Leptina
| Leptina | |
|---|---|
 | |
| Gene | |
| Locus | Chr. 7 q31.3 |
| Proteină | |
| UniProt | P41159 |
| PDB | 1AX8 |
Leptina (din greaca λεπτός, leptòs , care înseamnă „subțire”) este un hormon proteic cu o greutate moleculară de 16 kDa care joacă un rol important în reglarea aportului și cheltuielilor de calorii, inclusiv apetitul și metabolismul. Leptina este unul dintre principalii hormoni produși de țesutul adipos , fiind codificată de gena Ob (Lep) (Ob de obeză, Lep de leptină). Acționează în reglarea echilibrului rezervelor de energie: în timp ce grelina este hormonul care stimulează simțul poftei de mâncare, leptina reglează senzația de sațietate.
Sinteza și secreția
Gena leptinei, OB, este localizată pe cromozomul 7 și are trei exoni și doi introni . Transcrierea genei OB poate fi reglată de elemente receptive , care sunt secvențe de nucleotide de care se leagă factori de transcripție, cum ar fi CRE (element receptiv AMPc ). Multe țesuturi produc leptină, cum ar fi placenta ( sinciotrofoblastul ), membrana mucoasă a fundului gastric, țesutul muscular scheletic și glanda pituitară . Cu toate acestea, cea mai mare producție rămâne cea realizată de țesutul adipos . Prin urmare, pare clar că, în prezența unei supraabundențe a acestora, va exista o producție mai mare de leptină, altfel, adică, în absența celulelor adipoase, va exista o scădere a nivelului hormonal.
Reglarea nivelului de leptină plasmatică se datorează cantității de adipocite și, de asemenea, diferiților factori endocrinologici. Principalul dintre acestea este nivelul de insulină care, când este ridicat, crește și sinteza leptinei, care la rândul său reduce foamea și crește senzația de sațietate. De fapt, imediat după masă (bogat în carbohidrați) crește nivelul de insulină și senzația de foame scade datorită creșterii nivelului de leptină; Nivelurile scăzute de insulină sunt tipice stărilor de post și, prin urmare, leptina, care joacă un rol vital în reglarea poftei de mâncare, este inhibată.
Stimulii adrenergici , hormonul de creștere (GH) și hormonii tiroidieni, precum triiodotironina , inhibă secreția de leptină, precum și temperaturile scăzute. Glucocorticoizii , infecțiile acute și citokinele inflamatorii dimpotrivă cresc secreția de leptină.
Secreția crescută de leptină în prezența citokinelor inflamatorii în special (cum ar fi TNFα și interleukina 1 ) poate explica anorexia și pierderea în greutate în aceste situații inflamatorii.
Diferențele dintre sexe sunt verificate în producția de leptină: pentru aceeași cantitate de țesut adipos, femeile produc mai multă leptină.
Reglarea stării alimentare și a secreției
Secreția de leptină poate fi reglată prin dietă, un fenomen important pentru reglarea poftei de mâncare.
Când corpul se află într-o stare de post, exploatarea lipidelor ca resursă energetică este mai mare, un răspuns fiziologic generat de reducerea nivelurilor de insulină plasmatică și secreția de glucagon și epinefrină . Acești hormoni cresc, de asemenea, rata de gluconeogeneză și glicogenoliză pentru a normaliza nivelul glicemiei . Toate aceste fenomene care caracterizează starea postului contribuie la o scădere a secreției de leptină și la o creștere în consecință a sensului de foame; apare și fenomenul invers, deci se poate spune că producția de leptină, cu excepția cazului în care există disfuncții, este reglementată de starea nutrițională a individului.
Problemele cu sinteza și secreția leptinei provoacă o lipsă de control al apetitului și pot duce la obezitate , deoarece individul acționează ca și cum organismul ar fi într-o stare permanentă de post.
Mecanismul molecular de acțiune
Leptina acționează în celulă prin intermediul receptorului său de membrană, OB-R , care aparține primei clase din familia receptorilor de interleukină .
Calea de semnalizare JAK / STAT este responsabilă în primul rând de semnalizarea leptinei. Acesta, cuplat cu receptorul OB-Rb (unul dintre tipurile de receptor OB-R), induce dimerizarea acestuia din urmă și, de asemenea, activarea proteinelor JAK ( Janus kinaza ), care sunt capabile să fosforileze ambii monomeri ai receptorului OB-R. Acest lucru creează site-uri de fosforilare în receptorul de care leagă proteinele STAT (traductoare de semnal și activatori de transcripție, adică traductori de semnal și activatori de transcripție). Acestea din urmă sunt, de asemenea, fosforilate de JAK, după care părăsesc receptorul și se cuplează, formând dimeri. Dimerii STAT fosforilați se leagă de secvențe specifice de ADN , promovând expresia anumitor gene. În cazul leptinei, genele NPY , CRH și POMC sunt reglementate.
Au fost descrise alte căi de semnalizare pentru leptină, cum ar fi cele care implică MAP kinaze , fosfolipaza C și AMP ciclic , printre altele.
Efecte biologice sistemice
Efecte în țesutul adipos
Țesutul adipos este principalul producător de leptină, astfel încât creșterea masei grase determină creșterea producției de leptină, comunicând creierului că există suficiente depozite de grăsime. Prin urmare, leptina are o acțiune anorexigenă, deoarece inhibă creșterea țesutului adipos prin scăderea poftei de mâncare și lipogeneză și creșterea cheltuielilor de energie și a lipolizei .
Acest mecanism de feedback negativ garantează controlul asupra creșterii masei grase. Lipsa sau rezistența la leptină poate provoca un tip de obezitate .
Efecte asupra reproducerii
Leptina joacă un rol important în reproducere și fertilitate .
La șobolani , studiile au arătat că leptina este esențială pentru maturitatea axei hipotalamus-hipofiză în ceea ce privește maturarea reproducerii. De îndată ce vârsta reproductivă este atinsă, vârfurile în secreția hormonilor gonadotropi, cum ar fi FSH , apar la șobolani normali. Șobolanii Ob / ob (obezi etichetați genetic), care au o genă Ob defectă și, prin urmare, sunt deficiente în leptină, nu prezintă aceste vârfuri de secreție. Drept urmare, au un sistem genital atrofiat [1] .
Întârzierile în dezvoltarea reproducerii apar și la om în absența leptinei, ca parte a hipogonadismului hipotalamic . Nu numai în timpul pubertății, leptina joacă un rol important, deoarece sunt necesare niveluri adecvate de leptină pentru menținerea ciclului menstrual în timpul vieții adulte, fără de care apare amenoreea . Prin urmare, pentru menținerea ciclului menstrual, este necesară o cantitate minimă de țesut adipos capabil să producă un nivel adecvat de leptină. Această nevoie explică amenoreea experimentată la femeile care suferă de anorexie nervoasă [2] .
Nivelurile de leptină pe unitate de masă grasă sunt mai mari în timpul sarcinii [3] datorită producției de leptină de către placentă , care crește de până la cinci ori între zilele 14 și 21 de sarcină la șobolani [4] .
Efecte asupra angiogenezei
Leptina este un factor angiogen secretat de țesutul adipos, deoarece promovează creșterea vaselor de sânge noi prin creșterea ratei de mitoză a endoteliului vascular . Procesul de promovare a angiogenezei de către leptină nu este încă pe deplin înțeles. Cu toate acestea, unele studii arată un rol important al leptinei în remodelarea matricei extracelulare prin reglarea metaloproteinazelor [5] . Alte studii au arătat că leptina promovează vindecarea țesuturilor prin promovarea angiogenezei [6] .
Efecte asupra sistemului endocrin
Leptina acționează și asupra sistemului endocrin . De exemplu, modifică axa hipotalamus - hipofiză - suprarenală , deoarece atunci când nivelurile de leptină sunt scăzute sau când există rezistență la leptină, secreția de glucocorticoizi este mai mare. Pe de altă parte, administrarea de leptină reduce secreția de glucocorticoizi.
Axul hipotalamus-hipofiză-tiroidă este, de asemenea, afectat de acțiunea leptinei, deoarece scade eficiența mecanismului de feedback creat de triiodotironină și tiroxină , hormoni tiroidieni, pe propria producție.
Reducerea secreției de hormon de creștere (GH) la rozătoarele care au un deficit de leptină arată că este capabilă să regleze și secreția de GH.
Efecte asupra hipotalamusului și reglării apetitului
Leptina acționează asupra nucleului hipotalamusului, cunoscut sub numele de centrul poftei de mâncare și semnalează creierului că organismul a ajuns deja să mănânce. Astfel, leptina care circulă informează creierul despre rezervele de energie sub formă de grăsime și astfel reglează apetitul și metabolismul.
Pentru a-și iniția acțiunea, leptina se cuplează cu izoforma completă a receptorului său, OB-Rb. În nucleul arcuat al hipotalamusului [7] există două populații de neuroni care răspund la leptină. Prima populație de neuroni este cea care produce neuropeptida Y (NPY) și peptida înrudită cu proteina Agouti (AgRP, peptida engleză legată de Agouti). Acești neuroni sunt capabili să crească activitatea unui alt tip de neuron hipotalamic, cel care produce hormonul de concentrare a melaninei (MCH) și orexinele , care sunt puternici promotori ai apetitului.
Cealaltă populație de neuroni este cea care produce pro-opiomelanocortina (POMC) și CART (transcriptul reglementat de cocaină-amfetamină, adică transcris reglementat de cocaină și amfetamină ). Această altă populație inhibă puternic apetitul, deoarece scade activitatea neuronilor care produc substanțe care promovează pofta de mâncare (orexigen).
Leptina scade activitatea primei populații de neuroni și, prin urmare, inhibă conexiunile acestora cu neuronii care produc substanțe orexigenice. În schimb, a doua populație de neuroni este stimulată de leptină [8] și, prin urmare, este capabilă să genereze o inhibare mai puternică asupra neuronilor care produc substanțele orexigenice. Astfel, prin această inhibiție, pofta de mâncare este scăzută.
Efecte asupra sistemului imunitar
Recent s-a demonstrat că leptina joacă un rol important asupra sistemului imunitar și asupra activității limfocitelor T. Deoarece leptina este o citokină , homeostazia timică și secreția agenților inflamatori acuti precum interleukina-1 și factorul de necroză tumorală pot fi accelerate de leptină. Prin urmare, are o acțiune similară cu alte citokine inflamatorii, promovând maturarea și diferențierea limfocitelor T helper 1 [9] .
Aceste activități imune ale leptinei pot explica comparația dintre starea nutrițională (și, prin urmare, producția de leptină de către adipocite) și starea imună. De asemenea, acestea sugerează un rol al leptinei în bolile autoimune , cum ar fi diabetul zaharat de tip 1 , scleroza multiplă și encefalomielita , după cum au demonstrat cercetătorii italieni.
Cercetătorii italieni de la Universitatea din Napoli Federico II au arătat că blocarea leptinei la șoarecii afectați de encefalomielită, o boală autoimună, este capabilă să îmbunătățească evoluția bolii [10] . Injectarea leptinei în șoareci care dezvoltă encefalită autoimună provoacă boli mai severe decât în mod normal. Bărbații, care au o susceptibilitate mai mică la encefalomielită decât femeile, au, de asemenea, o probabilitate similară de a se îmbolnăvi atunci când primesc leptină [11] . Șobolanii ob / ob, a căror producție de leptină este insuficientă, au susceptibilitate redusă la boală. Cu toate acestea, când primesc doze de leptină, susceptibilitatea devine mai mare [12]
Alte studii efectuate de acești cercetători au arătat că leptina joacă un rol important în dezvoltarea altor boli, cum ar fi diabetul zaharat de tip I și scleroza multiplă. În cazul diabetului (tip I), s-au constatat niveluri mai mari de leptină plasmatică chiar înainte de apariția hiperglicemiei și diabetului la șobolanii femele. Injecția intraperitoneală de leptină a accelerat distrugerea autoimună a celulelor β ale pancreasului (cauza bolii), care produc insulină. Aceste injecții au crescut, de asemenea, producția de interferon-γ de către limfocitele T, demonstrând că leptina poate promova răspunsul celular inflamator și apariția bolilor autoimune cauzate de aceste răspunsuri celulare [13] .
Analiza plasmei și a lichidului cefalorahidian la pacienții cu scleroză multiplă a relevat că nivelurile de leptină ale acestor pacienți au fost mai mari, însoțite și de niveluri ridicate de interferon-γ în lichidul cefalorahidian. Proliferarea limfocitelor T împotriva proteinei bazice mielinice , care provoacă demielinizare și, prin urmare, scleroză multiplă, a fost inhibată in vitro de anticorpii anti-leptină sau anti-leptină (ObR) [14] .
Același studiu realizat de cercetătorii italieni a verificat, de asemenea, o relație inversă între nivelurile plasmatice de leptină și procentul de limfocite TReg circulante . TRegs sunt limfocite cunoscute pentru capacitatea lor de a deprima răspunsurile autoreactive și pot fi implicate în apariția autoimunității [15] . Cantități mai mici de limfocite TReg sunt asociate cu autoimunitatea la șobolani. Această relație inversă între cantitatea de limfocite TReg în circulație și nivelurile plasmatice de leptină sunt, prin urmare, importante pentru înțelegerea rolului hormonului în patogeneza bolilor autoimune și a posibilităților terapeutice viitoare.
Leptina ca hormon anti-obezitate
Leptina crește metabolismul glucozei [16] și, de asemenea, rata de oxidare a depozitelor de acizi grași [17] , precum și rata consumului de oxigen , făcând creșterea cheltuielilor de energie. Hormonul are, de asemenea, capacitatea de a scădea senzația de foame și aportul de calorii. Prin urmare, prin acțiunile sale metabolice și de reglare a apetitului, leptina controlează greutatea și acest lucru îi conferă un statut de factor anti-obezitate.
Importanța leptinei pentru controlul greutății este verificată la șobolanii ob / ob, care au o mutație în gena responsabilă de producerea leptinei și, prin urmare, sunt extrem de obezi, prezentând și un apetit vorace. Cu toate acestea, administrarea de leptină acestor șobolani este capabilă să inverseze simptomele, să controleze apetitul și astfel să reducă greutatea. Acest lucru arată că deficitul de leptină este cauza obezității la aceste șobolani.
Acest efect la șobolani i-a determinat pe mulți cercetători să investigheze efectul terapeutic al leptinei împotriva obezității la om. Licino și colab. Au efectuat un studiu în care trei pacienți obezi turci, identificați ca purtători ai mutației rare în gena ob, au primit doze de leptină timp de 18 luni, la sfârșitul cărora indicele lor mediu de masă corporală a scăzut de la 51,2 kg / m² la 26,9 kg / m² datorită pierderii de masă grasă. Apetitul lor anterior vorace a fost controlat și aportul caloric a fost extrem de redus (aproximativ 50%). Nivelurile de colesterol au scăzut și ele, dar acest efect a fost atribuit reducerii grăsimilor și nu acțiunii directe a leptinei [18] .
Cu toate acestea, leptina nu a fost eficientă în alte cazuri de obezitate, deoarece deficiența sa este o afecțiune rară și nu singura cauză a obezității. Studiile indică acum ipoteza rezistenței la leptină, care poate fi o cauză importantă a obezității.
Rezistența la leptină și obezitatea
Mutațiile genei receptorului OB-R pot provoca rezistență la leptină, o imagine în care, în ciuda nivelurilor plasmatice ridicate de leptină, activitățile biologice ale proteinei nu sunt verificate. Studiile asupra acestui tip de mutație la șobolani au arătat că receptorul OB-R mutant are un domeniu citoplasmatic mai mic decât receptorul normal. Acest domeniu mutat nu poate activa calea proteinei STAT [19] și, prin urmare, apare o situație de rezistență.
Rezistența la leptină a fost atribuită de unele studii nu numai mutației, ci și altor factori, cum ar fi o dietă bogată în fructoză [20] .
Deci obezitatea poate fi cauzată și de rezistența la leptină, atunci când pierzi controlul asupra comportamentului tău alimentar.
Notă
- ^ Pubmed
- ^ Natura
- ^ Jcem
- ^ Pubmed
- ^ Pubmed
- ^ Scielo
- ^ Sciencedirect
- ^ Reviste de diabet
- ^ Natura
- ^ Exprimă
- ^ lipsesc
- ^ Jurnal de imunologie
- ^ Medscape
- ^ Pubmed
- ^ Pubmed
- ^ Natura
- ^ Natura
- ^ Pgxlab ( PDF ), la 149.142.238.229 . Accesat la 2 mai 2009 (arhivat din original la 17 ianuarie 2006) .
- ^ Pnas
- ^ Sciencedaily
Bibliografie
- Margarida de Mello Aires. Fiziologie . Ed. A 3-a Sao Paulo. Guanabara Koogan, 2008. p. 1083-1086. ISBN 978-85-277-1368-9
Elemente conexe
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre Leptina
linkuri externe
- Revizuirea și actualizarea fiziologiei leptinei la oameni ( PDF ) [ link rupt ] , pe medicalsystems.it .
- Leptina , în Treccani.it - Enciclopedii online , Institutul Enciclopediei Italiene.
