Lipoproteine

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Structura lipoproteinelor ( chilomicroni )
ApoA, ApoB, ApoC, ApoE ( apolipoproteine ); T ( triacilgliceroli ); CE sau ( ester colesteril ); verde ( fosfolipide )

O lipoproteină este un compus organic format dintr-o proteină conjugată cu o componentă lipidică . Lipidele pot fi legate de proteine ​​prin legături covalente sau necovalente. Multe enzime , proteine ​​structurale ale membranei celulare, antigene , adezine și toxine sunt lipoproteine, la fel ca și citocromii din mitocondrii sau cloroplaste și lipoproteinele bacteriene . Lipidele sunt o parte esențială a lipoproteinei. Pentru a izola lipoproteinele transmembranare de membranele în care sunt inserate, este necesară utilizarea detergenților .

Lipoproteinele plasmatice sunt agregate macromoleculare cu greutate moleculară mare care variază de la aproximativ zece la câteva sute de nanometri, alcătuite din proteine ​​(apo-proteine) și câteva sute de biomolecule hidrofobe și amfipatice (molecule organice). Astfel de agregate au funcția de colectare și transport în lipidele plasmatice, în special în trigliceride , fără colesterol (colesterol neesterificat) și colesterol esterificat , care sunt insolubile în apă. Lipoproteinele au o structură micelară (vezi micela ) formată din: o manta exterioară amfipatică compusă din apo-proteine ​​și un singur strat de fosfolipide și colesterol liber, care permite întregului complex macromolecular să fie solubil în apă; un miez interior hidrofob care conține lipide apolare (colesterol esterificat și trigliceride). Lipoproteinele plasmatice sunt clasificate în: chilomicroni , lipoproteine ​​cu densitate foarte mică (VLDL), lipoproteine ​​cu densitate intermediară (IDL), lipoproteinecu densitate mică (LDL), lipoproteine ​​cu densitate mare (HDL), lipoproteine (Lpa).

Structura lipoproteinelor plasmatice

Compoziția lipoproteinelor
Caracteristicile principalelor lipoproteine ​​plasmatice

Lipoproteinele plasmatice apar ca particule sferice vizibile doar la microscopul electronic. Chilomicronii și VLDL-urile sunt suficient de mari pentru a reflecta lumina incidentă, astfel încât pot produce plasmă și soluții în general tulbure sau lăptoase. În cazul celorlalte particule mai mici (LDL și HDL) care nu reflectă lumina, soluția este clară.

Diametrul lipoproteinei este direct dependent de volumul miezului interior ( miez ), compus din lipidele transportate (trigliceride și colesterol esterificat), astfel încât particulele bogate în trigliceride (chilomicroni și VLDL) sunt de departe cele mai voluminoase și mai cel puțin dens. Cu toate acestea, toate lipoproteinele au o densitate mai mică (<1,21 g / ml) decât alte proteine ​​plasmatice. Nucleul este complet nepolar și interacționează cu fața internă nepolară a învelișului fosfolipidic. La rândul său, plicul este compus din trei tipuri principale de molecule: o primă de natură proteică, apolipoproteinele (prescurtată în apo) și două de origine lipidică, fosfolipidele și colesterolul neesterificat. Suprafața lipoproteinelor plasmatice se caracterizează prin faptul că este hidrofilă, prin urmare nu prezintă probleme de interacțiune cu mediul apos existent în vasele de sânge , limfatice și celule . Sarcinile ionice ale suprafeței condiționează comportamentul electroforetic al diferitelor clase de particule de lipoproteine.

Apoliproteinele îndeplinesc funcția esențială de a defini soarta particulelor individuale. Lipoproteinele produse în intestinul subțire ( chilomicroni ) exprimă apoproteina B48 (apoB48) ca o componentă specifică, în timp ce cele sintetizate în ficat ( VLDL și derivați metabolici) au apoB100 ca constituent specific; o singură moleculă apoB este prezentă în fiecare lipoproteină. Atât chilomicronii, cât și VLDL-urile și IDL-urile din plasmă conțin, de asemenea, diverse molecule apoE, care sunt recunoscute de receptorii specifici ai celulelor hepatice (LDL Receptor-like Protein: LRP) care duc la îndepărtarea hepatică a acestor lipoproteine. Apolipoproteinele din clasa C cu funcții legate de metabolizarea trigliceridelor sunt adăugate la apoB și apoE: apoCII activează lipoproteinlipaza și apoCIII o inhibă.LDL conține doar apoB100, recunoscut de receptorii pentru LDL sau LDLR (omniprezent în celulele nucleate) care permit internalizarea colesterolului în celulele tuturor țesuturilor. HDL, pe de altă parte, exprimă apolipoproteine ​​din clasa apoA; în special apoAI favorizează stocarea colesterolului esterificat în particulă, ca cofactori ai enzimei lecitină : colesterol aciltransferază ( LCAT ), catalizator pentru formarea esterilor de colesterol . Lp (a) are o compoziție similară cu LDL, dar diferă de aceasta în prezența apolipoproteinei (a) sau apo (a), sintetizată în ficat și legată de apoB100.

Clasificarea lipoproteinelor plasmatice

Lipoproteinele sunt în general divizibile în două macrogrupuri:

  • lipoproteine ​​legate de apoB, care mediază transportul colesterolului și al trigliceridelor din ficat și intestin către țesuturile periferice;
  • lipoproteine ​​care nu sunt legate de apoB, care colectează colesterolul în țesuturile periferice pentru a-l transporta în ficat.

Clasificare în funcție de densitate

Pe baza fracționării cu ultracentrifugă, care se bazează pe densitatea particulelor, sunt identificate unele categorii generale de lipoproteine, listate în ordine de la cele mai mari și mai puțin dense (mai multe grăsimi decât proteine) la cele mai mici și mai dense (mai mult proteine ​​și mai puține grăsimi):

  • chilomicroni - cei mai puțin densi, sintetizați în intestinul subțire , transportă în principal trigliceride și colesterol introduse odată cu dieta și sunt direcționați către mușchii și țesuturile adipoase înainte de a fi îndepărtați de ficat ca particule rămase. Sunt prezente în circulație numai după masă (perioada postprandială);
  • Lipoproteinele cu densitate foarte mică sau VLDL ( Lipoproteine ​​cu densitate foarte mică) - transportă trigliceride sintetizate în țesutul hepatic.
  • Lipoproteinele cu densitate intermediară sau IDL (lipoproteina cu densitate intermediară) - sunt produse ale metabolismului VLDL și au densitate intermediară între VLDL și LDL.
  • Lipoproteine ​​cu densitate mică sau LDL (lipoproteine ​​cu densitate mică) - transportă colesterolul din ficat către celulele corpului. Sunt denumite în mod obișnuit lipoproteinele „colesterolului rău”.
  • Lipoproteine ​​de înaltă densitate sau HDL ( lipoproteine ​​de înaltă densitate ) - recuperează colesterolul din țesuturi și îl transportă în ficat. Sunt cunoscute sub numele de lipoproteine ​​cu „colesterol bun”.

Distincția se face pe baza lipidogramei .

Datorită densității reduse, chilomicronii, după incubare timp de 12 ore la 4 ° C (stare de agitație termică slabă), plutesc la suprafață, formând un strat compact de grăsime, cu aspect cremos, în timp ce soluția subiacentă rămâne limpede. Acest lucru nu se întâmplă pentru VLDL-uri care, datorită densității lor mai mari, nu plutesc, dar rămân dispersate în soluție, astfel încât chiar și după o lungă incubație, soluția rămâne tulbure.

Clasificare în funcție de electroforeză: alfa și beta

De asemenea, este posibil să se clasifice lipoproteinele ca „alfa” și „beta”, în funcție de mobilitatea lor în electroforeza serică pe hârtie sau agaroză, care este legată de sarcina negativă a apo-proteinelor. Raportul dintre beta- și alfa-lipoproteine ​​este în mod normal de 1,5-2,5. Electroforeza hârtiei evidențiază 4 benzi principale de lipoproteine; în ordinea crescândă a vitezei electroforetice, se disting următoarele: chilomicroni, beta-lipoproteine ​​(LDL), pre-beta-lipoproteine ​​(inclusiv VLDL și IDL) și alfa-lipoproteine ​​(HDL); [1] Datorită dimensiunilor lor mari, chilomicronii sunt cei mai liniști și se opresc la începutul migrației electroforetice. Această terminologie, utilizată în mod obișnuit în trecut, este încă utilizată pentru a descrie unele tulburări lipidice moștenite, cum ar fi abetalipoproteinemia familială și hipobetalipoproteinemia familială (cu deficit total sau parțial de lipoproteine ​​care conțin apoB) și disbetalipoproteinemia familială (cu excesul de particule rămase).

Lipoproteine ​​a

Lipoproteine ​​- Lp (a) , Test de diagnostic cardiologic

Normal: <14mg / dL
Risc ridicat:> 19mg / dL

Funcția lipoproteinelor plasmatice

Toate celulele folosesc și sunt dependente de lipide atât ca sursă de energie, cât și ca constituenți structurali, precum și în toate celulele animale , colesterolul este esențial pentru a modula fluiditatea structurii bistratului fosfolipidic care constituie membranele celulare .

Sarcina fundamentală a lipoproteinelor plasmatice este de a transporta grăsimile în plasmă și de a le schimba cu celulele corpului : aproximativ 95% din lipidele plasmatice se găsesc în lipoproteine. Prezența grupurilor hidrofile pe suprafața sa permite solubilizarea lipoproteinelor plasmatice în soluția care alcătuiește sângele. Trigliceridele și colesterolul esterificat sunt transportate în interiorul particulelor de lipoproteine, separate de mediul apos de apo-proteine ​​și monostratul fosfolipidic al mantalei. Lipoproteinele au, de asemenea, unele vitamine liposolubile (vitamina A și vitamina E). [2] [3]

Chilomicronii, sintetizați în intestin în perioada post-prandială, transportă grăsimile alimentare provenite din absorbția intestinală, în timp ce VLDL, sintetizat în ficat, transportă grăsimile endogene procesate de ficat în perioada de post. Chilomicronii și VLDL-urile suferă acțiunea hidrolitică a lipoproteinlipazelor, care descompun trigliceridele nucleului în acizi grași și glicerol, pentru a furniza substraturi energetice țesuturilor, în special celulelor musculare (cu funcții energetice) și țesutului adipos (unde vor fi acumulate ca o rezervă); din acțiunea lipoproteinlipazelor asupra lipoproteinelor, se formează restul de particule de chilomicroni, IDL și LDL. HDL-urile sunt responsabile pentru „transportul invers” al colesterolului de la țesuturile periferice la ficat, singurul organ capabil să elimine colesterolul, grație secreției sale în bilă . Toate lipoproteinele care conțin apoB, cu excepția chilomicronilor și a VLDL mai mari, sunt capabile să provoace ateroscleroză ; dimpotrivă, cei care conțin apoAI joacă un rol protector. [4] HDL-urile posedă, de asemenea, activitate anti-oxidantă, antiinflamatoare și antitrombotică.

Metabolismul lipoproteinelor plasmatice

Metabolizarea lipoproteinelor plasmatice este un proces complex. Aceste lipoproteine ​​sunt metabolizate de o serie de enzime: enzime hidrolitice (lipază), lipoproteinlipază endotelială (LPL), lipază endotelială (EL) și lipază hepatică (HL), situate pe suprafața celulelor endoteliale arteriale și capilare și pe cea endotelială celulele sinusoidelor hepatice, care îndepărtează trigliceridele și fosfolipidele din lipoproteinele plasmatice, permițându-le să fie utilizate de țesuturi (vezi Endoteliul - metabolismul lipoproteinelor); enzime de transfer de acizi grași (lecitină-colesterol-aciltransferază sau LCAT), fosfolipide (proteine ​​de transfer fosfolipidice sau PLTP) și colesterol și trigliceride (proteină de transfer a esterilor de colesterol sau CETP).

Transformările metabolice sunt făcute și mai complexe prin schimbul continuu de componente proteice care are loc spontan în circulația dintre diferitele lipoproteine, astfel încât fiecare clasă de lipoproteine ​​plasmatice este de fapt un set dinamic de agregate lipoproteice în continuă transformare. În special, datorită reducerii volumului miezului datorită hidrolizei trigliceridelor, învelișul particulelor bogate în trigliceride (chilomicroni și VLDL) devine supraabundant, astfel încât apoproteinele și fosfolipidele părăsesc aceste particule și sunt transferate în HDL. Singurele apoproteine ​​care nu pot fi schimbate sunt apoB48 și apoB100, care nu părăsesc niciodată particulele cu care au fost secretate. Proteinele care nu pot fi schimbate au pm ridicat și sunt complet insolubile în apă, în timp ce proteinele schimbabile au pm mai mic și sunt parțial solubile în apă.

Catabolismul (degradarea) lipoproteinelor care conțin apoB are loc prin endocitoza întregii particule urmată de degradare în hepatocite și, în cazul LDL, și în țesuturile periferice, în timp ce pentru lipoproteinele apoA (HDL) catabolismul se produce în principal prin îndepărtarea componentelor individuale, în special în ficat și rinichi.

Metabolismul lipoproteinelor plasmatice este de obicei tratat didactic ca o serie de căi metabolice parțial independente:

  • metabolismul lipidelor exogene derivate din alimente sau metabolismul chilomicronilor;
  • metabolismul lipidelor endogene de producție hepatică sau metabolismul VLDL;
  • transportul invers al colesterolului , de la țesuturi la ficat, sau metaboilism HDL.

Pentru unele apolipoproteine ​​(de exemplu, ApoAII, apoCI-III și apoM) cunoștințele sunt încă incomplete, în special în ceea ce privește modalitățile de secreție și eliminare. Faptul că aceste apoproteine, spre deosebire de apoB, sunt ușor interschimbabile între diferitele clase de lipoproteine ​​plasmatice, contribuie la geneza acestor dificultăți, făcând dificilă reconstituirea căii metabolice a acestora.

Metabolismul chilomicronului

Chylomicrons (din grecescul chulos și micron : particule de kilogram) sunt prezente în plasmă numai după masă, deoarece sunt produse de epiteliul intestinal folosind grăsimi alimentare (grăsimi exogene). [5] La subiecții sănătoși, catabolismul lor este extrem de rapid: timpul de înjumătățire al trigliceridelor conținute în chilomicroni este de doar 5 minute, în timp ce 80% din apoB48 este eliminat din circulație în 1 oră, [6] cu un timp mediu de ședere de apoB48 în plasmă de 4,8 ore. [7] La subiecții normali, concentrația plasmatică a acestora este neglijabilă după 12 ore de post.

Aproximativ 95% din grăsimile alimentare introduse cu dieta (în mod normal 70-150 g / zi) sunt alcătuite din trigliceride (sau triacilgliceroli), care în tractul digestiv sunt hidrolizate în acizi grași (în principal acizi oleici, stearici și palmitici) și monogliceride. . Odată absorbiți prin difuzie sau transport facilitat de către celulele epiteliale intestinale ( enterocite ) ale vilozităților , acizii grași și monogliceridele sunt transportate prin citoplasmă (prin intermediul proteinelor de legare a FABP sau a acizilor grași ) la membranele reticulului endoplasmatic neted unde sunt sunt imediat reesterificate în trigliceride, pentru a evita deteriorarea (lipotoxicitatea) pe care acești compuși o pot crea membranelor celulare , destabilizând structura bistratului fosfolipidic. [8] Trigliceridele se colectează sub formă de picături lipidice în lumenul reticulului endoplasmatic; aceste picături sunt stabilizate de o coajă de fosfolipide și proteine, cum ar fi perilipinele. [9] Sinteza apoB48 de către ribozomi are loc în membrana reticulului endoplasmatic dur. Gena care codifică apoB este localizată pe cromozomul 2: apoB48 reprezintă forma trunchiată (egală cu 48%) a apoB100.

Asamblarea chilomicronilor „nașteri” are loc în două faze [5] care necesită amândouă intervenția proteinei MTP ( Proteină de transfer microscomic trigliceridic ) [10] care transferă trigliceridele, fosfolipidele și colesterolul nou formate în apoB48 (lipidarea apoB) , care constituie deci schela pe care sunt asamblate chilomicronii. [11] [12] În prima fază, complexul apoB48-trigliceride se detașează de membrană pentru a forma mici particule libere (chilomicroni primordiali sau pre-chilomicroni) în lumenul reticulului endoplasmatic neted; în a doua fază, care are loc în mare măsură în aparatul Golgi , particulele dobândesc treptat un miez lipidic al trigliceridelor („chilomicroni născuți”), dobândindu-le, din nou prin MTP, în special din picăturile lipidice libere din lumenul endoplasmatic reticul. [13] [8] În cazul în care transferul lipidelor către apoB48 operat de MTP este deficitar, apolipoproteina suferă degradări. Formarea unui miez lipidic voluminos și încorporarea apoAIV în manta determină formarea pre-chilomicronilor; [14] [15] [16] maturarea particulelor are loc odată cu achiziționarea apoAI în aparatul Golgi. [17] Chilomicronii sunt apoi secretați prin membrana plasmatică baso-laterală în spațiul intercelular. [8] [18] Deși apoAI este secretat și de epiteliul intestinal cu chilomicroni, peste 80% din apoAI prezent în limfa canalului toracic se găsește în HDL (vezi mai jos: metabolismul HDL). [19] [20] Producția intestinală zilnică de trigliceride este în mod normal în jur de 50-100 g / zi, chiar dacă prezintă variații considerabile în funcție de dietă; producția zilnică de apoB48 este de aproximativ 1,3 mg per kg de greutate corporală. [21]

Metabolismul chilomicronului. CE, esteri ai colesterolului. CETP, proteină de transfer a esterului colesterolului. PL, fosfolipide. PLTP, proteină de transfer fosfolipidic. TG, trigliceride.

Odată secretate, chilomicronii traversează membrana bazală a epiteliului și, având în vedere dimensiunea lor, mai degrabă decât pătrund în capilare, se difuzează în vasele limfatice ale vilozităților ( vase chilifere ), [22] ajungând astfel la conducta toracică , din care sunt introduse odată cu limfa în circulația venoasă sistemică. Imediat după masă, concentrația de chilomicroni este atât de mare încât conferă limfei un aspect lăptos. De îndată ce circulația sistemică este atinsă, apoAI părăsesc chilomicronii pentru a se agrega la HDL. [23] Chilomicronii în circulație primesc apoCII și apoE de la HDL: primele sunt necesare activării lipoproteinlipazei (LPL) localizate pe endoteliu, în timp ce acestea din urmă sunt esențiale pentru îndepărtarea hepatică de către receptor pentru particulele rămase, receptorul LDL- proteine ​​înrudite (LRP). Întârzierea legării apoCII și apoE de chilomicroni permite acestor lipoproteine ​​să ajungă la toate țesuturile înainte de începerea catabolismului lor. Chilomicronii încorporează, de asemenea, apoCIII cu modalități care trebuie clarificate. ApoCIII modulează metabolismul chilomicronilor și VLDL-urilor: inhibă LPL și împiedică legarea lipoproteinelor apoB cu receptorii lor, cu rezultatul încetinirii catabolismului lipoproteinelor bogate în trigliceride (vezi mai jos: metabolismul VLDL).

În capilare , LPL îndepărtează trigliceridele 80% [23] din miez hidrolizându-le în acizi grași cu lanț lung (> 14C) și monogliceride, care sunt absorbite de țesuturi, în special de mușchi și adipos. 30% din vitamina A conținută în chilomicroni este transferată în țesuturile periferice după lipoliză, în timp ce restul va fi preluat de ficat cu endocitoza particulelor rămase. [3] Pe măsură ce nucleul se micșorează, componentele shell, cu excepția apoB48, devin supraabundante și sunt transferate în HDL. Apo C și aproximativ 25% din apoAIV sunt încorporați în HDL, restul apoAIV rămâne liber în plasmă, unde acționează ca un factor de sațietate. [24] Chilomicronii dobândesc esteri de colesterol din HDL ca urmare a acțiunii proteinei CETP ( proteină de transfer a esterilor de colesterol ). CEPT este o proteină legată de HDL care permite transferul esterilor de colesterol în schimbul trigliceridelor între HDL și apoB-lipoproteine. [25] Lipoliza prin LPL este întreruptă în urma disocierii apoCII de chilomicroni și acest lucru permite particulelor să mențină un conținut adecvat de lipide pentru a fi transportate în ficat. La sfârșitul procesului lipolitic, restul de chilomicroni (relativ scăzut în trigliceride și îmbogățit cu colesterol esterificat și apoE) ajunge la ficat, unde suferă o hidroliză ulterioară prin lipaza hepatică (HL) care nu necesită prezența apoCII, [ 26] pentru a fi în cele din urmă îndepărtate prin receptorii LRP care recunosc apoE, deoarece apoB48 nu conține situsuri de legare pentru receptori. [21] Pe lângă acțiunea sa lipolitică, HL acționează ca un ligand care ancorează particulele rămase pe suprafața celulei, facilitând îndepărtarea lor.

Metabolismul VLDL

Lipoproteinele cu densitate foarte mică (VLDL) sunt produse de ficat și transportă grăsimi de sinteză hepatică (grăsimi endogene), în special în timpul orelor de post, când chilomicronii sunt absenți din plasmă. Deși au un conținut de trigliceride mai mic decât chilomicronele, ele sunt, de asemenea, foarte bogate în aceste lipide: în VLDL raportul trigliceride / colesterol este de aproximativ 5: 1, în timp ce în chilomicroni este de aproximativ 18: 1. Odată secretată de ficat, calea metabolică a VLDL este foarte asemănătoare cu cea a chilomicronilor: principala diferență este că produsul final al metabolismului lor, adică LDL, este eliminat din circulație nu numai de către ficat, ci și de către toate celelalte țesături. Timpul de înjumătățire plasmatică al VLDL în sânge este mult mai lung (aproximativ 4-5 ore) decât chilomicronii, probabil datorită dimensiunii reduse a acestora, ceea ce face mai puțin probabilă întâlnirea lipoproteinlipazelor. [27]

Dacă chilomicronii conțin grăsimi alimentare, sursele de lipide utilizate de ficat pentru producerea VLDL sunt mai variate: chilomicroni rămași, acizi grași liberi (acizi grași neesterificați, NEFA) din surse alimentare, dar absorbiți direct în portalul de circulație, acizi grași liberi eliberați din țesutul adipos, lipide sintetizate de ficat.

VLDL-urile sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic , în care are loc asamblarea apoB100 cu lipide, datorită intervenției decisive a proteinei MTP; ca și în cazul chilomicronilor, formarea VLDL matur are loc în două etape. În prima etapă, VLDL-urile „primordiale” sau pre-VLDL sunt generate în grosimea membranei reticulului endoplasmatic dur. Lipidarea apolipoproteinelor este esențială pentru stabilitatea lor, atât de mult încât, în caz de transfer lipidic insuficient, apoB-urile sunt degradate de sistemul ubiquitin-proteazom pentru a preveni acumularea în celulă a unui exces de apoB instabile. ar provoca leziuni celulare. Această degradare începe în timp ce apoB-urile sunt ancorate în membrana reticulului endoplasmatic. [28] [29] A doua fază are loc în lumenul reticulului endoplasmatic neted și implică formarea miezului lipidic, după care particula trece în aparatul Golgi pentru a fi secretată. [30] Fiecare particulă VLDL are o singură moleculă apoB100 (cum ar fi IDL și LDL).

VLDL secretate de ficat conțin, de asemenea, apoE și apoCIII: [31] 90% din VLDL secretate conțin apoCIII și aproximativ 40% atât apoCIII, cât și apoE. [32] Ficatul este singura sursă de apoC și principala sursă de apoE; un mic procent de apoE este produs și de macrofage și celule nervoase (astrocite și microglie) (vezi mai jos: metabolismul HDL). [33] ApoE pare să promoveze producția hepatică de VLDL și o porțiune din apoE sintetizată de ficat este asociată cu VLDL în reticulul endoplasmatic sau Golgi și este secretată în particule mature. [34] ApoCIII participă la geneza nucleului lipidic VLDL în reticulul endoplasmatic și permite asamblarea particulelor mai mari cu un conținut mai mare de trigliceride. [35] [36] În mod similar, un grup de proteine ​​stabilizatoare ( chaperone ) participă la stabilizarea VLDL în timpul procesului de sinteză. [37]

Metabolismul VLDL. ApoE este pierdut de IDL în timpul lipolizei hepatice prin HL (lipaza hepatică).

Ca și în cazul chilomicronilor, VLDL-urile primesc apoCII și alte apoEs din HDL în circulație: apoC-urile modulează delipidarea enzimatică a VLDL-urilor, în timp ce apoE și apoB100 condiționează îndepărtarea lor din plasmă. Fiecare particulă VLDL (și chilomicron) conține aproximativ 20 de molecule apoCII. [23] În paturile capilare ale țesuturilor, VLDL-urile devin substraturi ale LPL care, activate de apoCII, hidrolizează trigliceridele nucleului , transformând VLDL în lipoproteine ​​cu densitate intermediară (IDL). Pe măsură ce dimensiunea VLDL scade, apoCII-urile părăsesc particula, încetinind progresiv lipoliza. Când acest lucru se oprește, VLDL-urile au pierdut aproximativ 50% din trigliceride [23] și sunt transformate în IDL. IDL-urile conțin apoB100 și apoE, dar sunt lipsite de apoCII. Trigliceridele sunt, de asemenea, transferate, în schimb cu esterii colesterolului, din VLDL și IDL în HDL datorită intervenției proteinei CETP. În acest fel, VLDL și IDL pierd trigliceride, dar sunt îmbogățite cu esteri de colesterol. Spre deosebire de particulele bogate în trigliceride, dimensiunea redusă a IDL-urilor este de așa natură încât să permită trecerea endoteliului în zonele de hiperpermeabilitate: acestea sunt mai presus de toate cele care mediază riscul aterogen reprezentat de trigliceridele plasmatice (vezi Patbiologia aterosclerozei ). [38]

ApoCIII se găsește în 30-70% din VLDL plasmatic, într-un procent mai mic de IDL și în 5-15% din LDL; VLDL-urile cu apoCIII au în medie 50-100 de copii ale acestei apoliproteine ​​pe particulă. Pe această bază, a fost formulată ipoteza existenței a două subpopulații de VLDL cu sau fără apoCIII. [39] ApoCIII in vitro inhibă atât lipoproteinlipaza hepatică, cât și lipaza hepatică, precum și legarea apoE la receptorii LRP hepatici, încetinind astfel catabolismul VLDL și IDL. [40]

De IDLs pătrunde, prin celulele endoteliale ale hepatice sinusoidele , în spațiul Disse și vin în contact cu hepatocite. O parte din IDL este eliminată din circulație direct de către hepatocite prin intermediul receptorului LDL (LDLR), pentru care apoE are o afinitate mare. O parte mai mare este hidrolizată în continuare de lipaza hepatică (HL), care nu necesită a fi activată de apoCII, pentru a genera LDL, produsul final al catabolismului VLDL. În timpul hidrolizei hepatice apoE părăsesc IDL-urile. Aproximativ jumătate din IDL este îndepărtat direct din ficat, în timp ce restul de 50% este convertit în LDL. [41] LDL circulă zile și ajunge în aproape toate țesuturile, unde este preluat din celule de către endocitoza mediată de receptorul LDL (LDLR). Contrar a ceea ce se crede în mod obișnuit, o parte din LDL nu derivă din lipoliza VLDL, ci este secretată direct de ficat: în studiul lui Zheng această parte corespunde cu aproximativ 30%. [32] [42]

In vivo Metabolismul VLDL este complex și depinde de relația proporțională dintre diferitele clase de apolipoproteine ​​schimbabile (adică apolipoproteinele, altele decât apoB) prezente pe particule: apoE, apoCIII și apoCII. ApoCIII posedă activitate antagonică în ceea ce privește apoCII și apoE. [43] [42] [44] ApoCII și mai presus de toate apoE favorizează îndepărtarea apoB-lipoproteinelor, în timp ce apoCIII o împiedică, prelungindu-și astfel permanența în circulație și favorizând conversia sa în LDL bogat în apo CIII. ApoCIII sunt, prin urmare, asociate cu hipertrigliceridemie și cu un risc cardiovascular mai mare. [45] [46] Deficitul de ApoE afectează eliminarea din plasmă a chilomicronilor și IDL-urilor rămase: șoarecii cu deficit absolut de apoE (apoE - / apoE - ) prezintă hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie și ateroscleroză precoce; [47] hiperproducția apoE este, de asemenea, însoțită de hipertrigliceridemie ca o consecință a stimulării sintezei hepatice a VLDL.

Metabolismul HDL

HDL-urile constituie o clasă remarcabil de eterogenă de lipoproteine ​​plasmatice. [48] [49] Particulele care aparțin acestei clase diferă, de fapt, ca densitate (1,063-1,21 g / ml), dimensiune (7-13 nm), formă (sferică sau discoidală) și mobilitate electroforetică. Pe baza acestor parametri, au fost identificate diferite subpopulații. [50] Când se utilizează ultracentrifuga, sunt recunoscute două subpopulații cu densitate diferită: HDL 2 mai puțin dens (1,063-1,125 g / mL) și HDL 3 mai dens (1,125-1,21 g / mL); cu electroforeză pe gel se disting 5 subpopulații cu volum descrescător: HDL 2b (10,6 nm), HDL 2a (9,2 nm), HDL 3a (8,4 nm), HDL 3b (8,0 nm), HDL 3c (7,6 nm); cu electroforeză bidimensională, se identifică pre-β-1, pre-β-2, pre-β-3, α-4, α-3, α-2 și α-1: HDL-urile pre-β sunt discoide, în timp ce cei cu mobilitate α au un aspect sferic; le pre-β HDL costituiscono il 5-15% delle HDL totali. [51]

Rispetto alle altre classi di lipoproteine, la componente proteica delle HDL è nettamente prevalente (in media circa il 50% della massa) ed è rappresentata per il 70% dall'ApoAI e per il 15-20% dall'apoAII. [52] In meno del 10% delle HDL sono presenti apoAIV, apoCI-III e apoE. Oltre alle apolipoproteine, alle particelle HDL si associano di volta in volta numerose altre proteine (circa un centinaio) e microRNA: [53] enzimi e proteine di trasferimento implicate nel metabolismo dei lipidi (CEPT, LCAT e PLTP o Phospholipid transfer protein ), paraossonasi 1-3 (PON1-3), platelet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH), glutatione-perossidasi 1 (GPx1), ecc. [54] [55] Applicando la tecnica dell'immuno-cromatografia, in base al contenuto di apoAI si differenziano due sottopopolazioni di HDL: LpAI+AII (75%) e LpAI (25%). [56] La prima sottopopolazione sembra dotata di una maggiore azione antiossidante. Una sottopopolazione del tutto minoritaria è quella delle HDL LpE, HDL contenenti esclusivamente ApoE.

Metabolismo HDL . CE , cholesterol ester. CETP , cholesterol ester transfer protein. EL , endothelial lipase. FC , free cholesterol. HL , hepatic lipase. LCAT , lecithin cholesteryl acyl transferase. PLTP , phospholipid transfer protein. TG , triglycerids.

Le apoE sono secrete dal fegato principalmente in associazione con le VLDL e poi cedute alle HDL. [57] In condizioni fisiologiche circa il 70% delle ApoE plasmatiche si rinviene nelle HDL, mentre la percentuale rimanente è contenuta nelle ApoB lipoproteine: le VLDL sono secrete dal fegato provviste di una parte di apoE, mentre l'altra la parte è ricevuta dalle HDL; i chilomicroni acquisiscono le apoE in circolo dalle HDL (le cellule epiteliali intestinali non sintetizzano ApoE). [58]

Le apoAI sono prodotte sia dall'intestino (30%) che dal fegato (70%) e vengono secrete in forma scarsamente lipidata o del tutto prive di lipidi. Una volta secreta nell'ambiente extracellulare come monomolecola apoAI libera, essa si lega alla proteina di membrana ABCA1 ( ATP-binding cassette transporter A1 ), [59] grazie alla quale acquisisce dalle cellule circostanti colesterolo libero e fosfolipidi per formare le piccole "HDL nascenti" (o HDL discoidali o prebeta-HDL): un contenitore per i futuri esteri del colesterolo. [60] [61] Le HDL nascenti hanno piccole dimensioni (<8 nm) e basso contenuto lipidico (30%) e contengono 2-4 molecole di apoAI per particella.

Con identiche modalità sono generate le HDL LpE circolanti. [57] L'ApoE, sintetizzata de novo dagli epatociti o dai macrofagi e secreta in forma delipidata, riceve colesterolo e fosfolipidi dalle membrane cellulari per l'intervento della ABCA1. [62] [63] Le HDL LpE nascenti hanno origine anche in seguito all'endocitosi delle IDL e alla risecrezione delle ApoE in esse contenute. Le HDL LpE prodotte all'interno del sistema nervoso centrale non hanno accesso al circolo e la loro funzione rimane localizza nell'ambito del sistema nervoso: l'ApoE è la più abbondante apolipoproteina dell'encefalo. [64]

L'ApoAII è sintetizzata e secreta dagli epatociti come omodimeri già parzialmente lipidati sotto forma di HDL LpAII nascenti. [57] [65] [66] Le HDL LpAII normalmente non sono dosabili nel plasma in quanto si fondono rapidamente con le HDL LpAI per effetto dell'enzima LCAT ( Lecithin:Cholesterol Acyl Transferase ). [67] [68]

LCAT trasferisce acidi grassi dal fosfolipide fosfatidilcolina ( lecitina ) al colesterolo libero delle HDL e consente che esso venga immagazinato come colesterolo estere nel core della particella HDL. [69] LCAT è sintetizzato dal fegato e in circolo può essere presente sia come molecola libera che associata alle lipoproteine. Il principale attivatore della LCAT è l'apoAI. A causa dell'esterificazione del colesterolo, la concentrazione del colesterolo libero nelle HDL diminuisce, per cui esse possono continuare ad accettare colesterolo libero dalle cellule.

Le HDL nascenti si arricchiscono gradualmente di colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi che ricevono sia dai chilomicroni e dalle VLDL (in particolare durante la loro lipolisi), sia dalle cellule tissutali per opera di ABCA1, ABCG1/G4 ( ATP-binding cassette G1 /G4) e del recettore SR-B1 ( scavenger receptor B1 ); anche il passaggio spontaneo del colesterolo libero di membrana in soluzione dà un certo contributo alla lipidazione delle HDL. ABCG1/G4 e SR-B1 interagiscono solo con le "HDL mature" o sferiche. [70] [71] La proteina CETP, secreta dal fegato e dal tessuto adiposo, circola in associazione con le HDL. La CETP trasferisce trigliceridi dalle VLDL e dalle LDL alle HDL e esteri del colesterolo in direzione inversa, dalle HDL alle VLDL e alle LDL. [72] In questo processo di trasferimento la CETP penetra con una estremità nelle HDL e con l'altra nelle VLDL/LDL, formando un canale/ponte lungo il quale si muovono i lipidi. [73] Poiché i trigliceridi sono molto più voluminosi degli esteri del colesterolo, le HDL aumentano di dimensione. La proteina PLTP ( Phospholipid transfer protein ) circola in associazione con le HDL e media il trasferimento di fosfilipidi verso le HDL soprattutto durante la lipolisi delle lipoproteine ricche di trigliceridi. [74] La progressiva acquisizione di colesterolo, fosfolipidi e trigliceridi determina la maturazione delle HDL discoidali in HDL 3 (HDL sferiche piccole e dense) e quindi in HDL 2 (HDL sferiche più grandi e meno dense). [75] Dalle altre lipoproteine le HDL ricevono apoA-II, apoA-IV, apoC e apoE.

Le HDL mature vanno incontro a un processo di delipidazione che ha come conseguenza la riduzione del volume delle particelle e l'allontanamento dalla loro superficie di parte delle apoAI, che si dissociano come apoAI libere. Responsabili della delipidazione sono in massima parte la lipasi endoteliale (EL), la lipasi epatica (HL) e il recettore SR-B1. [76] [77] EL è l'unica lipasi a essere sintetizzata dalle cellule endoteliali (LPL è espressa sulle cellule endoteliali, ma non è sintetizzata da queste) e idrolizza i fosfolipidi delle HDL (al contrario il substrato della LPL sono principalmente i trigliceridi). HL è sintetizzata dagli epatociti ed è espressa sia sugli epatociti che sulle cellule endoteliali dei sinusoidi epatici e idrolizza i fosfolipidi e soprattutto i trigliceridi. [78] La rimozione dei trigliceridi dalle HDL a opera della HL è il principale responsabile della riduzione del loro volume e della liberazione delle apoAI. Il recettore SR-B1 è espresso principalmente nel fegato, nell'intestino, nelle ghiandole endocrine steroidogeniche, nei macrofagi e nelle cellule endoteliali. SR-B1 rimuove selettivamente gli esteri del colesterolo dalle HDL mature convogliandolo verso il fegato ei tessuti steroidogenici (ghiandole surrenali e gonadi). L'attività di SR-B1 è pertanto duplice: da una parte consente la maturazione delle HDL, dall'altra procede alla rimozione degli esteri del colesterolo dalle HDL mature. Il fegato, concludendo il trasporto inverso del colesterolo, elimina con la bile il colesterolo proveniente dai tessuti periferici e dai macrofagi/cellule schiumose o lo utilizza per la sintesi delle VLDL.

La dissociazione delle apoAI dalle HDL può avvenire, oltre che a causa della delipidazione, come conseguenza del rimodellamento ed eventuale fusione delle particelle ad opera di CETP e PLTP: un processo indicato come conversione delle HDL. [79] Le apoAI libere possono accettare nuovamente lipidi e riconvertirsi nelle HDL discoidali, iniziando un nuovo ciclo metabolico, oppure possono essere eliminate per via renale. [80] La proteina cubilina presente nelle cellule dei tubuli renali riassorbe una parte delle apoAI e apoAII libere filtrate dal rene.

In conseguenza dei processi di delipidazione, il catabolismo delle HDL avviene per "parti separate" ovvero i vari componenti della particella (colesterolo e apoproteine) sono rimossi separatamente: i principali siti del catabolismo delle HDL sono il fegato ei reni. È tuttavia possibile la rimozione dal circolo dell'intera particella HDL attraverso un processo di endocitosi recettore-mediata a livello epatico e dei tessuti steroidogenici: c'è incertezza su quali possano essere i recettori in causa (SR-B1, SR-B2, CD36, ecto-F 1 -ATPase-P2Y 13 ) . [81] Una volta endocitate le HDL possono andare incontro a degradazione intracellulare nei lisosomi o essere di nuovo secrete all'esterno arricchite di colesterolo (retroendocitosi). [82] [83] La retroendocitosi delle HDL è stata dimostrata in vitro nelle cellule epatiche, surrenaliche, nei macrofagi e nei fibroblasti. [81] [84]

Note

  1. ^ DS Fredrickson, The Nature of Pre-beta (Very Low Density) Lipoproteins , in J. Clin. Inv. , vol. 45, 1966, pp. 63-77.
  2. ^ EH Harrison, Mechanisms involved in the intestinal absorption of dietary vitamin A and provitamin A carotenoids , in Biochim. Biophys. Acta , vol. 1821, 2012, pp. 70-77.
  3. ^ a b SM O'Byrne, Retinol and retinyl esters: biochemistry and physiology , in J. Lipid Res. , vol. 54, 2013, pp. 1731-1743.
  4. ^ HN Ginsberg, The ever-expanding role of degradation in the regulation of apolipoprotein B metabolism , in J. Lipid Res. , vol. 50, 2009, pp. S162-S166.
  5. ^ a b CM Mansbach, The Biogenesis of Chylomicrons , in Annu. Rev. Physiol.. , vol. 72, 2010, pp. 315-333.
  6. ^ F. Karper, Chylomicron/chylomicron remnant turnover in humans: evidence for margination of chylomicrons and poor conversion of larger to smaller chylomicron remnants , in J. Lipid Res. , vol. 38, 1997, pp. 949-961.
  7. ^ FK Welty, Human apolipoprotein (Apo) B-48 and Apo B-100 kinetics with stable isotopes , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 19, 1999, pp. 2966-2974.
  8. ^ a b c Chi-Liang Eric Yen, Intestinal triacylglycerol synthesis in fat absorption and systemic energy metabolism , in J. Lipid. Res. , vol. 56, 2015, pp. 489-501.
  9. ^ R. Lehner, Lumenal Lipid Metabolism , in Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 32, 2012, pp. 1087-1093.
  10. ^ MM Hussain, Multiple functions of microsomal triglyceride transfer protein , in Nutr. Met. , vol. 9, 2012, p. 19.
  11. ^ Jahangir Iqbal, Microsomal Triglyceride Transfer Protein Transfers and Determines Plasma Concentrations of Ceramide and Sphingomyelin but Not Glycosylceramide , in J. Biol. Chemistry , vol. 290, 2015, pp. 25863-25875.
  12. ^ Li-Jun Zhang, Cideb facilitates the lipidation of chylomicrons in the small intestine , in J. Lipid Res. , vol. 55, 2014, pp. 1279-1287.
  13. ^ CM Mansbach II, Development and Physiological Regulation of Intestinal Lipid Absorption. II. Dietary lipid absorption, complex lipid synthesis, and the intracellular packaging and secretion of chylomicrons , in Am. J. Physiol. , vol. 293, 2007, pp. G645-G650.
  14. ^ A. Giammanco, The pathophysiology of intestinal lipoprotein production , in Fron.t Physiol. , vol. 6, 2015, p. 61.
  15. ^ A. Giammanco, FISIOPATOLOGIA DELLA SINTESI DELLE LIPOPROTEINE INTESTINALI ( PDF ), in Giorn. it. ateroscl. , vol. 6, 2015, pp. 6-22.
  16. ^ F. Wang, Apolipoprotein A-IV: a protein intimately involved in metabolism , in J. Lipid Res. , vol. 56, 2015, pp. 1403-1418.
  17. ^ S. Siddiqi, Phosphorylation of Sar1b Protein Releases Liver Fatty Acid-binding Protein from Multiprotein Complex in Intestinal Cytosol Enabling It to Bind to Endoplasmic Reticulum (ER) and Bud the Pre-chylomicron Transport Vesicle , in J. Biol. Chem. , vol. 287, 2012, pp. 10178-10188.
  18. ^ RL Hamilton, Chylomicron-sized lipid particles are formed in the setting of apolipoprotein B deficiency , in J. Lipid Res. , vol. 39, 1998, pp. 1543-1557.
  19. ^ DW Anderson, Transport of apolipoproteins AI and A-II by human thoracic duct lymph ( PDF ), in J. Clin. Inv. , vol. 67, 1981, pp. 857-866.
  20. ^ EJ Schaefer, Transfer of human lymph chylomicron constituents to other lipoprotein density fractions during in vitro lipolysis , in J. Lipid Res.. , vol. 23, 1982, pp. 1259-1273.
  21. ^ a b EJ Schaefer, Lipoproteins, nutrition, and heart disease , in Am. J. Clin. Nutr. , vol. 75, 2002, pp. 191-212.
  22. ^ JB Dixon, Mechanisms of chylomicron uptake into lacteals , in Ann. NY Acad. Sci. , vol. 1207, Suppl. 1, 2010, pp. E52–E57.
  23. ^ a b c d DE Vance, Biochemistry of Lipids, Lipoproteins and Membranes , 5 ed, Amsterdam, Elsevier, 2008, ISBN 978-0-444-53219-0 .
  24. ^ P, Tso, Gastrointestinal satiety signals IV. Apolipoprotein A-IV , in Am. J. Physiol. , vol. 286, 2004, pp. :G885-G890.
  25. ^ FJ Barter, Cholesteryl Ester Transfer Protein , in Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 23, 2003, pp. 160-167.
  26. ^ C. Chatterjee, Hepatic Lipase, High Density Lipoproteins, and Hypertriglyceridemia , in Am. J. Pathol. , vol. 178, 2011, pp. 1429-1433.
  27. ^ PO Kwiterovich Jr., The Johns Hopkins textbook of dyslipidemia. , Philadelphia, Lippincott-Williams&Wilkins, 2010, p. 75 , ISBN 978-0-7817-8265-4 .
  28. ^ EA Fisher, Complexity in the Secretory Pathway: The Assembly and Secretion of Apolipoprotein B-containing Lipoproteins , in J. Biol. Chem. , vol. 277, 2002, pp. 17377-17380.
  29. ^ S. Tiwari, Intracellular Trafficking and Secretion of VLDL , in Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 32, 2012, pp. 1079-1086.
  30. ^ M. Sundaram, Recent progress in understanding protein and lipid factors affecting hepatic VLDL assembly and secretion , in Nutr. Met. , vol. 7, 2010, p. 7.
  31. ^ M. Sundaram, Intrahepatic Role of Exchangeable Apolipoproteins in Lipoprotein Assembly and Secretion , in Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 32, 2012, pp. 1073-1078.
  32. ^ a b C. Zheng, Rapid turnover of apolipoprotein C-III-containing triglyceride-rich lipoproteins contributing to the formation of LDL subfractions , in J. Lipid Res. , vol. 48, 2007, pp. 1190-1203.
  33. ^ S. Melmed, Williams Textbook of endocrinology , 12ª ed., Philadelphia, Elsevier, 2011, p. 1641 , ISBN 978-1-4377-0324-5 .
  34. ^ S. Fazio, The Enhanced Association of Apolipoprotein E With Apolipoprotein B–Containing Lipoproteins in Serum-Stimulated Hepatocytes Occurs Intracellularly , in Arterosc. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 15, 1995, pp. 593-600.
  35. ^ M. Sundaram, Expression of apolipoprotein C-III in McA-RH7777 cells enhances VLDL assembly and secretion under lipid-rich conditions , in J. Lipid Res. , vol. 51, 2010, pp. 150-161.
  36. ^ F. Wang, Overexpression of apolipoprotein C‐III decreases secretion of dietary triglyceride into lymph , in Physiol. Rep , vol. 2, 2014, p. e00247. URL consultato il 5 gennaio 2017 (archiviato dall' url originale il 6 gennaio 2017) .
  37. ^ SL Hrizo, The Hsp110 Molecular Chaperone Stabilizes Apolipoprotein B from Endoplasmic Reticulum-associated Degradation (ERAD) , in J. Biol. Chem. , vol. 282, 2007, pp. 32665-32675.
  38. ^ HN Ginsberg,New Perspectives on Atherogenesis - Role of Abnormal Triglyceride-Rich Lipoprotein Metabolism , in Circulation , vol. 106, 2012, pp. 2137-2142.
  39. ^ CO Mendivil, Metabolism of Very-Low-Density Lipoprotein and Low-Density Lipoprotein Containing Apolipoprotein C-III and Not Other Small Apolipoproteins , in Arterosc. Throm. Vasc. Biol. , vol. 30, 2010, pp. 239-245.
  40. ^ C. Zheng, Apolipoprotein C-III and the Metabolic Basis for Hypertriglyceridemia and the Dense Low-Density Lipoprotein Phenotype , in Circ. , vol. 121, 2010, pp. 1722-1734.
  41. ^ RW Mahley, Remnant lipoprotein metabolism: key pathways involving cell-surface heparan sulfate proteoglycans and apolipoprotein E , in J. Lipid Res. , vol. 40, 1999, pp. 1-16.
  42. ^ a b FM Sacks, The crucial roles of apolipoproteins E and C-III in apoB lipoprotein metabolism in normolipidemia and hypertriglyceridemia , in Curr. Opin. Lipidol. , vol. 26, 2015, pp. 56-63.
  43. ^ FM Sacks, Complexities of plasma apolipoprotein C-III metabolism , in J. Lipid Res. , vol. 52, 2011, pp. 1067-1070.
  44. ^ M. Luo, The emerging role of apolipoprotein C-III: beyond effects on triglyceride metabolism , in Lipids Health Dis. , vol. 15, 2016, p. 184.
  45. ^ CO Mendivil, Low-density lipoproteins containing apolipoprotein C-III and the risk of coronary heart disease. , in Circ. , vol. 124, 2011, pp. 2065-2072.
  46. ^ SA Khetarpal, Triglyceride-Rich Lipoproteins and Coronary Artery Disease Risk , in Arteroscl. Throm. Vasc. Biol. , vol. 35, 2015, pp. e3-e9.
  47. ^ SH Zhang, Spontaneous hypercholesterolemia and arterial lesions in mice lacking apolipoprotein E ( PDF ), in Science , vol. 258, 1992, pp. 468-471.
  48. ^ GH Rothblat, High-density lipoprotein heterogeneity and function in reverse cholesterol transport , in Curr. Opin. Lipidol. , vol. 21, 2010, pp. 229-238.
  49. ^ L. Zhou,High-density lipoprotein synthesis and metabolism , in Mol. Med. Rep. , vol. 12, 2015, pp. 4015-4021.
  50. ^ C. Gebhard, HDL and cardiovascular risk: is cholesterol in particle subclasses relevant? ( PDF ), in Eu. Heart J. , vol. 36, 2015, pp. 10-12.
  51. ^ Y. Uehara, High-density lipoprotein and atherosclerosis: Roles of lipid transporters , in World. J. Cardiol. , vol. 6, 2014, pp. 1049-1059.
  52. ^ X. Mei, Lipid-free Apolipoprotein AI Structure: Insights into HDL Formation and Atherosclerosis Development , in Arch. Med. Res. , vol. 46, 2015, pp. 351-360.
  53. ^ KC Vickers, MicroRNAs are transported in plasma and delivered to recipient cells by high-density lipoproteins , in Nat. Cell. Biol. , vol. 13, 2011, pp. 423-433.
  54. ^ T. Vaisar, Proteomics investigations of HDL. Challenges and promise , in Curr Vasc Pharmacol. , vol. 10, 2013, pp. 410-421.
  55. ^ EA Podrez, Anti-oxidant properties of high-density lipoprotein and atherosclerosis , in Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. , vol. 37, 2010, pp. 719-725.
  56. ^ MC Phillips, New insights into the determination of HDL structure by apolipoproteins , in J. Lipid Res. , vol. 54, 2013, pp. 2034-2048.
  57. ^ a b c BK Gillard, Apolipoproteins AI, A-II and E are independently distributed among intracellular and newly secreted HDL of human hepatoma cells , in Biochim. Biophys. Acta , vol. 1791, 2009, pp. 1125-1132.
  58. ^ N. Settasatian, Remodeling of apolipoprotein E-containing spherical reconstituted high density lipoproteins by phospholipid transfer protein , in J. Lipid Res. , vol. 49, 2008, pp. 115-126.
  59. ^ GJ. Zhao, The Interaction of ApoA-I and ABCA1 Triggers Signal Transduction Pathways to Mediate Efflux of Cellular Lipids , in Mol. Med. , vol. 18, 2012, pp. 149-158.
  60. ^ S. Wang, ABCA1 and nascent HDL biogenesis , in Biofactors , vol. 40, 2014, pp. 547-554.
  61. ^ R. Koldamova, ATP-Binding Cassette Transporter A1: from metabolism to neurodegeneration , in Neurobiol. Dis. , vol. 72, 2014, pp. 13-21.
  62. ^ KE Kypreos, Pathway of biogenesis of apolipoprotein E-containing HDL in vivo with the participation of ABCA1 and LCAT , in Biochem. J. , vol. 403, 2007, pp. 359-367.
  63. ^ GS Getz, Apoprotein E as a lipid transport and signaling protein in the blood, liver, and artery wall , in J. Lipid Res. , 50(Suppl.), 2009, pp. S156–S161.
  64. ^ RW Mahley, Central Nervous System Lipoproteins , in Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 36, 2016, pp. 1305-1315.
  65. ^ RK Mutharasan, High-Density Lipoproteins for Therapeutic Delivery Systems , in J. Mater. Chem. Mater. Biol. Med. , vol. 4, 2016, pp. 188-197.
  66. ^ H. Pownall, Setting the course for apoAII: a port in sight? , in Clin. Lipidol. , vol. 8, 2013, pp. 551-560.
  67. ^ M. Wróblewska, The origin and metabolism of a nascent pre-β high density lipoprotein involved in cellular cholesterol efflux ( PDF ), in Acta Biochim. Pol. , vol. 58, 2011, pp. 275-285.
  68. ^ HJ Pownall, Setting the course for apoAII: a port in sight? , in Clin. Lipidol. , vol. 8, 2013, pp. 551-560.
  69. ^ KA Rye, Regulation of High-Density Lipoprotein Metabolism , in Circ. Res. , vol. 114, 2014, pp. 143-156.
  70. ^ RS Rosenson, Cholesterol efflux and atheroprotection: Advancing the concept of reverse cholesterol transport , in Circulation , vol. 125, 2012, pp. 1905-1919.
  71. ^ MC Phillips, Molecular Mechanisms of Cellular Cholesterol Efflux , in J. Biol. Chem. , vol. 289, 2014, pp. 24020-24029.
  72. ^ MA Charles, New molecular insights into CETP structure and function: a review , in J. Lipid Res. , vol. 53, 2012, pp. 1451-1458.
  73. ^ L. Zhang, Structural basis of transfer between lipoproteins by cholesteryl ester transfer protein , in Nat. Chem. Biol. , vol. 8, 2012, pp. 342-349.
  74. ^ A. Yazdanyar, Role of Phospholipid Transfer Protein in High-Density Lipoprotein– Mediated Reverse Cholesterol Transport , in Curr. Atheroscler. Rep. , vol. 13, 2011, pp. 242-248.
  75. ^ A. Ossoli, High-Density Lipoprotein, Lecithin: Cholesterol Acyltransferase, and Atherosclerosis , in Endocrinol. Metab. (Seoul) , vol. 31, 2016, pp. 223-229.
  76. ^ W. Annema, Role of Hepatic Lipase and Endothelial Lipase in High-Density Lipoprotein—Mediated Reverse Cholesterol Transport , in Curr. Atheroscler. Rep. , vol. 13, 2011, pp. 257-265.
  77. ^ SF Young, Biochemistry and pathophysiology of intravascular and intracellular lipolysis , in Genes Dev. , vol. 27, 2013, pp. 459-484.
  78. ^ S. Santamarina-Fojo, Hepatic lipase, lipoprotein metabolism, and atherogenesis , in Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 24, 2004, pp. 1750-1754.
  79. ^ J. Huuskonen, The impact of phospholipid transfer protein (PLTP) on HDL metabolism , in Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 155, 2001, pp. 269-281.
  80. ^ KA Rye, Formation and Metabolism of Prebeta-Migrating, Lipid-Poor Apolipoprotein AI , in Arteroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 24, 2004, pp. 421-428.
  81. ^ a b TA Pagler, SR-BI-mediated high density lipoprotein (HDL)endocytosis leads to HDL resecretion facilitatingcholesterol efflux. , in J. Biol. Chem. , vol. 281, 2006, pp. 11193-11204.
  82. ^ C. Xiao, Enhanced Cellular Uptake of Remnant High-Density Lipoprotein Particles , in Circ. Res. , vol. 103, 2008, pp. 159-166.
  83. ^ C. Rohrl, HDL endocytosis and resecretion , in Biochim. Biophys. Acta , vol. 1831, 2013, pp. 1626-1633.
  84. ^ B. Sun, Quantitative analysis of SR-BI-dependent HDL retroendocytosis in hepatocytes and fibroblasts , in J. Lipid Res. , vol. 47, 2006, pp. 1700-1713.

Bibliografia generale

Ballantyne CM Clinical lipidology. Saunders-Elsevier. Philadelphia. 2009.

Gardener DG, Shoback D. Greenspan's Basic and clinical endocrinology. 9 ed. McGraw-Hill. 2011.

Jameson JL Harrison's endocrinology. 2 ed. McGraw-Hill. 2010.

Kronenberg HM et al. Williams textbook of endocrinology. 12 ed. Saunders. Philadelphia. 2011.

Kwiterovich PO Jr. The Johns Hopkins textbook of dyslipidemia. Lippincott Williams & Wilkins. Philadelphia. 2010.

Torelli J. Beyond Cholesterol. 2005. ISBN 0-312-34863-0 p. 91

Komoda T. HDL handbook. 2 ed. Academic Press-Elsevier. 2014. ISBN 978-0-12-407867-3 .

Voci correlate

Collegamenti esterni

Controllo di autorità Thesaurus BNCF 20104 · LCCN ( EN ) sh85077309 · GND ( DE ) 4074259-3 · BNF ( FR ) cb11965340c (data) · NDL ( EN , JA ) 00569543
Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Lipoproteina&oldid=121928667 "