Simvastatină

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Această secțiune articol sau de droguri nu citează sursele necesare sau cele care sunt insuficiente. Puteți îmbunătăți această intrare adăugând citări din surse de încredere în conformitate cu liniile directoare privind utilizarea surselor .

Simvastatină
Numele IUPAC
2,2-dimetilbutanoat di (1S, 3R, 7S, 8S, 8aR) -8- {2 - [(2R, 4R) -4-hidroxi-6-oxotetrahidro-2H-piran-2-il] etil} -3 , 7-dimetil-1,2,3,7,8,8a-hexahidronaftalen-1-il
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C 25 H 38 O 5
Masa moleculară ( u )	418,566 g / mol
numar CAS	79902-63-9
Numărul EINECS	616-751-8
Codul ATC	C01 AA01
PubChem	54454
DrugBank	DB00641
ZÂMBETE	CCC(C)(C)C(=O)OC1CC(C=C2C1C(C(C=C2)C)CCC3CC(CC(=O)O3)O)C
Date farmacologice
Mod de administrare	Oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	5%
Legarea proteinelor	95%
Metabolism	Hepatic (CYP3A4)
Jumătate de viață	3 ore
Excreţie	Renal 13%, fecal 60%
Informații de siguranță
Fraze H	---
Sfaturi P	--- [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Simvastatina este un compus, un derivat sintetic al unui produs de fermentare a Aspergillus terreus, ^[2] aparținând familiei statinelor , care este utilizat în asociere cu dieta, exercițiile fizice și pierderea în greutate pentru a reduce hipercolesterolemia , pentru a trata afecțiunile asociate și pentru a preveni bolile cardiovasculare. În Italia, medicamentul este vândut de compania farmaceutică Sigma-Tau sub denumirea comercială Sivastin și de Merck & Co. sub denumirea de Zocor . După expirarea brevetelor, este comercializat și de numeroase alte companii farmaceutice ca medicament generic .

Farmacodinamica

Simvastatina face parte din familia statinelor (sau vastatinei) și, ca acestea, acționează ca un inhibitor selectiv și competitiv al enzimei HMG-CoA reductază (3-hidroxi-3-metiglutaril coenzima A reductază). Această enzimă este responsabilă pentru conversia 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzimei A în mevalonat. Această conversie este o reacție timpurie și limitează biosinteza colesterolului, al cărui mevalonat este un precursor fundamental.
Principalul organ țintă asupra căruia simvastatina acționează pentru a reduce concentrațiile de colesterol este ficatul . Lipoproteinele cu densitate scăzută (LDL) sunt formate din VLDL și sunt catabolizate în special de receptorul cu afinitate ridicată pentru LDL. Medicamentul determină o creștere a numărului de receptori LDL de pe suprafața hepatocitelor și, prin urmare, acest lucru duce la o creștere a absorbției și catabolismului acestor lipoproteine. Molecula acționează și prin inhibarea sintezei hepatice a VLDL , reducând în esență numărul total de lipoproteine ​​aparținând ambelor clase, VLDL și LDL.
Studiile clinice au arătat că simvastatina reduce concentrațiile de colesterol VLDL cu o creștere a catabolismului colesterolului LDL. Apolipoproteina B scade, de asemenea, brusc în timpul tratamentului cu simvastatină, în timp ce există o creștere variabilă a colesterolului HDL și o reducere a trigliceridelor plasmatice. Rezultatul final al acestor modificări este o reducere a raportului dintre colesterolul total și colesterolul HDL, precum și între colesterolul LDL și HDL. ^[3]

Farmacocinetica

După administrarea orală, simvastatina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal . În organismul uman, acesta suferă un proces extins de extracție primară de către glanda hepatică . Trebuie amintit că molecula este o lactonă inactivă a cărei hidroliză, care are loc în principal în ficat, implică transformarea în forma beta-hidroxiacidă corespunzătoare, un inhibitor extrem de puternic al HMG-CoA reductazei. ^[4] Măsura extracției hepatice depinde de fluxul sanguin către ficat. În orice caz, în medie, biodisponibilitatea derivatului beta-hidroxiacid în circulația sistemică după administrarea orală sa dovedit a fi mai mică de 5% din doza administrată. Concentrația plasmatică maximă (C _max ) a inhibitorilor activi este atinsă aproximativ 1-2 ore (T _max ) după administrare.
Aportul concomitent de simvastatină și alimente nu afectează absorbția. Legarea simvastatinei de proteinele plasmatice și a metabolitului activ este mai mare de 95%. Molecula este un substrat al CYP 3A4 . În plus față de forma beta-hidroxi acidă, sunt recunoscuți alți 4 metaboliți activi principali. Studiile experimentale cu medicament marcat radioactiv au arătat că, după o singură doză orală, simvastatina este excretată, în 96 de ore, 13% în urină și 60% în materiile fecale (cantitatea include medicamentul absorbit și excretat în bilă și cel care nu este absorbit) . ^[5] După injectarea intravenoasă a metabolitului beta-hidroxi acid, timpul de înjumătățire mediu al acestuia din urmă a fost determinat a fi de aproximativ 1,9 ore.

Utilizări clinice

Simvastatina este utilizată la adulți, adolescenți și copii cu vârsta peste 10 ani care suferă de hipercolesterolemie primară, hipercolesterolemie familială heterozigotă sau hiperlipemie mixtă (tip IIa și IIb conform clasificării Fredrickson) în asociere cu dieta pentru a reduce nivelurile ridicate de colesterol total, colesterol LDL , apolipoproteina B și trigliceridele , când s-a constatat că răspunsul la dietă și alte măsuri non-farmacologice sunt nesatisfăcătoare. Este, de asemenea, utilizat în tratamentul hipercolesterolemiei familiale homozigote în combinație sau ca alternativă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL).

Simvastatina este, de asemenea, autorizată pentru prevenirea primară și secundară a evenimentelor cardiovasculare majore (reducerea infarctului miocardic, accident vascular cerebral, proceduri de revascularizare și deces cardiovascular) la pacienții cu risc crescut de a dezvolta un prim eveniment cardiovascular (boli cardiovasculare aterosclerotice manifeste sau diabet zaharat ), precum și ca terapie adjuvantă la corectarea altor factori de risc.

Efecte secundare și nedorite

⁽¹⁾ Miopatia indusă de statină include mai multe tulburări musculare, de la mialgie la miozită (creșterea nivelurilor de creatin fosfokinază mai mare de 10 ori limita superioară a normalului) până la rabdomioliză. Creșterile ușoare și tranzitorii ale creatin fosfokinazei asociate tratamentului cu simvastatină nu au nicio relevanță clinică la majoritatea pacienților. Dacă creșterile sunt mari (de peste 10 ori limita superioară) și / sau sunt asociate cu simptome precum sensibilitatea musculară difuză și mialgia, medicamentul trebuie întrerupt și trebuie verificat dacă aceste simptome pot fi atribuite miopatiei. Incidența miopatiei de simvastatină este dependentă de doză: 0,02% cu doza de 20 mg și 0,53% cu doza de 80 mg. În studiile clinice, multe dintre cazurile de rabdomioliză observate cu simvastatină au apărut la pacienții cu nefropatie diabetică. Riscul de miopatie crește dacă simvastatina este administrată împreună cu medicamente care îi pot inhiba metabolismul, rezultând o creștere a expunerii sale sistemice sau în combinație cu medicamente care pot provoca, în sine, miopatie ( gemfibrozil , niacină și fibrate). Incidența miopatiei pare, de asemenea, să crească odată cu combinația terapeutică simvastatină plus ezetimib. ^[6] Într-un studiu clinic, creșterea asimptomatică a enzimelor hepatice a fost observată la 2% dintre pacienții tratați cu simvastatină plus ezetimib comparativ cu niciunul dintre pacienții tratați cu medicamente individuale sau cu placebo. ^[7]

Contraindicații

Compusul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la ingredientul activ sau la oricare dintre excipienții formulării farmaceutice. Este, de asemenea, contraindicat la subiecții cu afecțiuni hepatice active, la alcoolici sau la cei care au creșteri persistente și care nu prezintă o creștere evidentă a transaminazelor , în caz de administrare concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazol , ketoconazol , inhibitori de protează ai HIV, eritromicină , claritromicină , telitromicină și nefazodonă ). Administrarea acestuia trebuie evitată și la femeile însărcinate sau care alăptează.

Doze terapeutice

Dozajul trebuie individualizat luând în considerare concentrația inițială a colesterolului LDL, obiectivul tratamentului și răspunsul pacientului. Doza zilnică de simvastatină variază de la 5 la 80 mg, doza uzuală inițială este de la 10 la 20 mg, într-o singură administrare. Reglajele de dozare pot fi făcute după un interval de timp adecvat (la intervale de cel puțin patru săptămâni). Doza maximă este de 80 mg și poate fi utilizată doar la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare, întotdeauna într-o singură administrare.

• Hipercolesterolemie primară

În timpul tratamentului cu medicamentul, pacientul trebuie să urmeze o dietă standard de scădere a colesterolului. Doza inițială este de obicei de 10-20 mg pe zi, luată ca doză unică seara. Persoanele care necesită o reducere semnificativă a colesterolului LDL (mai mare de 45%) pot începe cu 20-40 mg pe zi, din nou ca doză unică seara. Ajustările dozelor, dacă este necesar, se fac la intervale de cel puțin 4 săptămâni.

• Hipercolesterolemie familială homozigotă

Doza recomandată este de 40 mg pe zi seara sau 80 mg pe zi în trei doze (20 mg + 20 mg + o doză seara de 40 mg). Statina trebuie utilizată în plus față de alte terapii hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL).

• Prevenirea cardiovasculară primară și secundară

Doza inițială de simvastatină variază în general de la 20 la 40 mg pe zi, ca doză unică seara, la subiecții cu risc crescut de boală coronariană este posibilă creșterea dozei de simvastatină la 80 mg pe zi, ca o singură doză. doza seara. Terapia farmacologică trebuie efectuată simultan cu o dietă cu conținut scăzut de grăsimi, exerciții fizice și eliminarea fumatului.

Interacțiuni

• Ciclosporină , derivați ai acidului fibric, niacină : atunci când statina este combinată cu aceste medicamente, crește riscul de mialgie și rabdomioliză severă cu insuficiență renală acută. Prin urmare, nivelurile creatin fosfokinazei și funcția renală trebuie monitorizate. Niacina trebuie preferată față de fibrate, deoarece, pe baza datelor clinice, riscul de miopatie pare a fi mai mic. În combinație cu niacină, fibrate (cu excepția fenofibratului) sau ciclosporină, doza maximă de simvastină este de 10 mg / zi.
• Amiodaronă : Administrarea concomitentă cu doze mari de simvastatină (80 mg / zi) pare să crească riscul de miopatie de aproximativ 10 ori. În asociere cu amiodaronă, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg / zi.
• Inductori ai CYP3A4: Rifampicina și alți inductori ai izoenzimei CYP3A4 pot reduce expunerea sistemică la simvastatină și astfel pot duce la pierderea eficacității medicamentului care scade colesterolul. Un studiu farmacocinetic la voluntari normali a arătat că ASC pentru simvastatină a fost redusă cu 93% odată cu administrarea concomitentă de rifampicină.
• Medicamente puternice inhibitoare ale CYP3A4 ( eritromicină , claritromicină , inhibitori ai proteazei HIV, nafazodonă, suc de grapefruit): pot determina o creștere semnificativă clinic a expunerii sistemice la simvastatină prin inhibarea farmacometabolică a citocromului P450 3A4, favorizând riscul de toxicitate musculară. Consumul unui pahar de suc de grapefruit (aproximativ 250 ml) nu pare să conducă la manifestări clinice, deși are ca rezultat o creștere cu 13% a activității inhibitoare a statinei, măsurată în termeni de ASC. În schimb, efectele sucului de grapefruit asupra metabolismului simvastatinei devin semnificative pentru cantități mai mari de un litru. Prin urmare, se recomandă să nu consumați cantități mari de suc de grapefruit în timpul terapiei cu simvastatină.
• Blocante ale canalelor de calciu : în asociere cu blocante ale canalelor de calciu, riscul de miopatie este crescut. În studiile clinice, incidența miopatiei a fost de 0,63% cu simvastatină plus verapamil, 0,085% cu simvastatină plus diltiazem, 0,096% cu simvastatină plus amlodipină comparativ cu valoarea de referință de 0,061% observată la pacienții în terapia cu statine fără niciunul dintre cele trei canale de calciu blocante. În asociere cu verapamil, doza maximă recomandată de simvastatină este de 20 mg / zi; în asociere cu diltiazem, doza maximă recomandată este de 40 mg / zi.
• Medicamente imunosupresoare: în combinație cu medicamente care deprimă sistemul imunitar, este necesar să se reducă doza de simvastatină.
• Warfarină, anticoagulante cumarinice: Simvastatina pare să aibă un efect potențator al anticoagulantelor cumarinice. Înainte de inițierea terapiei cu simvastatină, indicele INR trebuie evaluat și, în cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea timpului de protrombină la o frecvență adecvată pentru a evita riscul modificărilor relevante clinic ale indicelui INR. Odată ce timpul de protrombină s-a stabilizat, schema de control trebuie să urmeze cea indicată în mod normal pentru anticoagulantul utilizat. O procedură similară trebuie utilizată în cazul în care se schimbă doza de simvastatină sau se întrerupe terapia de scădere a lipidelor.

Sarcina și alăptarea

Administrarea de simvastatină este contraindicată la femeile gravide . La femeile aflate la vârsta fertilă, se recomandă combinarea măsurilor contraceptive eficiente cu terapia cu simvastatină. Medicamentul reduce sinteza colesterolului , o moleculă esențială pentru sinteza steroizilor și a membranelor celulare, elemente esențiale pentru dezvoltarea fetală. Profilul de toxicitate la gravide nu a fost suficient investigat, dar riscul potențial rezultat din inhibarea HMG-CoA reductazei pare să depășească beneficiile scontate ale tratamentului în această perioadă. Într-adevăr, ateroscleroza este un proces cronic și întreruperea rezonabilă a tratamentului cu statine în timpul sarcinii ar trebui să aibă un impact foarte limitat asupra riscului pe termen lung legat de hipercolesterolemia primară. Dacă sarcina apare în timpul tratamentului cu simvastatină, medicamentul trebuie întrerupt imediat.

Nu există date fiabile cu privire la posibila excreție a simvastatinei în laptele matern uman. Deoarece colesterolul și alți derivați ai biosintezei colesterolului, inhibați de medicament, sunt esențiali, ca măsură de precauție, nu este recomandată alăptarea în timpul terapiei medicamentoase.

Avertizări

Monitorizarea ficatului : Deoarece simvastatina este potențial hepatotoxică, evaluarea funcției hepatice trebuie efectuată periodic. Monitorizarea trebuie efectuată cu atenție în prezența unei boli hepatice cronice (hepatită cronică legată de virus, boală hepatică legată de alcool, ciroză, boală hepatică grasă nealcoolică). La pacienții fără afecțiuni hepatice, monitorizarea include determinarea nivelurilor de AST și ALT înainte de inițierea terapiei cu simvastatină (valori normale pentru AST <37 U / L și ALT <41 U / L) și după 6 săptămâni. Dacă valorile AST și ALT rămân în limite sau cresc moderat, verificați din nou după 6 săptămâni, apoi după 3 luni și apoi la fiecare 6 luni după aceea. Dacă enzimele hepatice sunt> 2x limită ULN la 6 săptămâni după inițierea terapiei, întrerupeți terapia cu simvastatină și așteptați normalizarea enzimelor hepatice, apoi reluați terapia de scădere a lipidelor cu o statină diferită de simvastatină. La pacienții cu afecțiuni hepatice cronice sau ciroză hepatică compensată, evaluați enzimele hepatice înainte de a începe tratamentul cu simvastatină și apoi după 2 săptămâni. Dacă valorile se încadrează în limitele recomandate sau sunt ușor crescute, continuați terapia monitorizând AST și ALT la fiecare 4 săptămâni timp de 4 luni, apoi la fiecare 3 luni. În cazul unei creșteri a dozei de statine, monitorizarea enzimei hepatice trebuie efectuată după 2 săptămâni, apoi lunar timp de 4 luni după creșterea dozei. Dacă enzimele hepatice depășesc de 2 ori sau mai multe valori inițiale la 2 săptămâni după inițierea terapiei cu simvastatină, întrerupeți statina, așteptați normalizarea AST și ALT, apoi luați în considerare înlocuirea statinei. Pacienții cu steatoză nealcoolică pot urma monitorizarea recomandată pentru pacienții fără afecțiuni hepatice. În caz de niveluri persistente crescute de aminotransaminază (> = de 3 ori LSN), indiferent de prezența unei boli hepatice preexistente, simvastatina trebuie întreruptă; în studiile clinice, aceste creșteri nu au fost asociate, în majoritatea cazurilor, cu un tablou clinic al bolilor hepatice și au regresat la întreruperea tratamentului medicamentos. Simvastatina este contraindicată la pacienții cu afecțiuni hepatice active. Combinația de simvastatină și ezetimib nu este recomandată (conform instrucțiunilor producătorului) la pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă ^[8] .

Notă

Bibliografie

• Formular național britanic, Ghid pentru consumul de droguri ediția a IV-a , Lavis, agenția italiană de droguri, 2007.

Alte proiecte

• Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre Simvastatina

Portalul chimiei

Portalul Medicinii