Proteine ​​intrinsec dezordonate

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
A traduce
Această intrare sau secțiune despre subiectul biologiei a fost parțial tradusă din limba engleză .
Puteți contribui terminând traducerea sau folosind alte surse. Nu utilizați programe de traducere automată. Folosiți {{ Tradus de }} când ați terminat. Dacă găsiți text ascuns pe pagina de editare , verificați dacă este actualizat utilizând linkurile „în alte limbi” din partea de jos a coloanei din stânga. Urmați sfaturile de proiectare de referință .
Flexibilitate conformationala in proteina SUMO-1 (PDB: 1a5r ). Partea centrală prezintă structura relativ ordonată. În schimb, regiunile N-și C-terminale (respectiv stânga și dreapta) prezintă o „tulburare intrinsecă”, deși o regiune elicoidală scurtă persistă în coada N-terminală. Elemente ale structurii secundare: helixul alfa în roșu și foaia β în albastru. [1]

O proteină intrinsec dezordonată ( IDP ) este o proteină care nu are o structură terțiară fixă sau ordonată. [2] [3] [4] IDP-urile acoperă un spectru de stări de la complet nestructurate la parțial structurate și includ bobine aleatorii, globule fuzionate și proteine ​​mari, cu domenii mari legate flexibil. Ele constituie unul dintre principalele tipuri de proteine ​​(cum ar fi globulară și membranară ). [5]

Descoperirea IDP a schimbat paradigma structurii tradiționale a proteinelor, funcție care depinde de o structură tridimensională ordonată. Această dogmă a fost contestată în anii 2000 și 2010 prin creșterea dovezilor din diferite ramuri ale biologiei structurale, sugerând că dinamica proteinelor ar putea fi extrem de relevantă pentru astfel de sisteme. În ciuda lipsei unei structuri stabile, IDP-urile sunt o clasă de proteine ​​foarte mare și funcțională. În unele cazuri, IDP-urile pot adopta o structură tridimensională fixă ​​după legarea la alte macromolecule. În general, IDP sunt diferite de proteinele structurate în multe moduri și tind să aibă proprietăți distincte în ceea ce privește funcția, structura, secvența, interacțiunile, evoluția și reglarea. [6]

Istorie

Un set de structuri RMN ale fosfoproteinei tilacoide solubile TSP9, care prezintă un lanț proteic larg flexibil. [7]

Din anii 1930 până în anii 1950, primele structuri proteice au fost descoperite prin cristalografie . Aceste structuri timpurii au sugerat că o structură tridimensională fixă trebuie în general necesară pentru a media funcțiile biologice ale proteinelor. Când au susținut că proteinele au o singură configurație definită în mod unic, Mirsky și Pauling nu au recunoscut că lucrarea lui Fisher le-ar susține teza cu modelul său „Lock and Key” (1894). Aceste publicații au solidificat dogma centrală a biologiei moleculare, deoarece secvența determină structura care, la rândul său, determină funcția proteinelor. În 1950, Karush a scris despre „adaptabilitatea configurațională” contrazicând toate ipotezele și cercetările din secolul al XIX-lea. El a fost convins că proteinele au mai multe configurații la același nivel de energie și pot alege una atunci când se leagă de alte substraturi. În anii 1960, paradoxul lui Levinthal a sugerat că căutarea conformațională sistematică a unei polipeptide lungi este incapabilă să producă o singură structură proteică pliată pe scări de timp relevante din punct de vedere biologic (adică secunde până la minute). Interesant, pentru multe proteine ​​(mici) sau domenii de proteine, se poate observa o pliere relativ rapidă și eficientă in vitro. După cum sa menționat în Anfinsen Dogma din 1973, structura tridimensională a acestor proteine ​​este codificată în mod unic în structura sa primară (secvența de aminoacizi), este accesibilă din punct de vedere cinetic și stabilă într-o serie de condiții fiziologice (similare) și, prin urmare, poate fi privită ca stare nativă a unor astfel de proteine ​​„ordonate”.

Cu toate acestea, în deceniile următoare, nu a fost posibil să se atribuie numeroase regiuni proteice în seturile de date cu raze X, indicând că acestea ocupă mai multe poziții intermediare în hărțile densității electronilor . Lipsa unor poziții fixe și unice în raport cu rețeaua de cristal a sugerat că aceste regiuni erau „dezordonate”. Spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară a proteinelor a demonstrat, de asemenea, prezența unor linkeri mari (sau conjunctori) și terminații flexibile în multe complexe structurale. Acum este general acceptat faptul că proteinele există ca un set de structuri similare, cu unele regiuni mai limitate decât altele. Proteinele intrinsec nestructurate (IUP) ocupă capătul extrem al acestui spectru de flexibilitate, în timp ce IDP-urile includ și proteine ​​ale complexelor multidominiale. Aceste regiuni extrem de dezordonate ale proteinelor au fost ulterior legate de fenomene importante din punct de vedere funcțional, cum ar fi reglarea alosterică și cataliza enzimatică . [8] [9]

În anii 2000, predicțiile bioinformatice ale tulburării intrinseci în proteine ​​au indicat că tulburarea intrinsecă este mai frecventă în proteomii secvențați decât în ​​structurile cunoscute din baza de date a proteinelor. Pe baza predicției DISOPRED2, segmente lungi dezordonate (> 30 reziduuri) apar la 2,0% din arheologie, 4,2% din eubacterii și 33,0% din proteinele eucariote. [10] În 2001, Dunker și-a publicat articolul „Intrinsically Disordered Proteins” în care se întreba dacă informațiile găsite recent au fost ignorate timp de 50 de ani. [11]

În 2010, a devenit clar că IDP-urile sunt foarte abundente printre proteinele legate de boli. [12]

Roluri biologice

Multe proteine ​​dezordonate au afinitate de legare la receptorii lor reglementate de modificări post-translaționale , astfel încât flexibilitatea proteinelor dezordonate a fost propusă pentru a facilita diferitele cerințe conformaționale pentru legarea enzimelor modificatoare și a receptorilor lor. [13] Tulburarea intrinsecă este îmbogățită în special în proteinele implicate în semnalizarea celulară, transcrierea și remodelarea cromatinei . [14] [15]

Legături flexibile

Regiunile dezordonate sunt adesea găsite ca linkere flexibile sau inelare care leagă domenii. Secvențele linker variază foarte mult în lungime, dar sunt de obicei bogate în aminoacizi polari neutri (neîncărcați). Linkerii flexibili permit domeniilor de conexiune să se rotească și să se rotească liber pentru a-și recruta colegii de legare prin mișcarea domeniului proteinei. Acestea permit, de asemenea, însoțitorilor lor obligatorii să inducă modificări conformaționale pe scară largă prin reglare alosterică pe distanțe lungi [8] [2]

Motive liniare

Motivele liniare sunt segmente scurte, dezordonate de proteine, care mediază interacțiunile funcționale cu alte proteine ​​sau alte biomolecule (ARN, ADN, zaharuri etc.). Multe sarcini de motive liniare sunt asociate cu reglarea celulelor, de exemplu în controlul formei celulelor, în localizarea subcelulară a proteinelor individuale și în rotația reglată a proteinelor. Adesea, modificările post-translaționale, cum ar fi fosforilarea, reglează afinitatea (nu de puține ori prin mai multe ordine de mărime) a motivelor liniare unice pentru interacțiuni specifice. Evoluția relativ rapidă și un număr relativ mic de restricții structurale pentru stabilirea interfețelor noi (cu afinitate scăzută) fac deosebit de dificilă detectarea motivelor liniare, dar rolurile lor biologice răspândite și faptul că mulți viruși imită / sechestrează motive liniare pentru a recoda eficient celulele infectate subliniază urgența în timp util a cercetărilor pe acest subiect foarte provocator și interesant. Spre deosebire de proteinele globulare, IDP-urile nu au buzunare active dispuse în spațiu. Cu toate acestea, în 80% dintre IDP (~ 3 duzini) supuși caracterizării structurale detaliate prin RMN există motive liniare numite PreSMos (motive pre-structurate) care sunt elemente structurale secundare tranzitorii declanșate pentru recunoașterea țintei. În mai multe cazuri s-a demonstrat că aceste structuri tranzitorii devin structuri secundare solide și stabile, de exemplu, elice, la legarea țintei. Prin urmare, PreSMos sunt site-uri active presupuse în PDI [16] .

Pliere și legare

Multe proteine ​​nestructurate suferă tranziții către stări mai ordonate la legarea de țintele lor (de exemplu, MoRFs [17] ). Plierea și legarea în perechi pot fi locale, implicând doar câteva reziduuri sau pot implica un întreg domeniu proteic. Recent s-a demonstrat că plierea și legarea cuplate permit acoperirea unei suprafețe mari care ar fi posibilă doar pentru proteinele complet structurate dacă ar fi mult mai mari. [18] Mai mult, unele regiuni dezordonate ar putea servi drept „comutatoare moleculare” în reglarea anumitor funcții biologice prin trecerea la conformație ordonată la recunoașterea moleculară, cum ar fi legături moleculare mici, legături ADN / ARN, interacțiuni ionice etc. [19]

Capacitatea proteinelor dezordonate de a se lega și, astfel, de a îndeplini o funcție, demonstrează că stabilitatea nu este o condiție necesară. Multe situri funcționale scurte sunt supra-reprezentate în proteinele dezordonate.

Tulburarea stării limită (complexe fuzzy)

Proteinele intrinsec dezordonate își pot menține libertatea conformațională chiar și atunci când se leagă în mod specific de alte proteine. Tulburarea structurală în starea legată poate fi statică sau dinamică.

Notă

  1. ^ Majorek K, Kozlowski L, Jakalski M, Bujnicki, JM, Capitolul 2: Primii pași de predicție a structurii proteinelor ( PDF ), în J Bujnicki (ed.), Predicția structurilor, funcțiilor și interacțiunilor proteinelor [ link broken ] , John Wiley & Sons, Ltd., 18 decembrie 2008, pp. 39–62, DOI : 10.1002 / 9780470741894.ch2 , ISBN 978-0-470-51767-3 .
  2. ^ a b Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW , Griswold MD, Chiu W, Garner EC, Obradovic Z, Intrinsically disordered protein , în Journal of Molecular Graphics & Modeling , vol. 19, nr. 1, 2001, pp. 26-59, DOI : 10.1016 / s1093-3263 (00) 00138-8 , PMID 11381529 .
  3. ^ Dyson HJ, Wright PE, proteine ​​nestructurate intrinsec și funcțiile lor , în Nature Reviews. Biologie celulară moleculară , vol. 6, nr. 3, martie 2005, pp. 197–208, DOI : 10.1038 / nrm1589 , PMID 15738986 .
  4. ^ Dunker AK, Silman I, Uversky VN, Sussman JL, Function and structure of inherently disordered protein, în Current Opinion in Structural Biology , vol. 18, nr. 6, decembrie 2008, pp. 756–64, DOI : 10.1016 / j.sbi.2008.10.002 , PMID 18952168 .
  5. ^ Andreeva A, Howorth D, Chothia C, Kulesha E, Murzin AG,SCOP2 prototype: a new approach to protein structure mining , in Nucleic Acids Research , vol. 42, Ediția bazei de date, ianuarie 2014, pp. D310-4, DOI : 10.1093 / nar / gkt1242 , PMC 3964979 , PMID 24293656 .
  6. ^ van der Lee R, Buljan M, Lang B, Weatheritt RJ, Daughdrill GW, Dunker AK, Fuxreiter M, Gough J, Gsponer J, Jones DT, Kim PM, Kriwacki RW, Oldfield CJ, Pappu RV, Tompa P, Uversky VN , Wright PE, Babu MM,Clasificarea regiunilor și proteinelor intrinsec dezordonate , în Chemical Reviews , vol. 114, nr. 13, iulie 2014, pp. 6589-631, DOI : 10.1021 / cr400525m , PMC 4095912 , PMID 24773235 .
  7. ^ Song J, Lee MS, Carlberg I, Vener AV, Markley JL,plierea indusă de Micelle a fosfoproteinei solubile din spanac tilacoid de 9 kDa și implicațiile sale funcționale , în Biochimie , vol. 45, n. 51, decembrie 2006, pp. 15633–43, DOI : 10.1021 / bi062148m , PMC 2533273 , PMID 17176085 .
  8. ^ a b Bu Z, DJ Callaway,Proteins move! Dinamica proteinelor și alosteria pe termen lung în semnalizarea celulară , în Progresele în chimia proteinelor și biologia structurală , Progresele în chimia proteinelor și biologia structurală, vol. 83, 2011, pp. 163–221, DOI : 10.1016 / B978-0-12-381262-9.00005-7 , ISBN 978-0-12-381262-9 , PMID 21570668 .
  9. ^ Kamerlin SC, Warshel A,La începutul secolului 21: Este dinamica veriga lipsă pentru înțelegerea catalizei enzimei? , în Proteine , vol. 78, nr. 6, mai 2010, pp. 1339–75, DOI : 10.1002 / prot . 22654 , PMC 2841229 , PMID 20099310 .
  10. ^ Ward JJ, Sodhi JS, McGuffin LJ, Buxton BF, Jones DT, Predicția și analiza funcțională a tulburării native în proteinele din cele trei regate ale vieții , în Journal of Molecular Biology , vol. 337, nr. 3, martie 2004, pp. 635–45, DOI : 10.1016 / j.jmb . 2004.02.002 , PMID 15019783 .
  11. ^ Dunker AK, Lawson JD, Brown CJ, Williams RM, Romero P, Oh JS, Oldfield CJ, Campen AM, Ratliff CM, Hipps KW, Ausio J, Nissen MS, Reeves R, Kang C, Kissinger CR, Bailey RW, Griswold MD, Chiu W, Garner EC, Obradovic Z, proteine ​​intrinsec dezordonate , în Journal of Molecular Graphics & Modeling , vol. 19, nr. 1, 1 ianuarie 2001, pp. 26-59, DOI : 10.1016 / s1093-3263 (00) 00138-8 , PMID 11381529 .
  12. ^ Uversky VN, Oldfield CJ, Dunker AK, Proteine ​​intrinsec dezordonate în bolile umane: introducerea conceptului D2 , în Revista anuală a biofizicii , vol. 37, 2008, pp. 215–46, DOI : 10.1146 / annurev.biophys.37.032807.125924 , PMID 18573080 .
  13. ^ Collins MO, Yu L, Campuzano I, Grant SG, Choudhary JS, Analiza fosfoproteomică a citosolului creierului șoarecului relevă o predominanță a fosforilării proteinelor în regiunile tulburării secvenței intrinseci , în Molecular & Cellular Proteomics , vol. 7, nr. 7, iulie 2008, pp. 1331–48, DOI : 10.1074 / mcp.M700564-MCP200 , PMID 18388127 .
  14. ^ Iakoucheva LM, Brown CJ, Lawson JD, Obradović Z, Dunker AK, Tulburare intrinsecă în semnalizarea celulară și proteinele asociate cancerului , în Journal of Molecular Biology , vol. 323, nr. 3, octombrie 2002, pp. 573–84, DOI : 10.1016 / S0022-2836 (02) 00969-5 , PMID 12381310 .
  15. ^ Sandhu KS, tulburarea intrinsecă explică mai multe roluri nucleare ale proteinelor de remodelare a cromatinei , în Journal of Molecular Recognition , vol. 22, n. 1, 2009, pp. 1-8, DOI : 10.1002 / jmr . 915 , PMID 18802931 .
  16. ^ Lee SH, Kim DH, Han JJ, Cha EJ, Lim JE, Cho YJ, Lee C, Han KH, Înțelegerea motivelor pre-structurate (PreSMos) în proteinele desfășurate intrinsec , în Current Protein & Peptide Science , vol. 13, n. 1, februarie 2012, pp. 34–54, DOI : 10.2174 / 138920312799277974 , PMID 22044148 .
  17. ^ Mohan A, Oldfield CJ, Radivojac P, Vacic V, Cortese MS, Dunker AK, Uversky VN, Analiza caracteristicilor de recunoaștere moleculară (MoRFs) , în Journal of Molecular Biology , vol. 362, nr. 5, octombrie 2006, pp. 1043–59, DOI : 10.1016 / j.jmb . 2006.07.087 , PMID 16935303 .
  18. ^ Gunasekaran K, Tsai CJ, Kumar S, Zanuy D, Nussinov R, Proteine ​​dezordonate extinse: funcție de țintire cu mai puține schele , în Trends in Biochemical Sciences , vol. 28, nr. 2, februarie 2003, pp. 81-5, DOI : 10.1016 / S0968-0004 (03) 00003-3 , PMID 12575995 .
  19. ^ Sandhu KS, Dash D, Alfa-helice dinamice: conformații care nu se conformează , în Proteine , vol. 68, nr. 1, iulie 2007, pp. 109–22, DOI : 10.1002 / prot . 21328 , PMID 17407165 .

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Proteine_intrinsecamente_disordinate&oldid=120636589 ”