Adevărată policitemie
Această intrare sau secțiune despre subiectul bolilor nu menționează sursele necesare sau cei prezenți sunt insuficienți . |
| Adevărată policitemie | |
|---|---|
 | |
| Specialitate | hematologie |
| Clasificare și resurse externe (EN) | |
| ICD-O | 9950/3 |
| OMIM | 263300 |
| Plasă | D011087 |
| MedlinePlus | 000589 |
| Sinonime | |
| Boala Osler-Vaquez Boala Di-Guglielmo | |
Policitemia vera , cunoscută și sub numele de boala Osler-Vaquez sau boala Di-Guglielmo , este o hemopatie mieloproliferativă cronică care implică celulele stem ale măduvei hematopoietice care se divid necontrolat provocând o creștere totală a celulelor sanguine. Numele policitemie înseamnă „mai multe corpuri de celule sanguine” decât în mod normal și a fost adoptat pentru a evidenția principala caracteristică a acestei boli, creșterea sângelui periferic al eritrocitelor , globulelor albe și trombocitelor. În policitemia vera, creșterea afectează în principal celulele roșii din sânge, în timp ce leucocitele și trombocitele pot fi, de asemenea, normale. Există tipuri mixte în care manifestările pot fi foarte variabile: la unii subiecți cresc toate tipurile de celule, în timp ce la alții crește doar un tip de celulă sau două. Din cauza acestui „mozaicism” este uneori dificil să se pună un diagnostic clinic corect, în special împotriva bolilor similare, cum ar fi mielofibroza idiopatică și trombocitemia esențială.
Etiologie
Cauza PV este necunoscută de mult timp. S-a demonstrat că majoritatea indivizilor afectați poartă o mutație într-o proteină tirozin kinază prezentă în celulele stem numită Janus kinază 2 (JAK2). De fapt, în 2005 a fost descoperită o mutație activatoare în această proteină, în care poziția 617 care poartă un reziduu de valină, este înlocuită cu aminoacidul fenilalanină (V617F), prezent la majoritatea pacienților cu PV, dar și la o fracțiune minoră de subiecți afectate de trombocitemie esențială și mielofibroză primară. Pentru aceste patologii a fost caracterizată și o altă mutație, cea a genei care codifică receptorul de trombopoietină, numită MPL, la nivelul reziduului de triptofan din poziția 515, care este înlocuit de aminoacidul leucină (W515L).) A din cauza mutația, kinaza JAK devine „constitutiv activă”, nu are nevoie de semnalele extracelulare obișnuite care duc la activarea ei. Nu numai că, este, de asemenea, intrinsec rezistent la semnalele care ar trebui să ducă la dezactivarea sa naturală, după finalizarea funcțiilor sale în citoplasmă.
Există cazuri în care există o transmitere ereditară a bolii. În aceste cazuri, se pare că defectul molecular se datorează interacțiunii dintre hormonul eritropoietinei (EPO) și receptorul său plasat pe celulele stem . Interacțiunea hormon-receptor ar fi mai lungă decât în mod normal la acești subiecți, astfel încât ar fi reprodusă situația de stimulare celulară excesivă și, în consecință, a proliferării exagerate.
Clinica
PV este de obicei descoperit întâmplător, deoarece simptomele esențiale sunt atât de frecvente în atâtea alte condiții încât pot crea dubii în aproape orice caz. Descoperirea bolii a fost raportată chiar și la subiecții care au avut un număr normal de sânge ca control periodic și care erau încă complet asimptomatici. Pacienții raportează cel mai frecvent:
- ameţeală
- Durere de cap
- Hipertensiune
- Astenie
- Roșeață accentuată a feței, de unde și adjectivul rubra din latina ruber care înseamnă roșu
Alte semne ale bolii sunt roșeața pielii, cu durere și furnicături ( eritromelalgie ), care totuși dispare odată cu aspirina și mâncărimea care apare mai ales după o baie. Datorită densității ridicate a celulelor sanguine, majoritatea oamenilor pot dezvolta, de asemenea, sindrom de hipercoagulabilitate care poate duce la tromboză a creierului, a inimii, a plămânilor și a structurilor membrelor inferioare.
Tratament și curs
Cea mai frecvent utilizată formă de terapie în trecut, și uneori chiar și astăzi, este sângerarea , cu care se scad periodic cantități mici de sânge pentru a readuce hematocritul la normal. Evident, sângerarea nu poate înlătura problema de origine a măduvei osoase, dar reprezintă cel mai rapid mod de a evita riscul trombotic atunci când hematocritul indică valori prag. Ulterior, toți pacienții primesc periodic medicamente pentru a menține o viscozitate scăzută a sângelui, cum ar fi aspirina, indobufenul și ticlopidina .
Terapia farmacologică a PV a fost întotdeauna foarte paliativă. Singurul medicament utilizat până în anii 1970 a fost fenilhidrazina , cu putere hemolitică, deoarece este metabolizată într-un intermediar reactiv care generează peroxid de hidrogen (peroxid de hidrogen). Peroxidul este, de fapt, adevăratul responsabil pentru hemoliza hematiilor induse de acest medicament.
Pentru o lungă perioadă de timp, cealaltă opțiune terapeutică a fost fosforul radioactiv (P32) și, începând cu anii 1980, agenți alchilanți precum clorambucilul . Un alt agent alchilant utilizat încă astăzi este pipobromanul, care are o anumită selectivitate. Este singurul medicament care asigură pacienților remisii îndelungate de la boală și poate fi administrat la intervale de până la multe săptămâni. Cu toate acestea, acești agenți cresc mult riscul de transformare leucemică a bolii, care are deja o bază mutațională și pro-oncogenă.
O opțiune mai sigură este cea oferită de hidroxiureea (HDU), o moleculă foarte simplă, dar foarte unică. HDU induce diferențierea precursorilor normali ai măduvei osoase sau cu mutația V617F a bolii ( dar încă imatur [la ce se referă? ] ), cu un mecanism care a fost clarificat la sfârșitul anilor '90. Poate inhiba o clasă de enzime nucleare numite histone deacetilaze (HDAC), care sunt esențiale pentru controlul expresiei genelor în sens represiv. Astfel există împingerea celulară către o expresie genetică diferită, cine aduce [ cui, împingerea sau expresia? ] la inducerea proteinelor care caracterizează starea de repaus și diferențiat a unei celule mature. Deoarece celula cu mutația menționată anterior are întotdeauna tendința de a exprima proteina pro-oncogenă (JAK2 mutant), celula preferă să sufere moartea celulară programată, acum bine cunoscută sub numele de apoptoză .
Deși este mult mai sigur decât alchilanții, HDU are dezavantajul că trebuie administrat mai frecvent. Cu toate acestea, studii mai aprofundate indică faptul că are o putere leucemogenă mult mai mică decât agenții de alchilare, însă nu zero.
O speranță finală vine din utilizarea potențială a moleculelor inhibitoare specifice kinazei JAK2. Molecule similare există deja în natură și au fost utilizate în laborator pentru a studia funcțiile imune. Un exemplu este oferit de antibioticul izolat din herbimicina A, un streptomicet (mucegai), care este un inhibitor general al tirozin kinazei care a prezentat, de asemenea, activitate împotriva JAK2.
Mai degrabă studii clinice recente demonstrează eficacitatea ruxolitinibului în tratamentul policitemiei vera, fiind un inhibitor destul de selectiv al căii JAK2 / STAT responsabil de amplificarea proliferativă a celulelor progenitoare mieloide.
Inhibitorii sintetici utilizați în laborator care au raportat activitate inhibitoare împotriva JAK2 sunt tirfostina B42 (sau AG490) și hexabromeciclohexanul (HBCX).
De la descoperirea mutației V617F responsabile pentru PV și alte mielopatii cronice, s-au dezvoltat SD-1008, TG101209, TG101348, CP-690,550, Z3 și LS104, toate cu specificitate foarte mare pentru kinaza JAK2. Este clar că în nu mulți ani unii dintre acești compuși vor intra cu siguranță în studiile clinice, conferind o selectivitate de tratament decisiv superioară medicamentelor actuale. Mai mult, având în vedere selectivitatea acțiunii, este de așteptat ca administrarea acestor molecule „promițătoare” să aibă loc cu intervale lungi între un ciclu de terapie și altul. Un alt avantaj, spre deosebire de medicamentele utilizate în prezent, ar fi acela al absenței virtuale a acțiunii leucemogene.
Elemente conexe
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre policitemia vera
linkuri externe
- ( EN )Policitemia vera , în Encyclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.
