Ezetimibe

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Ezetimibe
Ezetimibe.svg
Numele IUPAC
1- (4-fluorofenil) -3 R - [3 S - (4-fluorofenil) -3-hidroxipropil] -4 S - (4-hidroxifenil) azetidin-2-onă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 24 H 21 F 2 NO 3
Masa moleculară ( u ) 409,4 g / mol
numar CAS 163222-33-1
Numărul EINECS 682-606-0
Codul ATC C10 AX09
PubChem 150311
DrugBank DB00973
ZÂMBETE
C1=CC(=CC=C1C2C(C(=O)N2C3=CC=C(C=C3)F)CCC(C4=CC=C(C=C4)F)O)O
Date farmacologice
Mod de
administrare		 Oral
Date farmacocinetice
Jumătate de viață 19 - 30 de ore
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Ezetimibul este un medicament capabil să inhibe selectiv absorbția intestinală a colesterolului prelevat din dietă și a celui care provine din bilă , fără a provoca efectele secundare tipice ale rășinilor de sechestrare a acidului biliar . Este posibilă asocierea și administrarea simultană cu statine .

Este comercializat ca Absorcol , Ezetrol , Zetia , în combinație cu simvastatină, cum ar fi Goltor , Vytorin , Inegy și, în combinație cu rosuvastatină , ca Rosumibe și Cholecomb .

Chimie

Ezetimibul este un derivat trifenil al azetidinonei (compus heterociclic azotat cu patru atomi), al cărui nume este (3R, 4S) -1- (4-fluorofenil) -3 - [(3S) -3- (4-fluorofenil) -3- hidroxipropil] -4- (4-hidroxifenil) azetidin-2-onă; 2-azetidinonă este, de asemenea, structura de bază a antibioticelor b-lactamice.

Farmacodinamica

Ezetimibe aparține unei noi clase de substanțe hipolipemiante care inhibă selectiv absorbția colesterolului și a sterolilor vegetali înrudiți în intestinul subțire și ficat .

Ținta moleculară a ezetimibului este un transportor de steroli , proteina Niemann-Pick C1-Like 1 , [1] prezentă la om și primate atât la marginea periei celulelor epiteliale intestinale, cât și în membrana canaliculară a celulelor hepatice și responsabilă de absorbția colesterol și fitosteroli . [2] La rozătoare NPC1L1 este exprimat în schimb exclusiv în intestinul subțire . [3]

Ezetimibul prin legarea la NPC1L1 a epiteliului intestinului subțire inhibă absorbția colesterolului, rezultând o reducere a tranzitului colesterolului intestinal (sub formă de resturi de chilomicron ) în ficat . Aportul scăzut de colesterol în ficat determină reglarea în sus a receptorilor LDL de pe suprafața celulelor hepatice și o creștere a absorbției LDL în celule, scăzând astfel nivelul LDL plasmatic. În ficat, deoarece NPC1L1 reabsorbe colesterolul din bilă în hepatocite, inhibarea acestuia de către ezetimib blochează reciclarea colesterolului biliar în hepatocite și promovează eliminarea acestuia cu bilă și apoi (datorită acțiunii ezetimibului în intestin) cu fecale . [4]

Inhibarea farmacologică a absorbției colesterolului stimulează, ca mecanism compensator, sinteza endogenă a colesterolului (vezi colesterol - metabolism ) și acest lucru face ca efectul de reducere a colesterolului al ezetimibului să fie mai puțin puternic. [5] Tocmai în considerarea acestui efect compensatoriu, asocierea terapeutică dintre ezetimib și statine își găsește rațiunea.

Ca o consecință a acestor acțiuni, în monoterapie , (10 mg / zi), ezetimibe reduce absorbția intestinală a colesterolului cu aproximativ 50%, concentrația plasmatică a colesterolului LDL cu 15-20% , iar concentrațiile de peste 40%. Campesterol și sitosterol, [6 ] [7] [8] reducând astfel probabilitatea evenimentelor cardiovasculare ischemice. [9] [10] Într-un studiu experimental la șoareci predispuși genetic la ateroscleroză (șoareci ApoE - / - ) tratați cu o dietă foarte aterogenă, ezetimibul a redus întinderea leziunilor aterosclerotice aortice de la aproximativ 20% la 4%. [11] Cu toate acestea, acest efect nu a fost găsit la om: studiile clinice care utilizează combinația ezetimib-statină nu au evidențiat o reducere semnificativă a leziunilor aterosclerotice ale carotidelor. [12]

Farmacocinetica

După administrarea orală, medicamentul este bine absorbit din tractul gastro-intestinal și metabolizat extensiv în intestinul subțire și ficat, datorită unui proces de conjugare, către metabolitul farmacologic activ ezetimib-glucuronid. Concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) apar în decurs de 1-2 ore pentru ezetimib-glucuronid. Ezetimibul și forma sa glucuronată sunt legate de proteinele plasmatice în proporție de 99,7% și respectiv 88-92%. Medicamentul este excretat pe cale biliară și doar minim pe cale urinară. Atât ezetimibul, cât și ezetimibul-glucuronidul sunt eliminate lent din plasmă și studiile au arătat existența unui ciclu enterohepatic semnificativ. Timpul deînjumătățire plasmatică al ezetimibului și al metabolitului său principal glucuronat este de aproximativ 22 de ore.

Ezetimibul nu are un efect inhibitor sau inductor semnificativ asupra citocromului P-450 și a izoenzimelor conexe, ceea ce explică numărul limitat de interacțiuni medicamentoase. Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală sau cu disfuncție hepatică ușoară ( scor Child-Pugh 5-6). Medicamentul nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă (scor Child Pugh> 9).

Utilizări clinice

Ezetimibe, pe lângă măsurile dietetice normale, este indicat pentru:

  • ca monoterapie pentru tratamentul pacienților cu hipercolesterolemie primară, la care statinele nu sunt indicate sau nu sunt tolerate.
  • în combinație cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei (statine), la acei subiecți cu hipercolesterolemie primară care nu sunt controlați în mod adecvat numai de statină.

Efecte secundare și nedorite

De unul singur, ezetimibul poate provoca dureri abdominale , diaree , flatulență și oboseală. Mai rar, apar mialgii [13] sau artralgii , spasme musculare, scăderea poftei de mâncare, bufeuri , hipertensiune arterială .
În combinație cu un inhibitor al HMG-CoA reductazei (statine) ezetimibul poate provoca mialgie , [14] cefalee și o creștere a ALT și AST .
Mai rar, se înregistrează xerostomie , gastrită , prurit , urticarie . [15] [16]
Foarte rar pot apărea icter [17] și hepatită , [18] [19] [20] care pot evolua spre insuficiență hepatică , [21] pancreatită , [22] [23] colelitiază , colecistită , trombocitopenie , [24] miopatii severe și rabdomioliză . [15] [25] [26]

Supradozaj

Unele cazuri de supradozaj sunt raportate în literatura de specialitate. În astfel de cazuri, se utilizează emesis sau spălare gastrică și măsuri simptomatice și de susținere normale.

Notă

  1. ^ M. Garcia-Calvo, J. Lisnock; HG. Taur; FI. Hawes; DIN. Burnett; MP. Braun; JH. Crona; HR. Davis; ANUNȚ. Decan; PA. Detmers; MP. Graziano, ținta ezetimibului este Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). , în Proc Natl Acad Sci SUA , vol. 102, nr. 23, iunie 2005, pp. 8132-7, DOI : 10.1073 / pnas.0500269102 , PMID 15928087 .
  2. ^ L. Jia, Proteina Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) în transportul colesterolului intestinal și hepatic , în Annu. Pr. Physiol. , vol. 73, 2011, pp. 239-259.
  3. ^ Chang Xie, Ezetimibe blochează internalizarea NPC1L1 și a colesterolului în intestinul subțire de șoarece , în J. Lipid Res. , Vol. 53, 2012, pp. 2092-2101.
  4. ^ X. Lin, Ezetimibe crește excreția endogenă a colesterolului la oameni , la aterosc. Tromb. Vasc. Biol. , vol. 37, 2017, pp. 990-996.
  5. ^ M. Davidson, Inhibarea absorbției colesterolului intestinal cu ezetimib crește componentele transportului invers al colesterolului la oameni , în Ateroscleroza , vol. 230, 213, pp. 322-329.
  6. ^ HR Davis, Zetia: inhibarea Niemann-Pick C1 Like 1 (NPC1L1) pentru a reduce absorbția colesterolului intestinal și pentru a trata hiperlipidemia , în J. Atheroscler. Tromb. , vol. 14, 2007, pp. 99-108.
  7. ^ T. Sudhop,Inhibarea absorbției colesterolului intestinal de către ezetimib la om , în Circulation , vol. 106, 2002, pp. 1943-1948.
  8. ^ LL Brunton, Goodman & Gilman's The pharmacological basis of therapeutics , ediția a XII-a, McGraw-Hill, 2011, p. 903, ISBN 978-0-07-162442-8 .
  9. ^ CP Cannon, Ezetimibe adăugat la terapia cu statine după sindroamele coronariene acute , în New Engl. J. Med. , Vol. 372, 2015, pp. 2387-2397.
  10. ^ C. Baigent, Efectele scăderii colesterolului LDL cu simvastatină plus ezetimib la pacienții cu boli renale cronice (Studiul protecției cardiace și renale): un studiu randomizat controlat cu placebo , în Lancte , vol. 377, 2011, pp. 2181-2192.
  11. ^ H. Davis, Ezetimibe, un inhibitor puternic al absorbției colesterolului, inhibă dezvoltarea aterosclerozei la șoarecii knockout ApoE , în ateroscl. Tromb. Vasc. Biol. , vol. 21, 2001, pp. 2032-2038.
  12. ^ C. Tie, Ezetimibe atenuează ateroscleroza asociată cu reducerea lipidelor și inhibarea inflamației , în PLoS One , vol. 10, 2015, p. e0142430.
  13. ^ JM. Havranek, AR. Wolfsen; GA. Warnke; PS. Phillips, monoterapie cu ezetimib care provoacă miopatie. , în Am J Med , vol. 119, nr. 3, mar 2006, pp. 285-6, DOI : 10.1016 / j.amjmed.2005.06.051 , PMID 16490482 .
  14. ^ PS. Phillips, Ezetimibe și miopatia asociată cu statine. , în Ann Intern Med , vol. 141, n. 8 octombrie 2004, p. 649, PMID 15492351 .
  15. ^ a b A. Kashani, T. Sallam; S. Bheemreddy; DL. Mann; Y. Wang; JM. Foody, Revizuirea profilului efectelor secundare ale terapiei combinate cu ezetimib și statine în studiile clinice randomizate. , în Am J Cardiol , vol. 101, nr. 11, iunie 2008, pp. 1606-13, DOI : 10.1016 / j.amjcard.2008.01.041 , PMID 18489938 .
  16. ^ M. Florentin, EN. Liberopoulos; DOMNIȘOARĂ. Elisaf, efecte adverse asociate cu Ezetimibe: ceea ce trebuie să știe clinicianul. , în Int J Clin Pract , vol. 62, nr. 1, ianuarie 2008, pp. 88-96, DOI : 10.1111 / j.1742-1241.2007.01592.x , PMID 18173814 .
  17. ^ SR. Ritchie, DW. Orr; PN. Icter negru, sever după tratamentul cu ezetimib. , în Eur J Gastroenterol Hepatol , vol. 20, nr. 6, iunie 2008, pp. 572-3, DOI : 10.1097 / MEG.0b013e3282f1752d , PMID 18467918 .
  18. ^ J. Castellote, J. Ariza; R. Rota; A. Girbau; X. Xiol, boală hepatică indusă de medicamente, secundară ezetimibului. , în World J Gastroenterol , vol. 14, n. 32, august 2008, pp. 5098-9, PMID 18763297 .
  19. ^ C. van Heyningen, hepatită autoimună acută indusă de medicamente în timpul terapiei combinate cu atorvastatină și ezetimib. , în Ann Clin Biochem , vol. 42, Pt 5, septembrie 2005, pp. 402-4, DOI : 10.1258 / 0004563054890105 , PMID 16168199 .
  20. ^ MF. Stolk, MC. Becx; KC. Kuypers; CA. Seldenrijk, Efecte secundare hepatice severe ale ezetimibului. , în Clin Gastroenterol Hepatol , vol. 4, nr. 7, iulie 2006, pp. 908-11, DOI : 10.1016 / j.cgh.2006.04.014 , PMID 16797241 .
  21. ^ S. Tuteja, NT. Pyrsopoulos; WR. Wolowich; K. Khanmoradi; DM. Levi; G. Wilds; G. Weisbaum; AG. Tzakis; ER. Schiff, insuficiență hepatică indusă de Simvastatin-ezetimibe care necesită transplant hepatic. , în Farmacoterapie , vol. 28, nr. 9 septembrie 2008, pp. 1188-93, DOI : 10.1592 / phco.28.9.1188 , PMID 18752389 .
  22. ^ RC. Van Woerkom, DG. Adler, Raport de pancreatită acută simultană și hepatită acută la un pacient care ia ezetimib / simvastatină. , în J Clin Lipidol , vol. 4, nr. 4, pp. 314-5, DOI : 10.1016 / j.jacl.2010.03.075 , PMID 21122666 .
  23. ^ I. Ahmad, E. Ruby; H. Usman; M. Hotiana; M. Hussain; F. Rahman, pancreatita acută indusă de Ezetimibe. , în South Med J , vol. 100, nr. 4, apr 2007, pp. 409-10, PMID 17458405 .
  24. ^ P. Pattis, CJ. Wiedermann, trombocitopenie imună asociată cu Ezetimibe. , în Ann Pharmacother , vol. 42, n. 3, mar 2008, pp. 430-3, DOI : 10.1345 / aph.1K614 , PMID 18252832 .
  25. ^ M. Piedra León, MT. García Unzueta; M. Otero Martínez; JA. Amado Señaris, [Rabdomioliza asociată tratamentului combinat cu ezetimib-statină]. , în Rev Clin Esp , vol. 207, nr. 8, septembrie 2007, pp. 425-6, PMID 17688879 .
  26. ^ T. Meas, C. Cimadevilla; J. Timsit; S. Mouly; PIJAMALE. Guillausseau, creșterea CKP indusă de ezetimib în monoterapie: raport despre două cazuri. , în Diabetes Metab , vol. 32, nr. 4, septembrie 2006, pp. 364-6, PMID 16977265 .

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Ezetimibe&oldid=120514769 ”