Patbiologia aterosclerozei

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

1leftarrow blue.svg Element principal: Ateroscleroza .

Patbiologia aterosclerozei are ca obiect de interes fenomenele celulare și biochimice care constituie baza biologică a aterosclerozei. Patbiologia se încadrează astfel în sfera patogenezei, cu privire la care are un domeniu de studiu mai limitat.

Ateroscleroza este o boală inflamatorie cronică a intimei arterelor ; inflamația reprezintă răspunsul reactiv la acțiunea patogenă prelungită a lipoproteinelor plasmatice , cu contribuția altor factori de risc cardiovascular (CV). Celulele peretelui arterial ( endoteliu , celule musculare netede, celule dendritice , mastocite ), unele celule sanguine (monocite / macrofage , limfocite , trombocite ), proteine ​​plasmatice ( lipoproteine , factori de coagulare ), proteine ​​tisulare participă la patbiologia aterosclerozei ( proteine ​​ale matricei extracelulare a intimei, enzime ), factori de creștere și mediatori inflamatori ( citokine , chemokine , radicali liberi ).

Spațiul subendotelial

Scenariul în care au loc evenimentele inițiale ale aterogenezei este constituit de spațiul subendotelial, regiunea subțire a intimei dintre membrana bazală a endoteliului și lamina elastică internă.

Structura microscopică a aortei toracice. Din Histologia lui Stohr, 1906.
Diagrama structurii intimei. 1 Endoteliu. 2 Membrană bazală. 3 Subendoteliul. 4 Folie elastică internă.

Tunica intimă , stratul cel mai interior al peretelui vaselor de sânge , este compusă din endoteliu , cu membrana sa bazală , și stratul subendotelial subțire; membrana elastică internă este o foaie fenestrată care separă intima de tunica medială . Lamina elastică internă constituie o barieră pasivă (mecanică) între intim și mediu, dar exercită și un efect inhibitor asupra migrației și proliferării celulelor musculare netede ale mediului. [1] Conceptul de barieră activă (biologică) este și mai valabil pentru endoteliul care acoperă suprafața vasului, ale cărui celule îndeplinesc un număr mare de funcții (vezi Endoteliul ).

Un număr de celule musculare netede sunt prezente în spațiul subendotelial, în timp ce fibroblastele , capilarele și limfaticele sunt absente. Datorită absenței capilarelor, alimentarea cu oxigen a intimei (și a celei mai interioare medii) poate avea loc exclusiv prin difuzie din lumen; aceasta implică faptul că în îngroșările intime se poate determina o stare de hipoxie celulară relativă și o prevalență a metabolismului anaerob ( glicoliză ) în celulele intime, astfel încât pH - ul din aceste zone tinde să scadă.

Spațiul subendotelial este ocupat de matricea extracelulară (substanță) (ECM: matrice extracelulară ), un gel compus din colagen și fibre elastice , glicozaminoglicani sau GAG ( polizaharide sulfatate sau, în singurul caz al acidului hialuronic , nesulfatat) , din proteoglicani (proteine ​​+ GAG) și din glicoproteine (proteine ​​+ oligozaharide scurte), cum ar fi fibronectina , laminina , tenascina , vitronectina , fibulina și moleculele matricei legate de os ; GAG-urile erau denumite anterior mucopolizaharide.

La microscopul electronic, ECM pare să fie constituit dintr-o rețea densă formată din colagen și fibre elastice și din microfilamentele glicoproteinelor. [2] ECM al peretelui arterial conține, de asemenea, substanțe din sânge ( proteine mici, metaboliți , hormoni , enzime plasmatice) și enzime procesate de celulele intimei și mediilor ( lipoproteinlipază , sfingomielinază , fosfolipază secretorie A 2 și protează ). [3]

Proteoglicani arteriali

Proteoglicanii constau dintr-un schelet proteic de care sunt legate lanțurile polizaharidice ale GAG ​​sulfatate (sulfat de condroitină, sulfat de dermatan și sulfat de heparan). Proteoglicanii conținuți în peretele arterial sunt sintetizați de endoteliu, celule musculare netede și macrofage și se pot distinge, în funcție de localizarea lor, în: [4] interstițiale (versican, decorin și bigcan, care conțin respectiv sulfat de condroitină, sulfat de condroitină și sulfat de dermatan , sulfat de dermatan); pericelular (perlecan, care conține heparan sulfat ); celular (sindecan și glic, care conține heparan sulfat); acestea din urmă sunt inserate în membrana plasmatică . Examinarea imunohistochimică arată că intima normală a omului este deosebit de bogată în versican, care este sintetizată în principal de celulele musculare netede intime.

Proteoglicanii principali ai subendoteliului.

Deși proteoglicanii reprezintă doar 1-5% din greutatea uscată a arterelor , aceștia îndeplinesc totuși funcții esențiale atât de natură structurală, cât și biologică:

1) În cazul funcțiilor structurale, proteoglicanii se leagă electrostatic cu celelalte componente ale ECM și organizează și stabilizează structura lor, deoarece conectează acidul hialuronic , proteinele fibroase și glicoproteinele filamentoase. Marea moleculă versicană leagă acidul hialuronic și formează cadrul de bază al matricei ECM; moleculele mici de decorină și biglycan modulează grosimea fibrelor de colagen; perlecanul pericelular participă la compoziția membranei bazale . Datorită numeroaselor încărcături negative, proteoglicanii rețin apa și ionii astfel încât să genereze, împreună cu acidul hialuronic, un gel care umple întregul spațiu subendotelial, în care sunt scufundate glicoproteinele și fibrele de colagen și elastice. Acest gel rezistă forțelor de compresiune ale presiunii arteriale și acționează ca un filtru pentru moleculele care difuzează din sânge: lipoproteinele plasmatice care pătrund în intestin din sânge vin în contact cu macromoleculele ECM.

2) Funcțiile biologice ale proteoglicanilor depind de faptul că modulează unele procese celulare (aderență, migrație și proliferare), atât prin interacțiunea directă cu receptorii celulari (funcția semnal), cât și prin legarea citokinelor și a factorilor de creștere (funcția rezervor): versican reține aceste substanțe în ECM, în timp ce proteoglicanii de perlecan și de membrană le concentrează în imediata vecinătate a celulelor. În urma degradării matricei de către metaloproteaze (MMP: metaloproteinaze matrice ), proteoglicanii (în special bigcan și decorină) eliberează substanțele legate de ele și eliberează propriile fragmente peptidice capabile să inițieze o reacție inflamatorie. Aceste fragmente funcționează de fapt ca semnale de pericol (DAMP: tipare moleculare asociate cu deteriorarea ) și activează receptorii PRR ( receptori de recunoaștere a patogenilor ) expuși pe celulele imunitare înnăscute . [5]

În leziunile aterosclerotice umane crește cantitatea de proteoglicani interstițiali (în special versican), în timp ce conținutul de heparan sulfat-proteoglican scade; în plus, lanțurile laterale ale condroitinei sulfat-proteoglicanii au o lungime mai mare decât norma. [6] [7]

Evenimente inițiale de aterogeneză

Ateroscleroza este cauzată de intervenția combinată a factorilor de risc CV cu factorii locali (vezi Ateroscleroza - Etiologie): leziunile se dezvoltă datorită acțiunii primelor asupra tractelor arteriale predispuse ( predispuse la ateroscleroză ) datorită stresului mecanic generat de condițiile hemodinamice locale. Zonele predispuse la ateroscleroză constituie, așadar, terenul sensibil, din punct de vedere funcțional și structural, asupra căruia acționează factorii de risc CV. Predispoziția funcțională este reprezentată de asumarea fenotipului activat (proinflamator) de către celulele endoteliale , în timp ce predispoziția structurală este constituită de îngroșările adaptive ale intimei.

Studiile experimentale au documentat pe larg importanța interacțiunii dintre factorii sistemici și locali. La șoarecii predispuși genetic la ateroscleroză (șoareci ApoE - / - sau LDL-R - / - ) supuși unei diete aterogene, leziunile aterosclerotice se dezvoltă la 2-3 luni după începerea dietei. Cu toate acestea, atunci când la acești șoareci se efectuează o ligare parțială preliminară a arterei carotide comune, astfel încât să producă un flux perturbat local, leziunile aterosclerotice carotide apar la numai două săptămâni după începerea dietei. [8]

Tensiuni hemodinamice

Fluxul arterial

În tractul vascular rectiliniu, fluxul sanguin are un caracter laminar : adică poate fi asimilat unei serii de straturi (lamine) de fluid paralele cu axa longitudinală a vasului, a căror viteză, datorită fricțiunii, scade cu cât se apropie straturile sunt către Zid; în acest fel, profilul vitezei de curgere prezintă o configurație parabolică (A în figură), cu valoarea maximă în centrul vasului și minima adiacentă peretelui. Fluxul laminar poate fi unidirecțional, atunci când menține o direcție constantă, sau oscilator, când alternează direcțiile opuse ale fluxului. [9]

În secțiunile cu geometrie complexă (de ex. Curburi, bifurcații, ramificații) starea laminară este înlocuită cu alte tipuri de curgere, în care viteza și direcția variază, atât în ​​timp cât și în spațiu: [10] [11] debit perturbat , în care există inversări locale de direcție, separarea curenților de curgere și zonele de recirculare (vortexuri); flux turbulent , în care viteza și direcția variază continuu; flux complex , unde caracteristicile fluxului sunt dificil de determinat. Localizarea leziunilor aterosclerotice este strâns legată de prezența fluxului perturbat sau turbulent, în timp ce fluxul laminar unidirecțional exercită o acțiune protectoare (vezi Ateroscleroza ).

Forțe hemodinamice

Fluxul arterial și stresul hemodinamic. A, profilul parabolic al vitezei de curgere. B, stres circumferențial. C, solicitare de forfecare.
Direcția forței hidrostatice și tensiunea tensiunii în peretele arterial

Curentul sanguin exercită două forțe hemodinamice principale (F) pe peretele vasului [12], ambele având un caracter pulsatoriu (ciclic): frecare și presiune hidrostatică . Forța de frecare are o direcție paralelă cu suprafața internă a arterei, în timp ce presiunea hidrostatică (presiunea arterială) are o direcție perpendiculară pe suprafața menționată.

Aceste forțe duc la două tipuri de solicitări ( zona F / A): tensiunea de frecare ( tensiunea de forfecare sau WSS: tensiunea de forfecare a peretelui ) și tensiunea circumferențială sau tensiunea (întinderea peretelui). Stresul de forfecare este un efort paralel cu axa longitudinală a vasului, este produs de fricțiunea fluxului pe intima și afectează numai celulele endoteliale; fiziologic arterial forfecare stres (10-70 dyn / cm2, valoare medie 15-20 dyn / cm2) promovează eliberarea din endoteliul vasodilator, antithrombogenic și mediatori antiatherogenic ( de exemplu , prostacicline și oxid nitric : NO) (vezi endoteliului ). [13] [14] Stresul circumferențial este efortul tensionat produs de tensiunea arterială hidrostatică ( presiunea arterială ) și are o direcție paralelă cu circumferința vasului, astfel încât afectează întregul perete al vasului: intima, media și adventitia și celulele că constituie, respectiv, endoteliu , celule musculare netede și fibroblaste . [15] stres circumferențială aortică este de aproximativ o sută de mii de ori mai mare decât tensiunea de forfecare (1-2 x 10 6 dyn / cm2) și se poate ajunge la o intensitate astfel încât să determine ruperea unei plăci ateromatoase . [16]

Flux și ateroscleroză

Un număr mare de studii au identificat relația fiziopatologică dintre flux și leziunile aterosclerotice în stresurile hemodinamice.

Două sunt cele mai acreditate teorii: în „ teoria transportului de masă ” (Keller, 1969) se avansează ipoteza că fluxul perturbat prelungește timpul de contact dintre constituenții sângelui (de exemplu lipoproteinele plasmatice) și peretele arterial și exercițiul convectiv forțe care favorizează pătrunderea sa în intim; în „ teoria stresului hemodinamic ” legătura dintre alterările fluxului și aterogeneză este recunoscută în stresurile hemodinamice: pentru Fry (1969) stresul de forfecare prea mare a fost dăunător, în timp ce pentru Caro (1969) rolul principal a fost reducerea stresului de forfecare . [17] Teoriile transportului de masă și ale stresului hemodinamic nu se exclud reciproc, dar sunt susceptibile să acționeze sinergic.

Fluxul de sânge în aorta abdominală. Săgețile indică direcția de curgere.

Din anii 1960, utilizarea modelelor artificiale a făcut posibilă reproducerea experimentală a condițiilor hemodinamice locale. Două studii au fost fundamentale: Caro (1971), după ce a observat că la adulți ateroscleroza preferă zona proximală (conturul superior) decât orificiile ramurilor aortei și tinde să scutească regiunile distale (inferioare) ferite de leziuni au fost expuse la solicitare de forfecare mai mare; [18] Ku (1985), folosind modele de bifurcație carotidă, a atestat importanța fluxului oscilator și a propus utilizarea parametrului OSI ( Oscillatory Shear Index ). [19] Heather, pornind de la considerația că o frecvență cardiacă mai mare de 83 bpm (bătăi pe minut) este un factor de risc CV, a arătat că creșterea debitului pulsatil activează genele proinflamatorii in vitro ; răspunsul este mai pronunțat în cazul fluxului pulsatoriu oscilator de înaltă frecvență. [20]

Pe baza datelor experimentale [14] și a celor in vivo cu metodele Doppler , a fost evident că, în scopul aterogenezei, sunt importante următoarele: tensiunea de forfecare <4 dyn / cm 2 (energie cinetică redusă local), tensiunea de forfecare oscilatorie (inversări ciclice rapide ale fluxului), stres circumferențial crescut (presiune arterială crescută) [16] și accentuarea caracterului pulsatoriu normal al fluxului: o variație excesivă a diferenței de presiune între sistolă și diastolă are un efect pro-aterogen. În acest sens, reducerea elasticității arterelor cu îmbătrânirea capătă valoare patogenetică, deoarece crește vârful sistolic și gradientul de presiune între sistolă și diastolă și favorizează inversarea fluxului în timpul diastolei. [21]

Ateroscleroza este localizată, de preferință, în tractul infraroșu al aortei , unde fluxul este bidirecțional și stresul de forfecare este oscilator, în timp ce tractul toracic este mai puțin afectat, caracterizat printr-un flux unidirecțional (antegradă). De fapt, în condiții de odihnă în aorta infra-renală și în arterele femurale , se observă în mod normal o inversare a fluxului în faza inițială a diastolei: când valul fluxului de integrare întâlnește rezistența arterelor periferice, acesta se reflectă înapoi. În acest fel, pe parcursul întregului ciclu cardiac, există un flux antegrad în sistolă, un flux retrograd la începutul diastolei și un flux antegrat în restul diastolei. [22] [23] În timpul exercițiului fizic, acest flux retrograd tinde să dispară din cauza dilatației vaselor arteriale periferice; crește și debitul.

Curge în carotide și în curburile arterelor. DC carotidă comună; Artera carotidă externă CE; IC artera carotidă internă; Bec carotidian BC.

Segmentul cel mai grav afectat este peretele posterior al tractului infra-renal al aortei. Diferențe semnificative în caracteristicile fluxului există la om între regiunea suprarenală a aortei și regiunea infra-renală. În primul rând, în aorta suprarenală fluxul are un debit mai mare și este în esență antegrat (inversare mică sau deloc a fluxului în timpul diastolei). Scăderea fluxului de către principalele ramuri aortice anterioare subdiafragmatice, și în special arterele renale , determină o reducere a debitului la peretele posterior al aortei infra- renale . Acest lucru, împreună cu tendința diametrului aortei în infraroșu de a crește odată cu înaintarea în vârstă, are ca rezultat o inversare majoră a fluxului în diastolă. [24] La caracteristicile generale ale fluxului infra-renal, se adaugă prezența curburii aortei (ușor convexă înainte, conform curburii rahisului , și oblică de la stânga la dreapta pe măsură ce se deplasează în planul median ), astfel încât fluxul să fie împins de la forța centrifugă către peretele anterior al aortei, astfel încât viteza de curgere în apropierea peretelui posterior să fie mai mică. Din aceste motive, pereții posterioare și laterali ai aortei infra-renale, unde viteza de curgere este mai mică, corespund principalelor locuri de îngroșare intimă și ateroscleroză.

În carotida internă, datorită rezistenței reduse a circulației cerebrale, fluxul este întotdeauna menținut antegrat, atât în ​​sistolă, cât și în diastolă. Cu toate acestea, în corespondență cu tractul dilatat proximal al carotidei interne (bulb carotid), se creează o regiune de separare a fluxului: de-a lungul peretelui lateral al bulbului carotidian fluxul devine perturbat, cu zone de recirculare.

Stresuri hemodinamice și disfuncție endotelială

Celulele endoteliale posedă o serie de mecanoreceptori [16] [25] capabili să detecteze variații ale intensității, direcției și frecvenței tensiunilor mecanice și să traducă stimulii mecanici în semnale biochimice intracelulare care interacționează cu factorii de transcripție a genelor ; [26] [27] [28] [29] în consecință aceste solicitări modulează funcția endotelială și sunt responsabile de tonusul vascular și de remodelare, al căror scop fiziologic este de a menține tensiunile în limite normale prin adaptări ale diametrului vascular și grosimii peretelui.

Au fost identificați mai mulți mecanoreceptori : glicocalix , joncțiuni aderente intercelulare , joncțiuni focale endoteliu-ECM , caveol , cilii primari , modificări ale fluidității membranei celulare (tranziția de la fluidul ordonat la starea fluidă dezordonată: vezi membrana celulară ) și o serie de receptori celulari ( receptori cuplați cu proteina G și receptori de tirozin kinază ) care ar fi activați indiferent de legarea la ligandul lor specific. [30] [31] [32] [33] [34] Fluxul perturbat este, de asemenea, capabil să modifice direct ADN - ul : [35] [36] Un domeniu de cercetare foarte recent este cel al microARN (miARN), necodificator ARN care se leagă de ARN mesager și îi inhibă translația sau provoacă degradarea acestuia: în celulele endoteliale, miARN reglementează migrația, angiogeneza și inflamația . [37]

Studiile in vitro asupra celulelor endoteliale aortice sau venoase au confirmat că solicitările mecanice sunt capabile să moduleze asamblarea citoscheletului și morfologia celulară, expresia genelor și funcția celulară. [12] [15] [38] [39] [40] Când celulele endoteliale sunt expuse fluxului laminar unidirecțional continuu pentru un număr adecvat de ore (10-24 ore), acestea iau o formă alungită și se aliniază în funcție de flux direcție, au un citoschelet bine organizat, produc substanțe vasodilatatoare ( IGP 2 și NO ) și dezvoltă un fenotip antiinflamator, antioxidant și antiproliferativ. În schimb, dacă aceste celule sunt supuse inversărilor repetate ale direcției de curgere, ele nu se aliniază, prezintă un citoschelet dezorganizat, au un glicocalix mai puțin gros, suferă frecvent apoptoză și mitoză , exprimă un fenotip pro-inflamator și pro-oxidativ și sintetizează nouă matrice subendotelială. [41] [42] Rezultate similare apar în studiile pe animale. [43]

Studiile pe animale au arătat că , în tracturile arteriale supuse stresului hemodinamic există în mod normal , o stare de cronică mică intensitate inflamație , în care există o activare a endoteliului (cu expresia moleculelor adezive, citokine și chemokine ) și infiltrarea subendotelial modest de macrofage , limfocite T și celulele dendritice . Această stare inflamatorie cronică se autolimită și nu progresează decât dacă coexistați factori de risc CV. [44] [45]

Hemodinamica și efectele antiaterogene ale activității fizice

Activitatea fizică regulată reduce riscul de deces CV prin peste 40%. [46] [47] Acest beneficiu este parțial legat de efectele indirecte asupra altor factori de risc CV (greutatea corporală, tensiunea arterială, rezistența la insulină, fumatul), parțial de efectele directe asupra sistemului cardiovascular. Acestea din urmă sunt produsul stimulilor hemodinamici repetitivi pe peretele arterial, sub formă de stres de forfecare și presiune transmurală. [48] Îmbunătățirea vasodilatației mediată de flux indusă de exerciții este indicativă. [49] [50]

Îngroșări adaptive intime

Stresele hemodinamice sunt responsabile pentru disfuncția endotelială (de exemplu, permeabilitate crescută ) și modificări structurale ale peretelui , în special a îngroșării intimei (îngroșare intimă adaptivă) [51] care, deși este o expresie a remodelării arteriale normale, este considerată un element determinant în dezvoltarea aterosclerozei umane.

Îngroșările sunt constituite de hiperplazia elementelor normale ale peretelui arterial (celulele musculare conjunctive și netede) și reprezintă răspunsul adaptativ care tinde să reducă diametrul vasului (să readucă stresul de forfecare la valorile fiziologice) și să crească grosimea și rezistența.peretelui (pentru a contracara stresul circumferențial excesiv). Formarea lor se datorează activării unei varietăți de gene proaterogene în celulele endoteliale, inclusiv a celor implicate în sinteza selectinelor E și P, a factorului chemotactic pentru monocite ( MCF-1 ) și a factorului de creștere a trombocitelor ( PDGF ). [52] Acesta din urmă atrage celulele musculare netede ale mediului în interior, care sintetizează o nouă matrice extracelulară . [53]

Îngroșările fiziologice (lipsite de depozite lipidice) încep să se formeze în timpul vieții fetale [54] sub stimularea forțelor hemodinamice locale și la naștere sunt evidente, deși cu diferite grade de dezvoltare, la toți nou-născuții, în special la punctele de bifurcație ale arterelor și gazdele ramurilor lor. Studiul efectuat de Stary asupra secțiunilor aortei și coronariene a peste 600 de persoane cu vârste cuprinse între 0 și 39 de ani, care au murit din cauze accidentale, au confirmat existența îngroșării intime de la naștere și acumularea preferențială de lipoproteine ​​plasmatice și macrofage în aceste locații. [55] Într-un studiu realizat de Ikari, îngroșările arterelor coronare intime au fost detectabile la 33% dintre făturile de 8 luni și la 100% dintre sugarii de 3 luni. [56]

Nakashima a efectuat un examen microscopic al preparatelor pentru arterele coronare de la 38 de copii japonezi și adulți tineri (7-49 ani) cu valori normale normale ale colesterolului și trigliceridelor , care au murit din cauze non-cardiace. [57] Scopul a fost identificarea evenimentelor timpurii ale aterosclerozei, cu o atenție deosebită asupra matricei extracelulare. Au fost utilizați anticorpi marcați pentru: lipoproteine ​​plasmatice ( apo-B ), lipide oxidate ( fosfatidilcolină oxidată), componente ale matricei extracelulare (bigcan, decorină și elastină ), celule musculare netede ( actină ) și factor chemotactic pentru monocite (MCP-1) ). Depozitele extracelulare ale lipoproteinelor s-au găsit în principal în stratul profund al îngroșărilor, între celulele musculare netede intime și proteoglicanii, coincizând cu localizarea decorinei și bigcanului. Macrofagele ar apărea mai târziu, sub stimulul chemotactic al lipoproteinelor și chemokinelor modificate, pentru a merge să se localizeze mai ales în straturile superficiale ale intestinului, imediat deasupra bazinelor lipidice, unde a fost concentrată chemokina MCP-1. Aceste evenimente ar da naștere la formarea „îngroșărilor intime patologice” (PIT), considerate de Virmani drept leziunea inițială reală a aterosclerozei. [58]

PIT-urile se caracterizează prin mici depuneri lipidice la marginea tunicii medii, prin pierderea celulelor musculare netede datorită apoptozei și prin prevalența versicanului, bigcanului, decorinei și acidului hialuronic . [59] Infiltrarea ulterioară a macrofagelor în structura ITP ar declanșa progresia leziunilor (fibroaterom). Conform credinței lui Virmani, PIT reprezintă stria lipidelor cu tendință de progresie. În acest caz, ar putea fi tocmai faptul că ITP-urile nu sunt foarte vizibile (deoarece sunt profund localizate în intimă) pentru a crea o discrepanță aparentă între localizarea anatomică a striatelor lipidice și cea a plăcilor fibroase (vezi Ateroscleroza - Microscopică Anatomie). [60] [61]

Retenție de lipoproteine ​​plasmatice

Difuzarea lipoproteinelor plasmatice în intimă

În condiții fiziologice, lipoproteinele plasmatice difuzează prin endoteliul arterial în cea mai mare parte (90%) la joncțiunile intercelulare „incontinente” ( scurgeri ) dintre celulele endoteliale în mitoză sau degenerare; doar un procent mic (10%) folosește transportul veziculelor endoteliale (transcitoză) (vezi Endoteliu - Permeabilitate). Trecerea lor prin joncțiunile intercelulare normale este în schimb aproape nulă, datorită dimensiunii considerabile a moleculei LDL (20-30 nm). Chilomicronii sunt prea mari (> 500 nm) pentru a pătrunde în interior și, prin urmare, nu sunt aterogeni; particulele rămase sau IDL (aproximativ 100 nm) traversează bariera endotelială cu dificultate, dar faptul că conțin o cantitate de colesterol de câteva zeci de ori mai mare decât LDL explică potențialul lor aterogen. [62]

Studiind cinetica fiziologică a fluxului de LDL marcat cu 125 I sau celulozoză tiramină în peretele aortei toracice al iepurilor, Carew a constatat că aproximativ 75% din LDL pătruns de plasmă în perete părăsește din nou vasul prin difuzie (spre lumen sau spre capilarele tunicii adventive ), în timp ce 10% este degradat în intim și 15% în media-adventitia. [63] În arterial athrosclerosis predispuse tracturile permeabilitatea la macromolecule este mai mare decât în tracturile rezistente la ateroscleroza si aceasta a fost asociată cu numărul mai mare de mitoze , deși modularea pe care o exercită flux asupra sintezei moleculelor joncțiunile intercelulare și pe glicocalix . [64] Pentru permeabilitatea VLDL, vezi Zilversmit; [65] pentru așa-numitul „ LDL mic ”, foarte aterogen, vezi Rizzo. [66]

În condiții de hipercolesterolemie , pătrunderea LDL în intima crește în continuare, atât datorită efectului gradientului de concentrație plasmă-intima, cât și permeabilității mai mari a endoteliului disfuncțional; fumatul crește și permeabilitatea datorită degenerării celulelor endoteliale. Cu toate acestea, acumularea de LDL în intim nu se datorează atât permeabilității endoteliale, cât legării lor de proteinele matricei extracelulare, o legătură care captează LDL și le prelungește timpul de ședere in situ și, prin urmare, posibilitatea alterarea lor chimico-fizică în sens pro-aterogen.

O ipoteză interesantă, bazată pe date imuno-histochimice, sugerează posibilitatea ca intrarea LDL în îngroșarea intimă adaptivă să aibă loc, de preferință, prin capilarele nou formate din vasa vasorum ; pentru discuția exhaustivă a teoriei vezi Subbotin. [67]

Interacțiunea lipoproteină-matrice extracelulară

Trei elemente ale ECM afectează retenția lipoproteinelor plasmatice : 1) compoziția biochimică a matricei extracelulare, cu transformările sale odată cu vârsta și cu condiții predispozante ( zone predispuse la ateroscleroză și îngroșări intime): moleculele matricei prezintă diferențe în funcție de dacă este vorba despre leziuni avansate, îngroșare intimă adaptivă (DIT: îngroșare intimă difuză ) sau zone rezistente la ateroscleroză ; 2) prezența enzimelor ( lipază și protează ) în interstițiu; 3) pH - ul mediului subendotelial. Le variazioni delle dimensioni, del contenuto lipidico e del grado di ossidazione delle LDL hanno influenza sul legame lipoproteine-proteoglicani. L'acidificazione dell'ambiente interstiziale, soprattutto in presenza di infiammazione , favorisce le modificazioni proaterogene delle LDL.

La ritenzione dei lipidi nell'intima inizia con l' interazione ionica tra le regioni cariche positivamente della componente proteica ( Apo-B 100 ) delle lipoproteine plasmatiche con proteoglicani , fibronectina e collageno . I legami ionici si formano soprattutto tra apoB ei gruppi solfato dei condroitinsolfato-GAG interstiziali (versicano e biglicano). [68] Il legame ai proteoglicani è favorito da alcuni enzimi presenti nella ECM: maggiormente studiate sono state le lipoproteinlipasi , le fosfolipasi A 2 secretorie (sPLA 2 ) e le sfingomielinasi . Le lipoproteinlipasi svolgono un'azione enzimatica di tipo idrolitico sulle lipoproteine, ma oltre a questa è stato dimostrato che esse sono capaci di legarsi ai GAG, per cui possono comportarsi da ponte tra la molecola lipoproteica ei proteoglicani, contribuendo al processo della ritenzione. Gli enzimi lipolitici da una parte aumentano l'affinità delle LDL per il legame con i proteoglicani, dall'altra favoriscono la formazione di aggregati lipoproteici. L'attività idrolitica delle sPLA 2 libera dalle lipoproteine native o ossidate e dalla superficie delle membrane cellulari lipidi bioattivi e proinfiammatori: acidi grassi non esterificati (NEFA), acido arachidonico , lisofosfolipidi (lisofosfatidilcolina), liso-PAF ( liso-platelet acting factor ), acidi grassi ossidati (ox-NEFA).

Ruolo delle fosfolipasi secretorie nell'aterogenesi. Le lipoproteine penetrate nell'intima sono idrolizzate dalle fosfolipasi secretorie (sPLA2) con liberazione di lisofosfolipidi (LisoPL) e acidi grassi non esterificati (NEFA). Tali modificazioni facilitano l'aggregazione e l'ossidazione delle lipoproteine e producono metaboliti proinfiammatori. EIM = membrana elastica interna.

Aggregazione delle lipoproteine

Nella fase precocissima, i modesti depositi lipoproteici non alterano la struttura dell'intima e non possono essere svelati né con la microscopia ottica ad alta risoluzione, né con il microscopio elettronico , a meno di un'immuno-marcatura delle LDL. Le LDL si possono osservare soltanto con tecniche particolari ( freeze-eching ). Una volta legate alla matrice extracellulare, le lipoproteine plasmatiche subiscono una serie di modificazioni chimiche ad opera degli enzimi ossidativi, delle proteasi e soprattutto degli enzimi lipolitici e vanno incontro ad aggregazione spontanea (agLDL) sotto la spinta di forze idrofobiche. Le LDL modificate dalle sPLA 2 manifestano una maggior affinità per i proteoglicani rispetto alle LDL native, una più spiccata tendenza all'aggregazione e alla fusione, una maggiore suscettibilità alla endocitosi da parte dei macrofagi.

Gli aggregati vengono parzialmente idrolizzati e captati dai macrofagi attraverso una forma particolare di fagocitosi , chiamata da Kruth patocitosi ; [69] essa utilizza un sistema di compartimenti tubuliformi intracellulari connessi con la superficie cellulare, dove vengono in contatto con gli aggregati; la patocitosi appare specifica per particelle idrofobiche di grandi dimensioni. Poiché la percentuale di lipoproteine plasmatiche in forma di aggregati è molto elevata (in uno studio variava dal 12% all'80% circa, a seconda che si trattasse di fatty streaks o di ateromi), [70] si ritiene che per la genesi delle foam cells l'importanza delle agLDL sia più rilevante di quella delle ox-LDL monomeriche.

Ossidazione delle LDL

Le LDL che stazionano a lungo nello spazio subendoteliale subiscono una serie di modificazioni a opera di enzimi e metaboliti (in particolare delle specie reattive dell'ossigeno , o ROS, e dell'azoto, o RNS) prodotti dalle cellule endoteliali, dalle cellule muscolari lisce, dai macrofagi e dai linfociti T. [71] [72]

Inizialmente si ha la perossidazione degli acidi grassi polinsatuti delle LDL, che però interferisce scarsamente con il legame al recettore ApoB100-E (o LDL-R); tali mm-LDL (LDL minimamente ossidate) sono “cavalli di Troia” (Hajjar, 1997), [73] fisicamente simili alle LDL, ma con un carico di macromolecole bioattive che viene introdotto nella cellula con l' endocitosi delle mm-LDL. Nelle fasi successive si generano prodotti lipidici perossidati e prodotti aldeidici (malondialdeide o MDA; 4-idrossinonenale) che possono modificare covalentemente la componente proteica (ApoB100) delle LDL; queste LDL ossidate (ox-LDL) “sabotatori cellulari” non vengono più riconosciute da LDL-R, ma si legano agli scavenger receptor (SR), in particolare a CD36, SR-A, SR-B1 e LOX-1, e ai Toll-Like receptors (TLR). Poiché gli SR non sono soggetti a inibizione a feedback -negativo, le ox-LDL oltre a introdurre nelle cellule macromolecole attive, causano il progressivo accumulo intracellulare di esteri del colesterolo che sono i responsabili della trasformazione in cellule schiumose o foam cells .

L'interazione con i recettori LDL-R, TLR e SR (con la conseguente generazione di messaggeri intracellulari, inclusi ROS) e l'introduzione nella cellula di prodotti ossidati sono la base biochimica dell'azione patogena delle LDL. [74] Le ox-LDL esercitano un' azione citotossica diretta e un'azione mitogena; attivano alcuni fattori di trascrizione (es. il fattore di trascrizione redox-sensibile nuclear factor kB o NF-κB) che inducono l'espressione di geni proinfiammatori e danno l'avvio alla risposta infiammatoria . Nell'endotelio esse inducono l'espressione di molecole adesive per i leucociti ( VCAM-1 , ICAM-1 , E selectina ); stimolano la produzione di sostanze chemiotattiche (che in parte rimangono legate alla superficie endoteliale e in parte sono liberate nel subendotelio); favoriscono la sintesi di fattori di crescita per i monociti/macrofagi e per le cellule muscolari lisce; stimolano la sintesi di PAI-1 ( plasminogen activator inhibitor-1 ) e di Fattore tissutale , promuovendo la coagulazione del sangue ; stimolano la produzione di endotelina e inibiscono quella di NO , inibendo la vasodilatazione endotelio-dipendente. Sui macrofagi esercitano un effetto chemiotattico diretto, determinano la trasformazione in cellule schiumose e stimolano la produzione di citochine , fattori di crescita e metalloproteasi . Nelle cellule muscolari lisce inducono la sintesi di MCP-1. Infine le ox-LDL attivano le piastrine e ne provocano l'aggregazione.

Radicali liberi e stress ossidativo

Tutti i principali fattori di rischio cardiovascolare (ipercolesterolemia, ipertensione, diabete e fumo) causano, con meccanismi biochimici complessi e non completamente determinati, stress ossidativo e deficit di sintesi di ossido di azoto (NO). [75] [76] [77] [78] [79]

Lo stress ossidativo è una condizione in cui è presente un'eccessiva produzione di specie chimiche reattive dell'ossigeno (ROS), che non può essere neutralizzata dai normali sistemi antiossidanti dell'organismo ( superossido dismutasi , glutatione perossidasi , catalasi e altri antiossidanti non enzimatici, come le vitamine C, E e β-carotene). [80]

I ROS includono sia radicali liberi che molecole non radicali. I radicali liberi sono atomi o molecole che contengono almeno un elettrone non appaiato (elettrone dispari, che viene rappresentato graficamente come "•" ) sugli orbitali esterni e hanno quindi spiccata tendenza sia a formare legami con altre specie chimiche, sia a acquistare o cedere elettroni, così da raggiungere una configurazione elettronica più favorevole dal punto di vista energetico. Per la loro tendenza ad appaiare questi elettroni dispari, i radicali liberi sono altamente reattivi e perciò instabili e di vita media molto breve.

Sono ROS radicali l' ossidrile ( • OH), il superossido (O 2 •– ) e l' ossido di azoto ( • NO), mentre esempi di ROS non radicali sono l' acido ipocloroso (HOCl), il perossinitrito (ONOO – ) e il perossido di idrogeno (H 2 O 2 ). H 2 O 2 , pur non avendo elettroni spaiati, reagisce facilmente con sostanze riducenti per dare radicali • OH, una delle più reattive specie chimiche in vivo , secondo la reazione H 2 O 2 + e   → OH - + • OH; essendo sia lipo- che idrosolubile H 2 O 2 può penetrare facilmente all'interno delle cellule. Anche ONOO - è una fonte di radicali ossidrile, poiché si decompone spontaneamente a pH fisiologico in NO 2 • e • OH, secondo la reazione ONOO - + H + → NO 2 • + • OH. [81]

I radicali liberi vengono prodotti dalle cellule vasali residenti e da quelle infiammatorie sia in sede intracellulare che in quella extracellulare: [82] nel primo caso essi si comportano da messaggeri intracellulari e modulano la funzionalità cellulare, nel secondo caso agiscono sulle strutture tissutali. Quando la loro produzione eccede la capacità dei sistemi di neutralizzazione, i radicali liberi divengono causa di disfunzione (es. disfunzione endoteliale ) [83] e di danno cellulare e tissutale, in quanto essi reagiscono con carboidrati , lipidi , proteine , acidi nucleici ( DNA e RNA ) alterandone la struttura ed eventualmente la funzione; inoltre la sottrazione o la cessione di un elettrone alle altre molecole vicine trasforma queste in radicali liberi e innesca così reazioni a catena. [84] I ROS posso interagire con le basi degli acidi nucleici, con gli aminoacidi delle proteine e con i doppi legami degli acidi grassi insaturi.

In particolare l'ossidazione di alcuni residui aminoacidici ( lisina , arginina , prolina e treonina ) determina la carbonilazione delle proteine, cioè la creazione di gruppi CO: il contenuto carbonilico delle proteine è il marker dell'ossidazione proteica più utilizzato. [85] La carbonilazione può alterare la conformazione della proteina e comprometterne la funzione. Gli acidi grassi polinsaturi ( PUFA ), contenuti nei fosfolipidi delle membrane cellulari e delle lipoproteine plasmatiche depositate nell'intima, sono estremamente suscettibili all'ossidazione a causa della presenza dei doppi legami ( legami insaturi ). L'ossidazione dei PUFA da parte dei ROS interessa i ponti metilenici (–CH 2 –) compresi tra due doppi legami (o gruppi metilenici biallilici: ―CH=CH― CH 2 ―CH=CH―) che vengono convertiti in perossidi (lipoperossidi). [86] Alla perossidazione segue la frammentazione dei lipoperossidi in una serie di molecole attive, fra le quali hanno massima importanza alcune aldeidi : malondialdeide (MDA), idrossinonenale (HNE), idrossiesaenale (HHE) e acroleina. Queste possono legarsi covalentemente alle proteine alterandone le funzioni. [87] [88]

I più importanti radicali liberi nella patobiologia dell'aterosclerosi sono le specie reattive dell' ossigeno (ROS), dell' azoto (RNS), del cloro (RCS) e dello zolfo (RSS). I principali sistemi enzimatici che generano i ROS all'interno della parete arteriosa includono: NADPH ossidasi (nicotinamide adenin dinucleotide fosfato ossidasi), xantina ossidasi , catena di trasporto degli elettroni mitocondriale, nitrossido sintetasi (NOS). [89] [76] [90]

Stress ossidativo nelle cellule endoteliali: fattori causali e conseguenze funzionali

La NADPH ossidasi è un enzima di membrana espresso sia nei macrofagi che nelle cellule vasali residenti (endotelio, muscolo liscio e fibroblasti), la cui funzione è quella di produrre superossido (O 2 •– ) per riduzione dell'ossigeno (O 2 ). [91] Nelle cellule endoteliali lo shear stress oscillatorio (± 3 ~ 5 dyn/cm 2 ) attiva i meccanosensori e stimola l'attività della NADPH ossidasi e la produzione di O 2 •– . [92] [93] [94] Il conseguente stress ossidativo compromette anche la funzione della NOS, disaccoppiandola dalla produzione di NO e reindirizzandola verso la formazione di O 2 •– : in condizioni di stress ossidativo si verifica l'ossidazione della tetraidrobiopterina (BH4), cofattore essenziale della NOS che normalmente trasferisce gli elettroni della reazione all'arginina, consentendo la liberazione di NO; in caso di ossidazione della BH4 gli elettroni vengono invece trasferiti a O 2 con formazione di O 2 •– . [95] Gli ioni O 2 •– interagendo con NO hanno anche il duplice sfavorevole effetto di neutralizzare NO e di generare un'altra RNS: ONOO - ; da parte sua il disaccoppiamento della NOS ha la duplice conseguenza di limitare la genesi endoteliale di NO e di potenziare quella di O 2 •– . [96]

Un'altra fonte di ROS è costituita dalla fosforilazione ossidativa mitocondriale. In condizioni fisiologiche circa 1-3% di O 2 è ridotto da un solo elettrone, invece che da due elettroni, durante la catena respiratoria , cosicché viene normalmente liberata una piccola quantità di O 2 •– , che spontaneamente o per opera della superossido dismutasi (SOD) si converte in H 2 O 2 . [97] In condizioni patologiche si instaura un disaccoppiamento della fosforilazione ossidativa e la produzione di O 2 •– mitocondriale (mtROS) aumenta notevolmente. [98] Le stesse ox-LDL sono capaci di stimolare la liberazione di mtROS. [99]

Una sottopopolazione di macrofagi infiltranti l'intima secerne l'enzima mieloperossidasi (MPO) che utilizza O 2 •– come substrato per generare acido ipocloroso (HOCl), attraverso la reazione tra H 2 O 2 e ioni Cl - . HOCl a pH fisiologico si dissocia spontaneamente nell'anione ipoclorito (OCl − ), un potente ossidante. [100] Fra i numerosi effetti di HOCl vi sono l'apoptosi delle cellule endoteliali, l'ossidazione di LDL e HDL e l'inibizione del trasporto inverso del colesterolo . [91] Quest'ultima azione è la conseguenza dell'ossidazione di residui di tirosina della principale proteina delle HDL: l' ApoA1 . [101] La reazione tra LDL e HOCl interessa sia l'ApoB100 che la componente lipidica. [102] [103]

Foam Cells (cellule schiumose)

Le foam cells delle lesioni aterosclerotiche sono macrofagi e cellule muscolari lisce infarcite di lipidi derivati dalla fagocitosi delle LDL modificate, ed eventualmente provenienti anche da piastrine ed eritrociti dei trombi . L'aspetto schiumoso è provocato dall'estrazione dei lipidi, contenuti nei vacuoli o nelle gocce citoplasmatiche, ad opera dei solventi organici ; con la colorazione con oil red O i depositi grassosi vengono evidenziati in rosso.

Le foam cells possono rimuovere le LDL attraverso diversi tipi di endocitosi : 1) endocitosi recettore-dipendente, che utilizza il recettore LDL-R ed è esclusiva per le LDL native e le mm-LDL; 2) fagocitosi , che si serve dei recettori spazzini o scavenger receptor (SR) e rimuove le LDL modificate; 3) pinocitosi ( e macropinocitosi) o endocitosi in fase fluida, che acquisisce dall'esterno piccole quantità di liquidi insieme alle particelle di soluto presenti (Ag-LDL); 4) patocitosi , che impiega la rete di tubuli descritta sopra.

Foam cell. ACAT-1, acil-coenzima A-colesterol-aciltrasferasi; CC, cristalli di colesterolo; CE, colesterolo esterificato; CEH, idrolasi esteri del colesterolo; FC, colesterolo non esterificato; LAL, Lipasi acida lisosomiale; NPC-1, proteina Niemann-Pick tipo C1; SR, recettori scavenger; TF, fattori di trascrizione.

L'endocitosi mediata da LDL-R è soggetta a feed-back negativo e pertanto l'assunzione di LDL native non influisce sulla formazione delle foam cells : quando la concentrazione intracellulare di colesterolo libero diviene eccessiva, la sintesi di LDL-R viene inibita e così l'endocitosi delle LDl native si arresta. Negli studi in vitro non è, infatti, di solito possibile provocare la formazione di foam cells con l'esposizione alle LDL native (anche se esse possono essere captate con la pinocitosi). [104] [105] Al contrario la fagocitosi delle ox-LDL tramite SR non è soggetta ad alcun controllo, per cui questa è la via maestra per la genesi delle foam cells : l'80-90% della fagocitosi delle ox-LDL è effettuata dagli scavenger receptors SR-A1 e CD36 ( fatty acid translocase ). [106] [107] Le ox-LDL contengono " profili molecolari associati al danno " ( Damage Associated Molecular Patterns o DAMP) che vengono riconosciuti dai recettori Toll-Like 2 e 4 (TLR). Le mm-LDL si legano sia a LDL-R che a TLR-4. [108] [109] Il legame mm-LDL con TLR-4 stimola la macropinocitosi e contribuisce significativamente alla genesi delle foam cells . [110]

Le vescicole generate dall'endocitosi riversano il loro contenuto nei lisosomi , dove le idrolasi acide lisosomiali (lipasi acida lisosomiale, LAL) degradano le LDL; [111] gli esteri del colesterolo sono idrolizzati in acidi grassi e colesterolo libero. Le ag-LDL possono essere idrolizzate direttamente in ambiente extracellulare per la secrezione degli enzimi lisosomiali; il fenomeno è stato indicato come sinapsi lisosomiale . [112] Il colesterolo libero può quindi seguire due distinte vie metaboliche. Nella prima, esso si localizza nella membrana plasmatica per essere ceduto alle HDL . [113] Questa via di efflusso richiede la partecipazione di alcuni recettori: ABCA1, che cede il colesterolo alle apoA1 libere, oppure ABCG1 e SR-B1, che utilizzano come accettori le HDL; in questo modo è impedito che i macrofagi vengano sovraccaricati di colesterolo. In alternativa, il colesterolo libero può essere accumulato nella cellula in forma di esteri inerti. In questo caso il colesterolo libero entra nel reticolo endoplasmatico , nel quale viene riesterificato, ad opera dell'enzima Acil-coenzima A:colesterol-aciltransferasi‐1 (ACAT1), in esteri del colesterolo che vengono immagazzinati nel citoplasma come gocce lipidiche: dal loro accumulo si formano le foam cells . [114] Il colesterolo di deposito può essere parzialmente rimosso grazie all'intervento dell'enzima CEH (cholesteryl ester hydrolase) che idrolizza gli esteri del colesterolo in colesterolo libero, che può essere poi ceduto poi alle HDL. [113]

Come detto sopra, l'interazione LDL modificate-recettori dà l'avvio alla produzione di numerose molecole pro-infiammatorie, radicali liberi dell'ossigeno e dell'azoto (ROS e RNS) e enzimi proteolitici ( metalloproteasi ); queste ultime indeboliscono la cappa fibrosa dell' ateroma e ne favoriscono l'ulcerazione. Infine, l'eccesso di colesterolo libero ha un effetto citotossico: la sua concentrazione nelle membrane cellulari altera la funzione di enzimi e recettori; [111] [115] nel reticolo endoplasmatico puo' attivare la risposta UPR ( uncoupled protein response ) che conduce all apoptosi della cellula; la cristallizzazione intracellulare del colesterolo determina danni meccanici delle membrane e infiammazione : [116] la rottura dei lisosomi comporta l'attivazione degli infiammasomi , complessi multiproteici che producono interleuchina 1β (IL1β). [117] [118]

Formazione dei depositi lipidici

Complesse ricerche con tecniche sofisticate, come la spettroscopia a risonanza magnetica (MRS), si sono occupate delle caratteristiche fisico-chimiche dei lipidi della placca, con particolare attenzione verso i punti di fusione liquido cristallino-liquido e le separazioni di fase tra colesterolo libero, colesterolo esterificato (circa il 50% dei lipidi della placca) e fosfolipidi. [119] , [120] [121] [122] [123] [124] [125] [126] Nella fase liquida le molecole hanno una disposizione totalmente disordinata e possiedono la più alta libertà di movimento; allo stato liquido-cristallino le molecole hanno una disposizione ordinata, ma mantengono una certa libertà di movimento; nella fase cristallina le molecole sono rigidamente ordinate e immobili. La fase in cui si trovano le molecole lipidiche dipende (oltre che da concentrazione , temperatura , pressione e pH ) dalla loro struttura, in particolare dalla lunghezza degli acidi grassi e dalla rigida struttura policiclica del colesterolo , e dalla formazione di legami intermolecolari che limitano i movimenti (vedi voci Membrana cellulare e Fosfolipide ).

Schema di formazione del core necrotico-lipidico dell'ateroma.

I lipidi del core della placca si trovano nelle fasi cristallina (cristalli di colesterolo monoidrato o libero), liquido-cristallina (vescicole multilamellari di colesterolo libero-fosfolipidi) e liquida (gocce di colesterolo esteificato). [121] [127]

I cristalli di colesterolo possono avere un'origine sia intra- che extra-cellulare. [128] [129] [130] I cristalli extracellulari di colesterolo attivano il complemento , che ne determina l'opsonizzazione e ne consente la fagocitosi dai macrofagi tramite il relativo recettore CR3. [131] [132] I cristalli di colesterolo sono in grado di indurre la sintesi di citochine proinfiammatorie da parte dei macrofagi che li fagocitano, [133] [134] di causare danni delle membrane lisosomiali e necrosi delle foam cells ; inoltre con il passaggio dalla fase fluida a quella cristallina provocano un aumento di volume del core e danneggiano meccanicamente la cappa fibrosa, arrivando anche a perforarla. [135] [136] [137]

Alla formazione del core delle lesioni aterosclerotiche avanzate concorrono i detriti ( lipidi e proteine ) delle cellule schiumose apoptosiche e dei globuli rossi stravasati in caso di emorragie intraplacca (vedi Aterosclerosi ). Insieme a una cappa fibrosa sottile (<65 µm), alle microcalcificazioni, all'infiltrazione macrofagica e alle emorragie intraplacca, un core lipidico voluminoso (>40% del volume della placca) costituisce uno dei fattori di rischio di rottura degli ateromi . [138] [139]

Calcificazione

Frequentemente si rinvengono aree di calcificazione che possono presentarsi in forma di granuli (microcalcificazioni o spotty calcifications ) o, meno spesso, di macrocalcificazioni ( lamellar calcifications ) con l'aspetto di scaglie dure e friabili o di schegge acuminate o, talora, di vere e proprie aree di ossificazione (vedi Aterosclerosi ).

Responsabili della calcificazione (precipitazione di fosfato di calcio nell'intima in forma di cristalli di idrossiapatite ) sembrano essere sia le vescicole apoptosiche derivate dalla necrosi delle foam cells (la cui membrana ricca di fosfolipidi permette la nucleazione dell'apatite), sia le cellule muscolari lisce, cellule capaci di pluripotenzialità morfologica e funzionale, tanto da poter acquisire un fenotipo fibroblastico e anche simil-osteoblastico , esprimendo markers della linea osteoblastica (fosfatasi alcalina, osteocalcina, osteopontina, Runx2 e Cbfa-1). [140] [141] [142] [143] [144] [145] Sembrerebbe essere in causa una specifica sottopopolazione di cellule muscolari lisce della media indicata come "cellule vascolari calcificanti". [144] Sotto la spinta di numerosi stimoli (LDL modificate, citochine, stress ossidativo) dalle cellule muscolari lisce si distaccano per gemmazione, come nel caso degli osteoblasti, vacuoli (vescicole della matrice) capaci di accumulare al loro interno calcio fino alla formazione dei primi cristalli di idrossiapatite di calcio. Questi cristalli intravacuolari liberati in sede extracellulare costituirebbero il primo nucleo per la crescita dei cristalli, bypassando il controllo dei naturali inibitori della mineralizzazione (fetuina-A, proteina della matrice GIa o MPG). [140]

Note

  1. ^ ( EN ) SL Sandow, Arterial internal elastic lamina holes: relationship to function? , in J. Anat. , vol. 214, 2009, pp. 258-266, PMID 19207987 .
  2. ^ ( EN ) JS Frank, Ultrastructure of the intima in WHHL and cholesterol-fed rabbit aortas prepared by ultra-rapid freezing and freeze-etching. ( PDF ), in J. lipid Res. , vol. 30, 1989, pp. 967-978, PMID 2794795 .
  3. ^ ( EN ) RS Rosenson, Phospholipase A2 enzymes and the risk of atherosclerosis , in Eur. Heart J. , vol. 33, 2012, pp. 2899-2909, PMID 22802388 .
  4. ^ ( EN ) TN Wight, e MJ Merrilees, Proteoglycans in Atherosclerosis and Restenosis , in Circ. Res. , vol. 94, 2004, pp. 1158-1167, PMID 15142969 .
  5. ^ ( EN ) K. Moreth, Small leucine-rich proteoglycans orchestrate receptor crosstalk during inflammation , in Cell Cycle , vol. 11, 2012, pp. 2084-2091, PMID 22580469 .
  6. ^ ( EN ) MF Khalil e WD Wagner, Molecular Interactions Leading to Lipoprotein Retention and the Initiation of Atherosclerosis , in Arterioscl. Thromb. Vasc. Biolo. , vol. 24, 2004, pp. 2211-2218, PMID 15472124 .
  7. ^ ( EN ) N. Baeyens e MJ Mulligan-Kehoe, Syndecan 4 is required for endothelial alignment in flow and atheroprotective signaling , in PNAS , vol. 111, 2014, pp. 17308-17313, PMID 25404299 .
  8. ^ ( EN ) D. Nam, Partial carotid ligation is a model of acutely induced disturbed flow, leading to rapid endothelial dysfunction and atherosclerosis. , in Am. J. Phys. , vol. 297, 2009, pp. H1535-H1543, PMID 19684185 . URL consultato il 4 giugno 2016 (archiviato dall' url originale il 25 giugno 2016) .
  9. ^ ( EN ) KS Cunningham, The role of shear stress in the pathogenesis of atherosclerosis , in Lab. Invest. , vol. 85, 2005, pp. 9-23, PMID 15568038 .
  10. ^ ( EN ) YS Chatzizisis e et al., Role of endothelial shear stress in the natural history of coronary atherosclerosis and vascular remodeling: molecular, cellular, and vascular behavior , in J. Am. Coll. Cardiol. , vol. 49, 2007, pp. 2379-2393, PMID 17599600 .
  11. ^ ( EN ) JM Tarbell, Fluid Mechanics, Arterial Disease, and Gene Expression , in Annu. Rev. Fluid. Mech. , vol. 46, 2014, pp. 591-614, PMID 25360054 .
  12. ^ a b ( EN ) D. Lu e GS Kassab, Role of shear stress and stretch in vascular mechanobiology , in JR Soc. Interface , vol. 8, 2011, pp. 1379-1385, PMID 21733876 . URL consultato il 26 marzo 2016 (archiviato dall' url originale il 7 marzo 2016) .
  13. ^ ( EN ) JJ. Chiu, Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological Basis and Clinical Perspectives , in Physiol. Rev. , vol. 91, 2011, pp. 327-387, PMID 21248169 .
  14. ^ a b ( EN ) C. Cheng, Atherosclerotic Lesion Size and Vulnerability Are Determined by Patterns of Fluid Shear Stress , in Circulation , vol. 113, 2006, pp. 2744-2753, PMID 16754802 .
  15. ^ a b ( EN ) XM Guo e GS Kassab, Distribution of stress and strain along the porcine aorta and coronary arterial tree , in Am. J. Physiol. , vol. 286, 2004, pp. H2361–H2368, PMID 15148060 . URL consultato il 26 marzo 2016 (archiviato dall' url originale il 5 marzo 2016) .
  16. ^ a b c ( EN ) BR Kwak e M. Back, Biomechanical factors in atherosclerosis: mechanisms and clinical implications , in Eur. Heart J. , vol. 35, 2014, pp. 3013-3020, PMID 25230814 .
  17. ^ ( EN ) CG Caro, Discovery of the Role of Wall Shear in Atherosclerosis. , in Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 29, 2009, pp. 158-161, PMID 19038849 .
  18. ^ ( EN ) CG Caro e JM Fitz-Gerald, Atheroma and arterial wall shear. Observation, correlation and proposal of a shear dependent mass transfer mechanism for atherogenesis , in Proc. R. Soc. Lond. Biol. Sci. , vol. 177, 1971, pp. 109-159, PMID 4396262 .
  19. ^ ( EN ) DN Ku, CK Zarins e S. Glagov, Pulsatile flow and atherosclerosis in the human carotid bifurcation. Positive correlation between plaque location and low oscillating shear stress , in Arteriosclerosis , vol. 5, 1985, pp. 293-302, PMID 3994585 .
  20. ^ ( EN ) AH Himburg et al. , Frequency-dependent response of the vascular endothelium to pulsatile shear stress , in Am. J. Physiol. , vol. 293, 2007, pp. 645-653, PMID 17322417 (archiviato dall' url originale il 5 marzo 2016) .
  21. ^ ( EN ) AM Malek, SL Alper e S. Izumo, Hemodynamic Shear Stress and Its Role in Atherosclerosis ( PDF ), in JAMA , vol. 282, 1999, p. 2035, PMID 10591386 .
  22. ^ ( EN ) S. Amirbekian, In vivo assessment of blood flow patterns in abdominal aorta of mice with MRI: implications for AAA localization , in Am. J. Physiol. , vol. 297, 2009, pp. H1290-H1295, PMID 19684182 . URL consultato il 17 marzo 2017 (archiviato dall' url originale il 17 marzo 2017) .
  23. ^ ( EN ) O. Tanweer, A Comparative Review of the Hemodynamics and Pathogenesis of Cerebral and Abdominal Aortic Aneurysms: Lessons to Learn From Each Other , in J. Cerebrovasc. Endovasc. Neurosurg. , vol. 16, 2014, pp. 335-349, PMID 25599042 .
  24. ^ ( EN ) JE Jr. Moore e SE Maier, Hemodynamics in the abdominal aorta: a comparison of in vitro and in vivo measurements , in J. Appl. Physiol. , vol. 76, 1994, pp. 1520-1527, PMID 8045828 .
  25. ^ ( EN ) K. Yamamoto, New Molecular Mechanisms for Cardiovascular Disease: Blood Flow Sensing Mechanism in Vascular Endothelial Cells , in J. Pharmacol. Sci. , vol. 116, 2011, pp. 323-331, PMID 1757846 .
  26. ^ ( EN ) K.an der Heiden, Role of nuclear factor {kappa}B in cardiovascular health and disease , in Clin. Sci. , vol. 118, 2010, pp. 593-605, PMID 20175746 .
  27. ^ ( EN ) PF Davies, Hemodynamic shear stress and the endothelium in cardiovascular pathophysiology , in Nat. Clin. Pract. Cardiovasc. Med. , vol. 6, 2009, pp. 16-26, PMID 19029993 .
  28. ^ ( EN ) MA Jr. Gimbrone, Vascular endothelium, hemodynamics, and the pathobiology of atherosclerosis , in Cardiovasc. Pathol. , vol. 22, 2013, pp. 9-15, PMID 22818581 .
  29. ^ ( EN ) NT Le, Flow signaling and atherosclerosis , in Cell. Mol. Life Sci. , vol. 74, 2017, pp. 1835-1858, PMID 28039525 .
  30. ^ ( EN ) BR Kwak, Biomechanical factors in atherosclerosis: mechanisms and clinical implications , in Eu. Heart J. , vol. 35, 2014, pp. 3013-3020, PMID 25230814 .
  31. ^ ( EN ) K. Yamamoto, Endothelial cell and model membranes respond to shear stress by rapidly decreasing the order of their lipid phases , in J. Cell Sci. , vol. 126, 2013, pp. 1227-1234, PMID 23378020 .
  32. ^ ( EN ) DA Hoey, The Mechanics of the Primary Cilium: An Intricate Structure with Complex Function , in J. Biomech. , vol. 45, 2012, pp. 17-26, PMID 21899847 .
  33. ^ ( EN ) MK Jain, Regulation of an Inflammatory Disease Krüppel-Like Factors and Atherosclerosis , in Atheroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 34, 2014, pp. 499-508, PMID 24526695 .
  34. ^ ( EN ) D. Tugal,Endothelial KLF4: Crippling Vascular Injury? , in J. Am. Heart Assoc. , vol. 3, 2014, p. e000769, PMID 24572258 .
  35. ^ ( EN ) PF Davies e M. Civelek, The atherosusceptible endothelium: endothelial phenotypes in complex haemodynamic shear stress regions in vivo , in Cardiovasc. Res. , vol. 99, 2013, pp. 315-327, PMID 23619421 .
  36. ^ ( EN ) I. Tabas e G. García-Cardena, Recent insights into the cellular biology of atherosclerosis , in J. Cell Biol. , vol. 209, 2015, pp. 13-22, PMID 25869663 .
  37. ^ ( EN ) MT Bryan, Mechanoresponsive Networks Controlling Vascular Inflammation , in Atheroscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 34, 2014, pp. 2199-2205, PMID 24947523 .
  38. ^ ( EN ) V. Peiffer, SJ Sherwin e PD Weinberg, Does low and oscillatory wall shear stress correlate spatially with early atherosclerosis? A systematic review , in Cardiovasc. Res. , vol. 99, 2013, pp. 242-250, PMID 23459102 .
  39. ^ ( EN ) Jeng-Jiann Chiu e Shu Chien, Effects of Disturbed Flow on Vascular Endothelium: Pathophysiological Basis and Clinical Perspectives , in Phys. Rev. , vol. 91, 2011, pp. 327-387, PMID 21248169 . URL consultato il 26 marzo 2016 (archiviato dall' url originale il 23 marzo 2017) .
  40. ^ ( EN ) N.Baeyens e MA Schwartz, Biomechanics of vascular mechanosensation and remodeling , in Mol. Biol. Cell. , vol. 27, 2016, pp. 7-11, PMID 26715421 .
  41. ^ ( EN ) PN Hopkins,Molecular Biology of Atherosclerosis , in Physiol. Rev. , vol. 93, 2013, pp. 1317-1542, PMID 23899566 .
  42. ^ ( EN ) C. Wang e BM Baker, Endothelial Cell Sensing of Flow Direction , in Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 33, 2013, pp. 2130-2136, PMID 23814115 .
  43. ^ ( EN ) JT Flaherty e JE Pierce, Endothelial Nuclear Patterns in the Canine Arterial Tree with Particular Reference to Hemodynamic Events , in Circ. Res. , vol. 30, 1972, pp. 23-33, PMID 5007525 .
  44. ^ ( EN ) J. Jongstra-Bilen, Low-grade chronic inflammation in regions of the normal mouse arterial intima predisposed to atherosclerosis , in J. Exp. Med. , vol. 203, 2006, pp. 2073-2083, PMID 16894012 .
  45. ^ ( EN ) GJ Randolph, Mechanisms That Regulate Macrophage Burden in Atherosclerosis , in Circ. Res. , vol. 114, 2014, pp. 1757-1771, PMID 24855200 .
  46. ^ ( EN ) SN Blair, Changes in physical fitness and all-cause mortality A prospective study of healthy and unhealthy men ( abstract ), in JAMA , vol. 273, 1995, pp. 1093-1098, PMID 7707596 .
  47. ^ ( EN ) DC Lee, Long-term effects of changes in cardiorespiratory fitness and body mass index on all-cause and cardiovascular disease mortality in men: the Aerobics Center Longitudinal Study , in Circulation , vol. 124, 2011, pp. 2483-2490, PMID 22144631 .
  48. ^ ( EN ) DJ Green, Vascular Adaptation to Exercise in Humans: Role of Hemodynamic Stimuli , in Physiol. Rev. , vol. 97, 2017, pp. 495-528, PMID 28151424 .
  49. ^ ( EN ) A. Maiorana, Exercise and the nitric oxide vasodilator system ( abstract ), in Sports Med. , vol. 33, 2003, pp. 1013-1035, PMID 14599231 .
  50. ^ ( EN ) DJ Green, Effect of exercise training on endothelium-derived nitric oxide function in humans , in J. Physiol. , vol. 561, 2004, pp. 1-25, PMID 15375191 .
  51. ^ ( EN ) HC Stary et al. , A definition of the intima of human arteries and of its atherosclerosis-prone regions: a report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis, American Heart Association. Special report , in Circ. , vol. 85, 1992, pp. 391-405.
  52. ^ ( EN ) PN Hopkins, Molecular biology of atherosclerosis ( PDF ), in Physiol. Rew. , vol. 93, 2013, pp. 1317-1542.
  53. ^ ( EN ) A. Dardik e A. Yamashita, Shear stress-stimulated endothelial cells induce smooth muscle cell chemotaxis via , in J. Vasc. Surg. , vol. 41, 2005, pp. 321-331.
  54. ^ ( EN ) ET Robertson,Stress zones in foetal arteries , in J. Clin. Pathol. , vol. 13, 1960, pp. 133-139.
  55. ^ ( EN ) HC Stary, Lipid and macrophage accumulations in arteries of children and the development of atherosclerosis , in Am. J. Clin. Nutr. , vol. 72, 2000, pp. 1297s-1306s.
  56. ^ ( EN ) Y. Ikari e BM McManus, Neonatal intima formation in the human coronary artery , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 19, 1999, pp. 2036-2040.
  57. ^ ( EN ) Y. Nakashima e H. Fujii, Early human atherosclerosis: accumulation of lipid and proteoglycans in intimal thickenings followed by macrophage infiltration , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 27, 2007, pp. 1159-1165.
  58. ^ ( EN ) R. Virmani e AV Finn, Correlation Between Carotid Intimal/Medial Thickness and Atherosclerosis: A Point of View From Pathology , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol , vol. 30, 2010, pp. 177-181.
  59. ^ ( EN ) R. Virmani, Is Pathologic Intimal Thickening the Key to Understanding Early Plaque Progression in Human Atherosclerotic Disease? , in Arteriosc. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 27, 2007, pp. 986-989.
  60. ^ ( EN ) F. Otsuka, Natural progression of atherosclerosis from pathologic intimal thickening to late fibroatheroma in human coronary arteries: A pathology study ( PDF ), in Atherosclerosis , vol. 241, 2015, pp. 772-782.
  61. ^ ( EN ) L. Savastano, Multimodal laser-based angioscopy for structural, chemical and biological imaging of atherosclerosis , in Nature Biomedical Engineering , vol. 1, 2017.
  62. ^ ( EN ) I. Tabas, KJ Williams e J. Boren,Subendothelial lipoprotein retention as the initiating process in atherosclerosis: update and therapeutic implications. , in Circulation , vol. 116, 2007, pp. 1832-1844.
  63. ^ ( EN ) TE Carew e DC Schwenke, Initiation of atherosclerotic lesions in cholesterol-fed rabbits, I: focal increases in arterial LDL concentrations precede development of fatty streak lesions , in Arteriosclerosis , vol. 9, 1989, pp. 895-907.
  64. ^ ( EN ) R. Mitra, Glycocalyx in Atherosclerosis-Relevant Endothelium Function and as a Therapeutic Target , in Curr. Atheroscler. Rep. , vol. 19, 2017, p. 63, PMID 29127504 .
  65. ^ ( EN ) DB Zilversmit, A proposal linking atherogenesis to the interaction of endothelial lipoprotein lipase with triglyceride-rich lipoproteins , in Circ. Res. , vol. 33, 1973, pp. 633-638.
  66. ^ ( EN ) M. Rizzo e K. Berneis, Low-density lipoprotein size and cardiovascular risk assessment , in QJM , vol. 99, 2006, pp. 1-14.
  67. ^ ( EN ) VM Sabbotin, Neovascularization of coronary tunica intima (DIT) is the cause of coronary atherosclerosis. Lipoproteins invade coronary intima via neovascularization from adventitial vasa vasorum, but not from the arterial lumen: a hypothesis. ( PDF ), in Theor. Biol. Med. Model. , vol. 9, 2012, p. 11.
  68. ^ ( EN ) Y. Nakashima e H. Fujii, Early Human Atherosclerosis. Accumulation of Lipid and Proteoglycans in Intimal Thickenings Followed by Macrophage Infiltration , in Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol , vol. 27, 2007, pp. 1159-1165.
  69. ^ ( EN ) HS Kruth e J. Chang, Characterization of patocytosis: endocytosis into macrophage surface-connected compartments , in Eur. J. Cell. Biol. , vol. 78, 1999, pp. 91-99.
  70. ^ ( EN ) EB Smith, IB Massie e KM Alexander, The release of an immobilized lipoprotein fraction from atherosclerotic lesions by incubation with plasmin. , in Atherosclerosis , vol. 25, 1976, pp. 71-84.
  71. ^ ( EN ) MD Shapiro, Apolipoprotein B-containing lipoproteins and atherosclerotic cardiovascular disease , in F1000Res , vol. 6, 2017, p. 134.
  72. ^ ( EN ) MY Wu, New Insights into the Role of Inflammation in the Pathogenesis of Atherosclerosis , in Int. J. Mol. Sci. , vol. 18, 2017, p. 2034, PMID 28937652 .
  73. ^ ( EN ) DP Hajjar, Lipoprotein Trafficking in Vascular Cells. Molecular Trojan horses and cellular saboteurs , in J. Biol. Chem. , vol. 272, 1997, pp. 22975-22978.
  74. ^ ( EN ) J. Zhang, Roles of antibody against oxygenized low density lipoprotein in atherosclerosis: recent advances , in Int. J. Clin. Exp. Med. , vol. 8, 2015, pp. 11922-11929, PMID 26550105 .
  75. ^ ( EN ) Y. Ohara, Hypercholesterolemia increases endothelial superoxide anion production ( PDF ), in J. Clin. Invest. , vol. 91, 1993, pp. 2546-2551, PMID 8390482 .
  76. ^ a b ( EN ) U. Förstermann, Roles of Vascular Oxidative Stress and Nitric Oxide in the Pathogenesis of Atherosclerosis , in Circ. Res. , vol. 120, 2017, pp. 713-735, PMID 28209797 .
  77. ^ ( EN ) G. Togliatto, The Future Challenge of Reactive Oxygen Species (ROS) in Hypertension: From Bench to Bed Side , in Int. J. Mol. Sci. , vol. 18, 2017, p. 1988, PMID 28914782 .
  78. ^ ( EN ) NR Madamanchi, Redox signaling in cardiovascular health and disease , in Free Radic. Biol. Med. , vol. 61, 2013, pp. 473-501, PMID 23583330 .
  79. ^ ( EN ) RA Cohen, Vascular oxidative stress: the common link in hypertensive and diabetic vascular disease. , in J. Cardiovasc. Pharmacol. , vol. 55, 2010, pp. 308-316, PMID 20422735 .
  80. ^ ( EN ) RW Alexander, The Jeremiah Metzger Lecture. Pathogenesis of atherosclerosis: redox as a unifying mechanism. , in Trans Am.. Clin Climatol. Assoc. , vol. 114, 2003, pp. 273-304, PMID 12813926 .
  81. ^ ( EN ) TM Florence, The role of free radicals in disease ( abstract ), in Austral. New Zeal. J. Ophthalm. , vol. 23, 1995, pp. 3-7, PMID 7619452 .
  82. ^ ( EN ) M. Ekstrand, Imaging of Intracellular and Extracellular ROS Levels in Atherosclerotic Mouse Aortas Ex Vivo: Effects of Lipid Lowering by Diet or Atorvastatin , in PLoS One , vol. 10, 2015, PMID 26098110 , e0130898.
  83. ^ ( EN ) JK Liao, Linking endothelial dysfunction with endothelial cell activation , in J. Clin. Invest. , vol. 123, 2013, pp. 540-541, PMID 23485580 .
  84. ^ B. Halliwell, Free Radicals in Biology and Medicine , 5ª ed., Oxford University Press, 2015, p. 30, ISBN 978–0–19–871747–8 .
  85. ^ ( EN ) ES Gonos, Origin and pathophysiology of protein carbonylation, nitration and chlorination in age-related brain diseases and aging , in Aging , vol. 10, 2018, pp. 868-901, PMID 29779015 .
  86. ^ ( EN ) VN Bochkov, Generation and biological activities of oxidized phospholipids , in Antioxid. Redox. Signal. , vol. 12, 2010, pp. 1009-1059, PMID 19686040 .
  87. ^ ( EN ) M. Perluigi, 4-Hydroxy-2-Nonenal, a Reactive Product of Lipid Peroxidation, and Neurodegenerative Diseases: A Toxic Combination Illuminated by Redox Proteomics Studies , in Antioxid. Redox. Signal. , vol. 17, 2012, pp. 1590-1609, PMID 22114878 .
  88. ^ ( EN ) V. Bochkov, Pleiotropic effects of oxidized phospholipids [ collegamento interrotto ] , in Free Radic. Biol. Med. , vol. 111, 2017, pp. 6-24, PMID 28027924 .
  89. ^ ( EN ) D. Burtenshaw, Nox, Reactive Oxygen Species and Regulation of Vascular Cell Fate , in Antioxidants , vol. 6, 2017, p. 90, PMID 29135921 .
  90. ^ ( EN ) X. Yang, Oxidative Stress-Mediated Atherosclerosis: Mechanisms and Therapies , in Front. Physiol. , vol. 8, 2017, p. 600, PMID 28878685 .
  91. ^ a b ( EN ) JL Martin-Ventura, Oxidative Stress in Human Atherothrombosis: Sources, Markers and Therapeutic Targets , in Int. J. Mol. Sci. , vol. 18, 2018, p. 2315, PMID 29099757 .
  92. ^ ( EN ) JS McNally, Role of xanthine oxidoreductase and NAD(P)H oxidase in endothelial superoxide production in response to oscillatory shear stress , in Am. J. Physiol. , vol. 285, 2003, pp. H2290-H2297, PMID 12958034 .
  93. ^ ( EN ) HJ Hsieh, Shear-induced endothelial mechanotransduction: the interplay between reactive oxygen species (ROS) and nitric oxide (NO) and the pathophysiological implications. , in J. Biomed, Sci. , vol. 21, 2014, p. 3, PMID 24410814 .
  94. ^ ( EN ) AS Godbole, NADPH oxidase has a directional response to shear stres , in Am. J. Physiol. , vol. 296, 2009, pp. H152–158, PMID 19011040 .
  95. ^ ( EN ) MJ Crabtree, Synthesis and recycling of tetrahydrobiopterin in endothelial function and vascular disease. , in Nitric Oxide , vol. 25, 2011, pp. 81-88, PMID 21550412 .
  96. ^ ( EN ) U. Förstermann, Endothelial Nitric Oxide Synthase in Vascular Disease , in Circulation , vol. 113, 2006, pp. 1708-1714.
  97. ^ ( EN ) L. Xinyuan, Targeting mitochondrial reactive oxygen species as novel therapy for inflammatory diseases and cancers , in J. Hematol. Oncol. , vol. 6, 2013, p. 19, PMID 23442817 .
  98. ^ ( EN ) NR Madamanchi, Mitochondrial dysfunction in atherosclerosis , in Circ. Res. , vol. 100, 2007, pp. 460-473, PMID 17332437 .
  99. ^ ( EN ) JW Zmijewski, Oxidized LDL induces mitochondrially associated reactive oxygen/nitrogen species formation in endothelial cells , in Am. J. Physiol. , vol. 289, 2005, pp. H852–H861, PMID 15805232 .
  100. ^ ( EN ) E. Malle, Myeloperoxidase: a target for new drug development? , in Br. J. Pharmacol. , vol. 152, 2007, pp. 838-854, PMID 17592500 .
  101. ^ ( EN ) B. Shao, Myeloperoxidase impairs ABCA1-dependent cholesterol efflux through methionine oxidation and site-specific tyrosine chlorination of apolipoprotein A-1. , in J. Biol. Chem. , vol. 281, 2006, pp. 9001-9004, PMID 16497665 .
  102. ^ ( EN ) J. Schröter, Chlorinated Phospholipids and Fatty Acids: (Patho)physiological Relevance, Potential Toxicity, and Analysis of Lipid Chlorohydrins , in Oxid. Med. Cell Longev. , 2016, PMID 28090245 , 2016: 8386362.
  103. ^ ( EN ) SJ Nicholls, Myeloperoxidase, modified lipoproteins, and atherogenesis , in J. Lipid Res. , vol. 50, 2009, pp. S346-S351, PMID 19091698 .
  104. ^ ( EN ) HS Kruth, Receptor-independent fluid-phase pinocytosis mechanisms for induction of foam cell formation with native low-density lipoprotein particles , in Curr. Opin. Lipidol. , vol. 22, 2011, pp. 386-393.
  105. ^ ( EN ) HS Kruth, Macropinocytosis Is the Endocytic Pathway That Mediates Macrophage Foam Cell Formation with Native Low Density Lipoprotein , in J, Biol. Chem. , vol. 280, 2005, pp. 2352-2360.
  106. ^ ( EN ) DJ Rader, Lipoproteins, macrophage function, and atherosclerosis: beyond the foam cell? ( PDF ), in Cell Metab. , vol. 1, 2005, pp. 223-230.
  107. ^ ( EN ) XH Yu, Foam cells in atherosclerosis [ collegamento interrotto ] , in Clin. Chim. Acta , vol. 424, 2013, pp. 245-252.
  108. ^ ( EN ) YI Miller, Minimally modified LDL binds to CD14, induces macrophage spreading via TLR4/MD- 2, and inhibits phagocytosis of apoptotic cells , in J. Biol. Chem. , vol. 278, 2003, pp. 1561-1568.
  109. ^ ( EN ) P. Shashkin, Macrophage Differentiation to Foam Cells ( PDF ), in Curr. Pharm. Design , vol. 11, 2005, pp. 3061-3072.
  110. ^ ( EN ) MI Miller, Toll-like receptor-4 and lipoprotein accumulation in macrophages , in Trends Cardiovasc. Med. , vol. 19, 2009, pp. 227-232.
  111. ^ a b ( EN ) JA Dubland, Lysosomal acid lipase: at the crossroads of normal and atherogenic cholesterol metabolism , in Front. Cell Dev. Biol. , vol. 3, 2015, p. 3.
  112. ^ ( EN ) AS Haka, Macrophages create an acidic extracellular hydrolytic compartment to digest aggregated lipoproteins , in Mol. Biol. Cell , vol. 20, 2009, pp. 4932-4940.
  113. ^ a b ( EN ) MG Sorci-Thomas, Microdomains, Inflammation and Atherosclerosis , in Circ. Res. , vol. 118, 2016, pp. 679-691.
  114. ^ ( EN ) S. Ghosh, Macrophage Cholesteryl Ester Mobilization and Atherosclerosis , in Vascul. Pharmacol. , vol. 52, 2010, pp. 1-10.
  115. ^ ( EN ) I. Tabas,Consequences of cellular cholesterol accumulation: basic concepts and physiological implications , in J. Clin. Inv. , vol. 110, 2002, pp. 905-911.
  116. ^ ( EN ) GS Abela, Cholesterol crystal induced arterial inflammation and destabilization of atherosclerotic plaque , in Eur. Heart J. , vol. 37, 2016, pp. 1959-1967.
  117. ^ ( EN ) Y. Yin, Inflammasomes: sensors of metabolic stresses for vascular inflammation , in Front. Biosci. , vol. 18, 2013, pp. 638-649.
  118. ^ ( EN ) P. Duewell, NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals , in Nature , vol. 464, 2010, pp. 1357-1361.
  119. ^ ( EN ) JR Guyton e KF Klemp, Development of the lipid-rich core in human atherosclerosis , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 16, 1996, pp. 4-11.
  120. ^ ( EN ) DM Small e GG Shipley, Physical-chemical basis of lipid deposition in atherosclerosis , in Science , vol. 185, 1974, pp. 222-229.
  121. ^ a b ( EN ) DM Small, George Lyman Duff Memorial Lecture: progression and regression of atherosclerotic lesions: insights from lipid physical biochemistry , in Arteriosclerosis , vol. 8, 1988, pp. 103-129.
  122. ^ ( EN ) GC Cheng et al. , Distribution of circumferential stress in ruptured and stable atherosclerotic lesion , in Circulation , vol. 87, 1993, pp. 1179-1187.
  123. ^ ( EN ) HM Loree et al. , Mechanical properties of model atherosclerotic lesion lipid pools , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 14, 1994.
  124. ^ ( EN ) JF Toussaint et al. , 13C-NMR spectroscopy of human atherosclerotic lesions: relation between fatty acid saturation, cholesteryl ester content, and luminal obstruction , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 14, 1994, pp. 1951-1957.
  125. ^ ( EN ) CV Felton, Relation of plaque lipid composition and morphology to the stability of human aortic plaques , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 17, 1997, pp. 1337-1345.
  126. ^ ( EN ) S. Peng et al. , Quantification of Cholesteryl Esters in Human and Rabbit Atherosclerotic Plaques by Magic-Angle Spinning 13C-NMR , in Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 20, 2000, pp. 2682-2688.
  127. ^ ( EN ) JR Guyton e KF Klemp, The lipid-rich core region of human atherosclerotic fibrous plaques: prevalence of small lipid droplets and vesicles by electron microscopy , in Am. J. Pathol. , vol. 134, 1989, pp. 705-717.
  128. ^ ( EN ) G. Kellner-Weibel et al. , Crystallization of Free Cholesterol in Model Macrophage Foam Cells , in Arterioscl. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 19, 1999, pp. 1891-1898.
  129. ^ ( EN ) RK Tangirala, Formation of cholesterol monohydrate crystals in macrophage-derived foam cells , in J. Lipid Res. , vol. 35, 1994, pp. 93-104.
  130. ^ ( EN ) AM Klinkner, Evidence of foam cell and cholesterol crystal formation in macrophages incubated with oxidized LDL by fluorescence and electron microscopy ( abstract ), in J. Histochem. Cytochem. , vol. 43, 1995, pp. 1071-1078.
  131. ^ ( EN ) K. Pilely, Cholesterol crystals activate the lectin complement pathway via ficolin-2 and mannose-binding lectin: implications for the progression of atherosclerosis ( abstract ), in J. Immunol. , vol. 196, 2016, pp. 5064-5074.
  132. ^ ( EN ) M. Nakayama, Macrophage Recognition of Crystals and Nanoparticles , in Front. Immunol. , vol. 9, 2018, p. 103.
  133. ^ ( EN ) Rajamaki, Cholesterol crystals activate the NLRP3 inflammasome in human macrophages: a novel link between cholesterol metabolism and inflammation , in PLoS One , vol. 5, 2010, p. e11765.
  134. ^ ( EN ) N. Niyonzima, Complement activation by cholesterol crystals triggers a subsequent cytokine response ( abstract ), in Mol. Immunol. , vol. 84, 2016, pp. 43-50.
  135. ^ ( EN ) GS Abela, Cholesterol crystals piercing the arterial plaque and intima trigger local and systemic inflammation , in J. Clin. Lipidol. , vol. 4, 2010, pp. 156-164.
  136. ^ ( EN ) SM Nidorf, JW Eikelboom e PL Thompson, Targeting Cholesterol Crystal-Induced Inflammation for the Secondary Prevention of Cardiovascular Disease [ collegamento interrotto ] , in J Cardiovasc. Pharmacol. Ther. , vol. 19, 2014, pp. 45-52.
  137. ^ ( EN ) A. Grebe, Cholesterol Crystals and Inflammation , in Curr. Rheumatol. Rep. , vol. 15, 2013, p. 313.
  138. ^ ( EN ) J. Ohayon, Necrotic core thickness and positive arterial remodeling index: emergent biomechanical factors for evaluating the risk of plaque rupture , in Am. J. Physiol. , vol. 295, 2008, pp. H717–H727.
  139. ^ ( EN ) JA Batty, Intracoronary Imaging in the Detection of Vulnerable Plaques , in Curr. Cardiol. Rep. , vol. 18, 2016, p. 28.
  140. ^ a b ( EN ) D. Proudfoot et al. , Apoptosis regulates human vascular calcification in vitro: Evidence for initiation of vascular calcification by apoptotic bodies , in Circ. Res. , vol. 87, 2000, pp. 1055-1062.
  141. ^ ( EN ) M. Abedin e et al., Vascular Calcification: Mechanisms and Clinical Ramifications , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 24, 2004, pp. 1161-1170.
  142. ^ ( EN ) Jian-Su Shao et al. , Molecular Mechanisms of Vascular Calcification: Lessons Learned From The Aorta , in Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. , vol. 26, 2006, pp. 1423-1430.
  143. ^ ( EN ) RC Johnson et al. , Vascular Calcification: Pathobiological Mechanisms and Clinical Implications , in Circ. Res. , vol. 99, 2006, pp. 1044-1059.
  144. ^ a b ( EN ) RJ Guzman, Clinical, cellular, and molecular aspects of arterial calcification , in J. Vasc. Surg. , vol. 45, Suppl A, 2007, pp. A57-A63.
  145. ^ ( EN ) CH Byon et al. , Oxidative stress induces vascular calcification through modulation of the osteogenic transcription factor Runx2 by AKT signaling , in J. Biol. Chem. , vol. 283, 2008, pp. 15319-15327.

Bibliografia generale

  • ( EN ) M. Creager, V. Dzau, J. Loscalzo. Vascular Medicine: a companion to Braunwald's Heart Disease. 2006. Saunders - Elsevier. ISBN 978-0-7216-0284-4
  • ( EN ) J. Cronenwett, K. Wayne Johnston. Rutherford's Vascular Surgery. 7 ed. 2010. Saunders - Elsevier. ISBN 978-1-4160-5223-4

Voci correlate

Estratto da " https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Patobiologia_dell%27aterosclerosi&oldid=121931872 "