față de un inel aromatic , de obicei benzenic , generând un compus arii-metal ca intermediar. Pentru a vorbi de ortometalizare este necesar ca atacul metalului (în general litiu ) să fie coordonat de un grup care conține un heteroatom capabil să doneze electroni (cum ar fi O și N). Substituentul coordonator este numit grupare de metalare directă ( DMG ) și exemplele sunt amide , amine (specii terțiare) și alcoxizi, cum ar fi gruparea metoxi (OCH ₃ ).

Acest tip de reacție a fost raportat pentru prima dată în mod independent de către chimiștii Henry Gilman și Georg Wittig în anii 1940 ^[1] ^[2] și poate fi clasificat în familia ciclometalării .

Mai jos este schema generală de funcționare, utilizând compuși organo-litiu .

Un sistem aromatic de benzen poartă un DMG, care interacționează cu un alchil-litiu (de exemplu, butil-litiu normal , n- BuLi) pentru a forma intermediarul 2. Deoarece heteroatomul DMG se comportă prin donarea de electroni, de la baza lui Lewis , avem că metalul (în acest caz Li) acționează ca acid Lewis . Prin urmare, alchiltiu deprotonează inelul în poziția adiacentă DMG, numit orto , formând arii-litiu (3). Mai avem complexul acid-bazic. În acest moment un electrofil (în esență oricare) reacționează în poziție orto prin substituție aromatică electrofilă (S _E Ar), înlocuind atomul de litiu.

Grupurile activatoare orientează substituenții în pozițiile orto și para, totuși cu această metodă se obține doar atacul în orto pentru care reacția este definită ca regioselectivă 100%.

Când metalul în joc este litiu, vorbim de ortolitizare .

Sinteza fredericamicinei , un antibiotic și antitumoral, se poate obține printr-o sinteză care implică mai multe litiații. ^[3]

Exemple

DoM se aplică în mod tradițional anilinelor terțiare și benzil aminelor. ^[4] ^[5]

Metoda a fost, de asemenea, aplicată în sinteza benzin aminelor enantium-pure ^[6] , așa cum se arată în schema următoare, ^[7] care necesită o orto-litiatie a terț-butil-fenil sulfoxidului.

Într-o altă aplicație ^[8] , DOM ajută la plasarea unei grupări terț-butil voluminoase în poziția orto. Litierea este o substituție nucleofilă aromatică (S _N Ar) și reacția ulterioară a sulfoxidului este în schimb un S _E Ar. În etapa finală, terț-butilitiu acționează ca un nucleofil într-un alt S _N Ar printr-un intermediar anionic .

DoM funcționează, de asemenea, împreună cu o reacție Suzuki într-o sinteză cu o singură oală : ^[9] ^[10]

Cuplare orto-metalată-boronată și cuplare încrucișată Suzuki-Miyaura a derivaților de piridină

Derivați de tiofenol

DoM a fost aplicat tiofenolilor pentru a prepara compuși care sunt utili ca liganzi dezordinați . ^[11] ^[12] ^[13] ^[14]

Reacție conexă

Metalizarea directă nu se limitează la intermediari de litiu sau la o preferință pentru poziția orto. În acest studiu ^[15] se arată că produsul de reacție al N, N-dimetilanilinei cu un complex de TMEDA, sare de sodiu a TMP și di-terț-butilzinc este, în realitate, un complex galvanizat în poziția meta și este un compus cristalin stabil, care poate reacționa cu electrodul de iodură pentru a da N, N-dimetil-3-iodoanilină. ^[16]

Notă

^ Reactivități relative ale compușilor organometalici. XX. * Metalizare Henry Gilman , Robert L. Bebb J. Am. Chem. Soc .; 1939 ; 61 (1); 109-112. DOI : 10.1021 / ja01870a037
^ G. Wittig și colab. Chem. Ber. 1940 , 73, 1197
^ Clayden, p.564
^ El-Hiti, Gamal A.; Smith, Keith; Hegazy, Amany S.; Alshammari, Mohammed B.; Masmali, Ali, Litiere dirijată a aromelor simple și heterocicluri pentru sinteza derivaților substituiți , în ARKIVOC: Online Journal of Organic Chemistry , vol. 2015, 2015, pp. 19–48, DOI : 10.3998 / ark.5550190.p008.744 .
^ JV Hay And TM Harris "Dimetilamino-5-metilfenil) difenilcarbinol" Org. Sintetizator. 1973, volumul 53, 56. DOI : 10.15227 / orgsyn.053.0056
^ orto-metalare a sulfoxizilor aromatici enantiopuri și adiție stereocontrolată la Imines Nicolas Le Fur, Ljubica Mojovic, Nelly Plé, Alain Turck, Vincent Reboul și Patrick Metzner J. Org. Chem. ; 2006 ; 71 (7) pp 2609 - 2616; Abstract
^ Schema 3. Reacția iodiobenzenului cu n- butilitiu și (S) -terz-butil terț-butantiosulfinatul urmat de DOM inițiat din nou de n- butilitiu cu N-tosilamină. Grupa sulfoxid este îndepărtată prin hidrogenare cu Nickel-Raney
^ Contra-Friedel - Crafts terț-butilarea inelelor aromatice substituite prin metalizare și sulfinilare direcționate Jonathan Clayden, Christopher C. Stimson și Martine Keenan Chemical Communications , 2006 , 1393 - 1394 Rezumat
^ Cuplare orto-metalată-boronată și cuplare încrucișată Suzuki-Miyaura a derivaților de piridină: un protocol cu o singură potă pentru azabiarilii substituiți Manlio Alessi, Andrew L. Larkin, Kevin A. Ogilvie, Laine A. Green, Sunny Lai, Simon Lopez și Victor Snieckus J. Org. Chem. ; 2007 ; 72 (5) pp 1588 - 1594. DOI : 10.1021 / jo0620359
^ În această secvență, nicotinamida este litiată, compusul reacționează apoi cu triisopropoxiboran pentru a forma un ester boronic , apoi a reacționat mai întâi cu pinacol și, în cele din urmă, cu iodobenzen folosind tetracis (trifenilfosfină) paladiu (0) ca catalizator.
^ Ortolitierea dirijată a tiofenolatului de litiu. Noua metodologie pentru prepararea tiofenolilor orto-substituiți și a compușilor înrudiți Garret D. Figuly, Cynthia K. Loop, JC Martin J. Am. Chem. Soc .; 1989 ; 111 pp 654-658 DOI : 10.1021 / ja00184a038 . Echivalenți orto-litioziofenol: generație, reacții și aplicații în sinteza liganzilor tiolati împiedicați Eric Block, Venkatachalam Eswarakrishnan, Michael Gernon, Gabriel Ofori-Okai, Chantu Saha, Kaluo Tang, Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc .; 1989 ; 111 pp 658-665. DOI : 10.1021 / ja00184a039 .
^ Litierea direcționată a arenetiolilor Keith Smith, Charles M. Lindsay, Gareth J. Pritchard J. Am. Chem. Soc .; 1989 ; 111 pp 665-669; DOI : 10.1021 / ja00184a040 .
^ 2-Phosphino- și 2-Phosphinyl-benzenethiols: noi tipuri de ligand Eric Block, Gabriel Ofori-Okai și Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc .; 1989 ; 111 pp 2327-2329; DOI : 10.1021 / ja00188a071 .
^ Co-complexe de tiofenol orto-dilitiat sau 2-trimetilsililtiofenol cu molecule litiate TMEDA: sinteză, structuri cristaline și studii teoretice (TMEDA = N, N, N ′, N′-tetrametiletilendiamină) Alexandra Hildebrand, Peter Lönnecke, Luminita Silaghi, I Silaghi-Dumitrescu și Evamarie Hey-Hawkins Dalton Transactions ; 2006 ; 967-974; DOI : 10.1039 / B511827A
^ Meta-metalare regizată folosind zincarea mediată prin metale alcaline David R. Armstrong, William Clegg, Sophie H. Dale, Eva Hevia, Lorna M. Hogg, Gordon W. Honeyman, Robert E. Mulvey Angewandte Chemie Ediția internațională Volumul 45, numărul 23, Pagini 3775 - 3778 2006 DOI : 10.1002 / an.200600720
^ a) Reacția solventului hexan la temperatura camerei . Lungimi de legătură selectate în 2: legătură Zn-C 203,5 pm în plan cu plan arii, legătură Na-C 269 pm la 76 ° la plan arii

Bibliografie

( EN ) John A. Joule și Keith Mills, Heterocyclic Chemistry , John Wiley & Sons, 15 iunie 2010, ISBN 978-1-4051-9365-8 .
( EN ) Jonathan Clayden, Nick Greeves și Stuart Warren, Organic Chemistry , OUP Oxford, 15 martie 2012, ISBN 978-0-19-927029-3 .
P. Wyatt și S. Warren, Sinteza organică: strategie și control , Chichester, Wiley, 2007.
( EN ) Jonathan Clayden, Organolithiums: Selectivity for Synthesis , Elsevier, 2002, ISBN 978-0-08-043262-5 .

Elemente conexe

Alte proiecte

Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre ortometalizare

linkuri externe

( IT ) Ciclometalare, pp. 8-10
( EN ) Studiu aprofundat și evoluții recente

Portalul chimiei : portalul științei compoziției, proprietăților și transformărilor materiei

[1] Reactivități relative ale compușilor organometalici. XX. * Metalizare Henry Gilman , Robert L. Bebb J. Am. Chem. Soc .; 1939 ; 61 (1); 109-112. DOI : 10.1021 / ja01870a037

[2] G. Wittig și colab. Chem. Ber. 1940 , 73, 1197

[3] Clayden, p.564

[4] El-Hiti, Gamal A.; Smith, Keith; Hegazy, Amany S.; Alshammari, Mohammed B.; Masmali, Ali, Litiere dirijată a aromelor simple și heterocicluri pentru sinteza derivaților substituiți , în ARKIVOC: Online Journal of Organic Chemistry , vol. 2015, 2015, pp. 19–48, DOI : 10.3998 / ark.5550190.p008.744 .

[5] JV Hay And TM Harris "Dimetilamino-5-metilfenil) difenilcarbinol" Org. Sintetizator. 1973, volumul 53, 56. DOI : 10.15227 / orgsyn.053.0056

[6] orto-metalare a sulfoxizilor aromatici enantiopuri și adiție stereocontrolată la Imines Nicolas Le Fur, Ljubica Mojovic, Nelly Plé, Alain Turck, Vincent Reboul și Patrick Metzner J. Org. Chem. ; 2006 ; 71 (7) pp 2609 - 2616; Abstract

[7] Schema 3. Reacția iodiobenzenului cu n- butilitiu și (S) -terz-butil terț-butantiosulfinatul urmat de DOM inițiat din nou de n- butilitiu cu N-tosilamină. Grupa sulfoxid este îndepărtată prin hidrogenare cu Nickel-Raney

[8] Contra-Friedel - Crafts terț-butilarea inelelor aromatice substituite prin metalizare și sulfinilare direcționate Jonathan Clayden, Christopher C. Stimson și Martine Keenan Chemical Communications , 2006 , 1393 - 1394 Rezumat

[9] Cuplare orto-metalată-boronată și cuplare încrucișată Suzuki-Miyaura a derivaților de piridină: un protocol cu o singură potă pentru azabiarilii substituiți Manlio Alessi, Andrew L. Larkin, Kevin A. Ogilvie, Laine A. Green, Sunny Lai, Simon Lopez și Victor Snieckus J. Org. Chem. ; 2007 ; 72 (5) pp 1588 - 1594. DOI : 10.1021 / jo0620359

[10] În această secvență, nicotinamida este litiată, compusul reacționează apoi cu triisopropoxiboran pentru a forma un ester boronic , apoi a reacționat mai întâi cu pinacol și, în cele din urmă, cu iodobenzen folosind tetracis (trifenilfosfină) paladiu (0) ca catalizator.

[11] Ortolitierea dirijată a tiofenolatului de litiu. Noua metodologie pentru prepararea tiofenolilor orto-substituiți și a compușilor înrudiți Garret D. Figuly, Cynthia K. Loop, JC Martin J. Am. Chem. Soc .; 1989 ; 111 pp 654-658 DOI : 10.1021 / ja00184a038 . Echivalenți orto-litioziofenol: generație, reacții și aplicații în sinteza liganzilor tiolati împiedicați Eric Block, Venkatachalam Eswarakrishnan, Michael Gernon, Gabriel Ofori-Okai, Chantu Saha, Kaluo Tang, Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc .; 1989 ; 111 pp 658-665. DOI : 10.1021 / ja00184a039 .

[12] Litierea direcționată a arenetiolilor Keith Smith, Charles M. Lindsay, Gareth J. Pritchard J. Am. Chem. Soc .; 1989 ; 111 pp 665-669; DOI : 10.1021 / ja00184a040 .

[13] 2-Phosphino- și 2-Phosphinyl-benzenethiols: noi tipuri de ligand Eric Block, Gabriel Ofori-Okai și Jon Zubieta J. Am. Chem. Soc .; 1989 ; 111 pp 2327-2329; DOI : 10.1021 / ja00188a071 .

[14] Co-complexe de tiofenol orto-dilitiat sau 2-trimetilsililtiofenol cu molecule litiate TMEDA: sinteză, structuri cristaline și studii teoretice (TMEDA = N, N, N ′, N′-tetrametiletilendiamină) Alexandra Hildebrand, Peter Lönnecke, Luminita Silaghi, I Silaghi-Dumitrescu și Evamarie Hey-Hawkins Dalton Transactions ; 2006 ; 967-974; DOI : 10.1039 / B511827A

[15] Meta-metalare regizată folosind zincarea mediată prin metale alcaline David R. Armstrong, William Clegg, Sophie H. Dale, Eva Hevia, Lorna M. Hogg, Gordon W. Honeyman, Robert E. Mulvey Angewandte Chemie Ediția internațională Volumul 45, numărul 23, Pagini 3775 - 3778 2006 DOI : 10.1002 / an.200600720

[16] ) Reacția solventului hexan la temperatura camerei . Lungimi de legătură selectate în 2: legătură Zn-C 203,5 pm în plan cu plan arii, legătură Na-C 269 pm la 76 ° la plan arii

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]