Eritropoietina

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Homeostazia eritrocitelor și a hemoglobinei

Eritropoietina sau EPO este un hormon glicoproteic produs la om de rinichi și într-o măsură mai mică de ficat și creier , a cărui funcție principală este reglarea eritropoiezei (producerea de celule roșii din sânge de către măduva osoasă ).

EPO a fost, de asemenea, produs în laborator și utilizat ca medicament pentru tratarea anemiei la pacienții cu afecțiuni renale sau tulburări de sânge sau pentru a permite o recuperare mai rapidă după administrarea chimioterapiei la pacienții cu cancer . Un rol neuroprotector al EPO ca agent antiinflamator a fost observat în studii recente. Gama normală a nivelurilor sanguine de eritropoietină variază în funcție de vârsta pacientului. Până la vârsta de 16 ani, acestea ating de obicei niveluri mai ridicate (9 - 28 mU / ml) decât la vârsta adultă (4 - 10 mU / ml. ^[1] ).

În afară de indicațiile furnizate în fișa tehnică, medicamentul a fost utilizat și ca substanță dopantă, exploatând capacitatea sa de a crește numărul de eritrocite chiar și la subiecți sănătoși, cum ar fi sportivii, pentru a crește transportul de oxigen către țesuturi, în special la acel mușchi scheletic și cardiac și, astfel, îmbunătățesc performanța sportivă.

Istorie

Încă din secolul al XIX-lea, capacitatea de a produce o cantitate mai mare de globule roșii a fost observată de subiecții care trăiau în medii sărace în oxigen, cum ar fi la altitudini mari.

Existența unui hormon capabil să regleze producția de eritrocite de către măduva osoasă a fost ipotezată în 1906 de Paul Carnot , profesor la Hôtel-Dieu din Paris și asistentul său Camille Deflandre ^[2] . Substanța a fost numită hematopoietină .

În anii 1940 , cercetătorii finlandezi Bonsdorff și Jalavisto, continuând studiile asupra globulelor roșii, au dat acestei substanțe numele de eritropoietină ^[3] . Câțiva ani mai târziu, Kurt Reismann a dovedit că rinichiul era principalul loc de producție a acestei substanțe, dar abia în 1977 Takaji Miyake a reușit să extragă molecula din urina unui pacient cu anemie aplastică .

În 1983 a fost posibil să se identifice și să cloneze gena producătoare de eritropoietină, dând loc experimentării pe animale și apoi pe oameni, și s-a demonstrat eficacitatea acesteia în corectarea unor tipuri de anemie.

Fiziopatologie

Eritropoietina este o moleculă de glicoproteină care cântărește aproximativ 34.000 daltoni . În timpul vieții fetale este produs în principal de ficat , în viața adultă este produs pentru 90% de fibroblastele peritubulare ale rinichiului .

EPO acționează în măduva osoasă hematopoietică prin stimularea celulelor progenitoare eritroide CFU-E, reducând apoptoza și crescând frecvența mitotică, adică o diferențiere mai rapidă la proeritroblast. Rezultatul este o creștere a disponibilității eritrocitelor și a hemoglobinei. Cel mai mare stimul pentru creșterea EPO este dat de reducerea tensiunii O ₂ . Celulele endoteliale ale capilarelor peritubulare ale măduvei rinichiului acționează ca senzori ai tensiunii arteriale a oxigenului. Acestea, în urma hipoxiei, induc fibroblastele peritubulare să producă și să elibereze hormonul din circulația sistemică, un hormon care acționează la nivelul măduvei osoase hematopoietice. Prin urmare, este pus la dispoziție un număr mai mare de eritrocite care pot transporta mai mult oxigen prin creșterea tensiunii de O ₂ circulante: prin urmare, mecanismul de feedback vede o reducere a eliberării renale a eritropoietinei. La pacienții renali cu insuficiență renală cronică , producția de eritropoietină este redusă și ajută la explicarea tendinței la starea anemică a acestor subiecți.

Utilizarea clinică a eritropoietinei ca medicament

În anii 1970 - 1990, singura opțiune terapeutică pentru anemie la pacienții cu insuficiență renală cronică a fost asigurată de transfuziile de sânge.

În cele din urmă, din 1989 , EPO a fost pus la dispoziție ca medicament pentru pacienții anemici aflați în hemodializă . Ulterior, utilizarea sa a fost extinsă și la pacienții cu insuficiență renală cronică în tratamentul conservator, contribuind la îmbunătățirea calității vieții lor. Prin urmare, utilizarea procedurilor de transfuzie de sânge la acest tip de pacienți a fost mult redusă. Producția farmaceutică de eritropoietină se realizează cu metoda ADN recombinant: adică se introduce segmentul ADN uman plasat în brațul scurt al cromozomului 7 care codifică pentru sinteza EPO în ADN-ul unei celule ovariene a hamsterului chinez ( un hamster). Aceste celule ovariene pot produce apoi cantități mari de molecule în laborator în bioreactoare adecvate.

AES

Toate medicamentele care stimulează celulele eritroide imature sunt denumite ESA (agenți de stimulare eritropoietică).

În anii 1990, două tipuri de eritropoietină recombinantă erau disponibile în Italia: EPO α (denumire comercială în Italia Eprex) și EPO β (NeoRecormon), practic identice cu EPO umană. Aceștia erau compuși din 165 de aminoacizi , cu o structură ușor diferită de carbohidrați, iar administrarea ar putea fi atât intravenoasă, cât și subcutanată, cu o frecvență care ar putea varia de la 1 la 3 ori pe săptămână.

EPO δ (Dynepo), similar cu cele precedente, a fost comercializat în alte țări, în timp ce nu a intrat niciodată pe piața din Italia.

În 2001, Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) a fost de acord cu comercializarea unei molecule de eritropietină modificată în componenta sa de carbohidrați, îmbogățită cu reziduuri de acid sialic, care i-au prelungit timpul de înjumătățire atât în administrarea intravenoasă, cât și în cea subcutanată. Această moleculă este cunoscută sub numele de Darbepoetin α (Aranesp). Utilizarea acestuia a făcut posibilă reducerea frecvenței de administrare la o dată la una sau două săptămâni, simplificând viața pacientului cu boli de rinichi.

Recent, CERA (Continuous Erytropoiethin Receptors Activator) sau Metoxi polietilenă Epoetină β cu denumirea comercială de Mircera a fost comercializat în Italia. Structura proteinelor este întotdeauna similară cu cea umană, componenta glucidică este foarte diferită și numărul de reziduuri de acid sialic este mai mare. Aceste modificări în partea non-proteică au făcut posibilă extinderea timpului de înjumătățire al medicamentului la 135 de ore dacă este administrat intravenos și la 139 de ore dacă este administrat subcutanat. La pacienții niciodată tratați anterior cu ESA, se începe cu o singură administrare la fiecare 2 săptămâni: odată ce nivelurile țintă de hemoglobină (Hb 11 - 12 g / dL) au fost atinse, administrarea lunară este trecută. La pacienții deja tratați cu alte ASE și care au fost transmise Mircera, administrarea este lunară. Utilizarea tuturor medicamentelor ESA la pacienții renali nu este menită să normalizeze valorile hemoglobinemiei, ci să atingă o țintă considerată optimă între 11 și 12 g / dL. De fapt, s-a văzut că morbiditatea și mortalitatea cresc exponențial cu cât ne deplasăm mai mult în jos și în sus de la aceste valori considerate optime.

Tipuri de EPO de uz medical

Eprex (cunoscut sub numele de EPO α )
NeoRecormon (cunoscut sub numele de EPO β )
Dynepo (cunoscut și sub numele de EPO δ )
Aranesp (cunoscut și sub numele de Darbepoetina )
Mircera (cunoscută și sub numele de a treia generație EPO )

Dopajul

Același subiect în detaliu: Dopajul și dopajul sângelui .

EPO este utilizat în sport ca substanță dopantă : baza acestei utilizări, care apare în afara indicațiilor furnizate în fișa tehnică , este capacitatea sa de a crește numărul de eritrocite chiar și la subiecții sănătoși. Sportivii pot profita ilegal de acesta pentru a obține o creștere a transportului de oxigen către țesuturi, în special către mușchii scheletici și cardiaci, îmbunătățind astfel nivelul performanței sportive.

Utilizarea ingredientului activ în afara indicațiilor medicale poate implica riscuri grave pentru sănătate. De fapt, creșterea vâscozității datorată procentului ridicat de eritrocite predispune sportivul la un risc ridicat de tromb. În plus, în cazul sportivilor, acesta expune utilizatorilor și subiecților prescriptori consecințele legale și disciplinare de la punerea în aplicare a fraudelor ilegale și sportive care trebuie create ca rezultat al pozitivului stabilit în controalele antidoping aleatorii.

Notă

^ Greenspan's Basic & Clinical Endocrinology, Ediția a IX-a The McGraw-Hill Companies, 2011 (Normal Hormone Reference Ranges) .
^ Carnot P. et Deflandre C. Sur l'activité hémopoïétique du sérum au cours de la régénération du sang. CR. Acad. Şase. 1906; 143: 432-5.
^ Bonsdorff E, Jalavisto E. Un mecanism umoral în eritrocitoza anoxică. Acta Physiol Scand 1948; 16: 150-170.

Bibliografie

( EN ) Van der Kooij, și colab., Proprietăți neuroprotectoare și mecanisme ale eritropoietinei in vitro și modele experimentale in vivo pentru hipoxie / ischemie , în Brain Res Rev , vol. 59, nr. 1, 2008, pp. 22-33, PMID 18514916 .