Medicamente antimalarice

Medicamentele antipaludice sunt un grup de medicamente de utilizare specifică împotriva malariei , utilizate ca leac radical pentru combaterea directă a infestării agenților patogeni, a paraziților din genul plasmodiu sau ca prevenire în profilaxie sau chimioprofilaxie.

Istoria medicamentelor antipaludice

Planul Cinchona

Primul tratament eficient pentru malarie a fost utilizarea scoarței Cinchona , care conține chinină . Copacul crește pe versanții Anzilor , în Peru . Acest produs natural a fost folosit de peruani pentru combaterea malariei, iar părinții iezuiți, misionari din Peru, aflând proprietățile sale vindecătoare de la nativi, au introdus această practică în Europa în 1640 . ^[1] Cu toate acestea, abia în 1820 din chinină s-a extras din scoarță care au obținut odată izolat principiul activ în formă pură, un alcaloid care a fost numit chinină de către farmaciștii francezi Pierre Joseph Pelletier șiJoseph Bienaimé Caventou ^[2]

Olandezii au exploatat descoperirea cultivând Chincona Ledgeriană pe plantații mari din coloniile lor din Indonezia . Coaja Cinchona conține alți alcaloizi antimalarici (chinidină, cinchonină , cinchonidină), dar cea utilizată în mod obișnuit a rămas chinina. Timp de secole, în ciuda efectelor sale secundare, chinina a rămas singurul medicament antimalaric. Problema sintezei de noi molecule eficiente a apărut în timpul primului război mondial , când blocada porturilor și atacurile submarine au împiedicat aprovizionarea cu chinină. În anii următori, s-au descoperit pamachine, primachine și mepacrine. Marele impuls de cercetare i-a dat, în cel de- al doilea război mondial , nevoia de a proteja trupele americane angajate în Pacific. După cel de-al doilea război mondial au fost descoperite clorochina, amodiaquina, pirimetamina și proguanilul (ultimele două utilizate pentru profilaxie). A devenit rapid evident că utilizarea pe scară largă a medicamentelor profilactice ar selecta tulpini rezistente la chimio. Rezistența la clorochină a apărut în America de Sud și Asia de Sud-Est. Au fost apoi utilizate combinații de sulfonamidă și pirimetamină și chinină cu tetracicline.

Înainte de apariția antibioticelor, persoanele cu sifilis sufereau intenționat de malarie pentru a dezvolta febră la oameni și în urma lucrărilor Julius Wagner-Jauregg malaria putea fi vindecată cu ajutorul chininei. Chiar dacă unii oameni au murit, rata mortalității din sifilis a scăzut în continuare. ^[3] În timpul războiului din Vietnam a apărut problema protecției trupelor americane, care a stimulat din nou cercetarea farmaceutică: mefloquina a fost sintetizată la Institutul de cercetare „Walter Reed” al Armatei Americane. În Thailanda au apărut în curând tulpini rezistente la mefloquină; apoi medicina occidentală a extras din medicina tradițională chineză și a pescuit qing hao su , un extract din planta Artemisia annua care a fost folosit de secole în Est, sub formă de infuzie, pentru tratamentul febrei. În 1971, artemisinina a fost extrasă din plantă, un medicament fără nicio asemănare cu antimalaricele anterioare, din care s-au sintetizat ulterior artemeterul, arteunatul și arteeterul. Studiile continuă să descopere și să sintetizeze medicamente antimalarice din ce în ce mai eficiente și sigure.

Chimioprofilaxie

Chimioprofilaxia malariei se bazează pe principiul că o concentrație plasmatică a unui medicament antimalaric este atinsă și menținută la niveluri prea mici pentru a fi curative, dar suficiente pentru a preveni dezvoltarea bolii după o mușcătură de țânțar. Această concentrație trebuie menținută pentru întreaga perioadă în care cineva este potențial expus bolii, adică pentru întreaga perioadă de ședere în zona în care boala este endemică și până la cel puțin 4 săptămâni de la revenire. De obicei, profilaxia se începe devreme, cu 1 sau 2 săptămâni înainte de plecare.

Rezistenta la medicamente

Rezistența la medicament (sau chimiorezistența) din P. falciparum apare în urma presiunii selective date de utilizarea extinsă a medicamentului pe diferite tulpini, la care supraviețuiesc doar cele mai puțin sensibile sau sincer rezistente, care ulterior le înlocuiesc pe complet sensibile. cele. Acest lucru apare mai rapid atunci când medicamentul în cauză este utilizat într-un mod insuficient pentru dozarea și durata tratamentului, în special cu medicamentele care sunt eliminate mai lent și rămân în circulație mai mult (timp de înjumătățire mai lung).

În cazul nostru, rezistența la medicamente, conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), este definită ca fiind capacitatea tulpinilor de plasmodiu de a supraviețui și de a se înmulți în ciuda administrării și absorbției unui medicament administrat în doze egale sau mai mari decât cele recomandate în mod normal, dar încă tolerabil de către pacient.

Din acest punct de vedere, răspunsurile posibile ale tulpinilor de P. falciparum la terapie se disting în

• S (sensibilitate): eliminarea formelor asexuate de plasmodiu în cele 7 zile următoare începerii tratamentului, fără recurență.
• RI: eliminarea formelor asexuale ca în cazurile S, cu recidive după tratament.
• R-II: Reducere semnificativă a parazitemiei (cel puțin 25%), în termen de două zile de la începerea terapiei, fără eliminarea completă a formelor asexuale în termen de 7 zile.
• R-III: nicio reducere semnificativă a parazitemiei (mai puțin de 25%), în termen de două zile de la începerea terapiei.

În acest sens, un medicament care prezintă rezistență de tip RI nu ar trebui eliminat complet din utilizare, deoarece ar fi în continuare capabil să controleze atacul acut de malarie (acest lucru este valabil pentru utilizarea clorochinei în populațiile indigene semi-imune din Africa ).

Rezistența la medicamente (în special, rezistența la clorochină) a tulpinilor celorlalte specii de plasmodiu este fie o problemă minoră (de exemplu P.vivax), fie este inexistentă (P.ovale și P.malariae). ^[4]

Clasificare

• Schizonticidele tisulare, care pot fi utilizate atât în ​​profilaxia etiologică, cât și în profilaxia ulterioară, pentru a preveni eventuale recidive (profilaxie terminală). Primele acționează asupra ficatului înainte de începerea stadiului inițial al bolii, cele din urmă împiedică acțiunile plasmodium vivax și plasmodium ovale.
• Schizonticidele sanguine, din care ar putea fi obținută o eliminare completă a paraziților cu tratamentul continuu, dar că o acțiune inadecvată sau excesivă ar putea duce la contraindicații grave.
• Gametocitocide, care acționează direct asupra vectorului prin inhibarea transmiterii bolii la țânțari.
• Sporonticidele, prin inhibarea formării de oochiste și sporozoite, împiedică răspândirea vectorului de malarie la oameni.

Ingrediente active utilizate

Chinină

Chinina este un schizonticid din sânge și este eficientă pentru toate speciile de plasmodiu, dar este utilizată practic numai pentru tratamentul tulpinilor de P. falciparum rezistente la clorochină, nu pentru profilaxie. Ea nu funcționează pe hypnozoites hepatice, deci nu eradica P.vivax și infecții P.ovale.

• În cazurile de malarie necomplicată, se utilizează sulfat de chinină, 650 mg, sare, PO, la fiecare 8 ore timp de 3-7 zile. Copii și adolescenți: 10 mg / kg / zi PO x3 / zi timp de 3-7 zile.
• În cazurile de malarie severă, se utilizează di-clorhidrat de chinină, 20 mg / kg, diluat într-o soluție salină sau glucoză sau plasmatică prin perfuzie intravenoasă lentă timp de 2-4 ore, urmată de 10 mg / kg la fiecare 8-12 ore; terapia orală se trece la momentul în care pacientul se îmbunătățește; doza se reduce cu 1/3 dacă terapia cu perfuzie intravenoasă depășește 72h. Întreținere: 10 mg / kg sare infuzată timp de 2-8 ore la intervale de 8-12 ore.

Injecția intravenoasă a substanței active este foarte periculoasă pentru organism și a fost înlocuită cu perfuzie. ^[5] Ar trebui utilizate precauții în deficiența congenitală a enzimei Glucoză-6-fosfat-de-hidrogenază (foarte frecventă în populațiile zonelor endemice), din cauza riscului de hemoliză. Tratamentele prelungite pot da așa-numitul chinconism. Alte efecte nedorite includ orbire temporară, insuficiență renală acută, hipoglicemie , în timp ce în caz de supradozaj, trebuie contactat un centru de control al otrăvurilor . ^[6]

Poate provoca hiperinsulinism și episoade de hipoglicemie iatrogenă.

Clorochina

Chloroquine este un schizonticide de sânge și este eficient pentru P.vivax, P.ovale, P.malariae și sensibile tulpini de P. falciparum. Poate fi folosit pentru profilaxie și tratament. De asemenea, are proprietăți antiinflamatorii. Are multă afinitate pentru melanină, astfel încât se poate acumula în țesuturile pigmentate (piele, retină), deci poate mânca la pacienții cu piele neagră și poate provoca retinopatie.

• În cazurile de malarie necomplicată, se utilizează 600 mg bază po, apoi 300 mg bază po după 6h, apoi 300 mg bază po după 24h și 48h.
• În cazurile de malarie severă, se utilizează 10 mg / kg de bază IV ca perfuzie continuă timp de 8 ore, urmată de 15 mg / kg de bază timp de 24 de ore.

Cele mai frecvente și reversibile reacții adverse sunt gastro-enterice (greață, vărsături, diaree, dureri abdominale). Poate da manifestări neurologice (psihoză, convulsii). Contraindicațiile absolute sunt administrarea intravenoasă în bolus a clorochinei, administrarea la pacienții psihotici sau la pacienții cu antecedente de epilepsie sau cu hipersensibilitate cunoscută la medicament.

Doxiciclina

Doxiciclina este un antibiotic care aparține grupului de tetracicline, care are și activitate schizonticidă a sângelui împotriva P. falciparum și probabil și împotriva altor plasmodii. Poate fi utilizat atât pentru tratament, cât și pentru profilaxie. Este utilizat pentru tratamentul formelor rezistente la meflochino (ca în Thailanda ).

• În tratament este combinat cu alte antimalarice, de exemplu în timpul sau ca o completare a terapiei cu chinină, la o doză de 100 mg (1 mg / kg) po x2 / zi timp de 7 zile.

• Ca profilaxie, pe de altă parte, întotdeauna la o doză de 100 mg (1 mg / kg) o dată pe zi, începând cu 2 zile înainte de plecare pentru zonele endemice. ^[5]

Pirimetamina-sulfadoxină

Combinația de diaminopirimidină pirimetamină și sulfonamidă sulfadoxină (P / S) permite o acțiune sinergică asupra plasmodiumului deoarece interferează cu metabolismul folatului său în două puncte diferite. Funcționează numai pe formele intraeritrocitare de P. falciparum asexuate mai sus și mai puțin de P. vivax. Utilizarea sa se limitează acum la tratament doar deoarece orice reacții adverse, destul de frecvente, nu o fac ușor de gestionat pentru profilaxie și deoarece tulpinile rezistente la P / S sunt acum foarte răspândite în lume, chiar și în terapie nu mai este utilizat în mod obișnuit.

• pentru tratament, 3 comprimate din combinația de 25 mg de pirimetamină și 500 mg de sulfadoxină, pe cale orală, se administrează ca administrare unică, în formele de malarie necomplicate. ^[7]
  • <1 an: 0,25 cp po o dată
  • între 1-3 ani: 0,5 cp PO o dată
  • între 4-8 ani: 1 cp PO o dată
  • între 9-14 ani: 2 cp PO o dată

Pirimetamina nu trebuie administrată niciodată singură. ^[6] Dozele terapeutice sunt de obicei bine tolerate datorită faptului că se administrează ca doză unică. Reacțiile cutanate eritematoase, uneori foarte grave, datorate hipersensibilității la sulfadoxină sunt frecvente. Este întotdeauna contraindicat la pacienții cu hipersensibilitate cunoscută la medicament, la copiii cu vârsta sub 2 luni sau la femeile care dau naștere în ultima lună de sarcină (risc de kernicter la copil) și nu trebuie administrat în cazul terapiilor recente cu aceeași combinație sau cu alți inhibitori ai metabolismului folatului. Tratamentul trebuie suspendat dacă apar simptome precum tuse sau dispnee . ^[6]

Mefloquine

Mefloquina poate fi utilizată pentru profilaxie și în tratamentul tulpinilor de P. falciparum rezistente la clorochină. Are o structură chimică similară cu chinina. Este printre cele mai bine tolerate medicamente antipaludice.

• Tratamentul se administrează 15 mg / kg po ca doză unică, urmată de o altă doză de 10 mg / kg (8-12 ore mai târziu) ^[7] până la o doză maximă de 1500 mg (caz în care 750 mg, după 6 ore o cantitate suplimentară de 750 mg; ^[8] doza la copii (5-9 ani) este de 20 mg / kg po o dată.

Halofantrina

Clorhidratul de halofantrină este unul dintre ingredientele active care nu este încă utilizat în Italia ^[8] și a fost dezvoltat de „Institutul de cercetare al armatei Walter Reed” (armata SUA) în anii 1970. Studiul a fost realizat pentru tratamentul persoanelor foarte rezistente. tulpini, unde halofantrina prezintă rezistență și sensibilitate încrucișată la mefloquină. Nu se utilizează în profilaxie și nu trebuie utilizat la pacienții care au avut profilaxie cu mefloquină sau au luat-o ca tratament în ultimele 8 săptămâni sau care au luat chinină sau chinidină în ultimele 48 de ore.

• Tratament: 500 mg (pediatric: 8 mg / kg) po la fiecare 6 ore timp de 3 zile, posibil pe stomacul gol, cu toate acestea departe de mesele grase (care se repetă după 1 săptămână, nu înainte).

Clorhidrat de proguanil

Clorhidratul de proguanil este unul dintre cele mai sigure medicamente antimalarice, dar are o acțiune slabă a schizonticidului, a sângelui și a țesuturilor. Este utilizat în principal pentru profilaxie, singur sau în combinație cu clorochină. Se administrează cu o săptămână înainte de plecarea persoanei în locuri endemice și continuă chiar și după părăsirea acestor zone, continuând încă patru săptămâni.

Doze: ^[9]

• Adulți, 200 mg pe zi pe durata tratamentului
• Nou-născuți, variază în funcție de greutate și săptămâni de viață
• Copii cu vârsta cuprinsă între 8 și 12 ani, 150 mg pe zi
• Copii peste 13 ani, aceeași doză pentru adulți

Proguanil / Atovaquone (Malarone)

Combinația de proguanil cu atovaquone îi potențează efectul. Poate fi utilizat pentru profilaxia și tratamentul malariei. Studiile efectuate în Thailanda și-au arătat abilitatea împotriva episoadelor caracterizate prin rezistență multiplă. ^[10]

• În fiecare cp există 250 mg de atovaquonă și 100 mg de clorhidrat de proguanil.

În tratament, 4 capsule pe cale orală sunt utilizate într-o singură administrare zilnică timp de 3 zile.

• Dozele pediatrice sunt
  • 11–20 kg greutate: 1 cp
  • Greutate 21-30 kg: 2 cp
  • 31-40 kg greutate: 3 cp
  • > 40 kg greutate: 4 cp

Primachina

Primachina nu este comercializată în Italia ^[11] și nu este utilizată pentru tratamentul formelor acute, ci pentru remedierea formelor intrahepatice (hipnozoite) ale P.vivax și P.ovale , pentru a preveni recidivele. Primachina este singurul schizonticid și gametocid tisular.

• Doza pentru tratament este de 15 mg bază (26,3 mg fosfat de primakină) po o dată pe zi timp de 15 zile.
• Doza pentru copii este de 0,3 mg / kg bază, 0,5 mg / kg primachină fosfat.

Este contraindicat femeilor însărcinate și copiilor sub 4 ani și este inutil pentru formele atipice de transmitere. ^[8] Pentru riscul de hemoliză, înainte de începerea terapiei este necesar să se evalueze prezența la pacient a oricărui deficit de enzime eritrocitare (G6PD sau deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază). Efectele nedorite includ greață, anorexie, dureri abdominale și vărsături. ^[11]

Artemisinina și derivații săi

Ingredientul activ este extras din Artemisia annua, o plantă care crește în provincia Hunan din China . Artemisinina este un schizonticid din sânge foarte puternic și rapid, a cărui structură chimică este diferită de orice alt medicament antimalaric și, prin urmare, nu prezintă încă probleme de rezistență la medicamente. Artemisinina se găsește în comprimate sau capsule de 250 mg și în supozitoare de 100 mg pentru copii. Di-hidro-artemisinina este un alt derivat pentru terapia orală.

• Artemether, care este utilizat împreună cu lumefantrina, este un derivat al artemisininei care este disponibil pentru terapia orală și intramusculară, dar nu este comercializat în Italia. ^[12] Adevărata sa eficacitate nu a fost încă dovedită științific, dar în ultimii ani se efectuează multe studii. ^[13]

• Artesunatul, care este utilizat atât singur, cât și în perechi cu mefloquină, se găsește în formulări pentru terapia intravenoasă sau intramusculară.

• Doza totală de artemisinină pentru adulți nu trebuie să depășească 2,5 g (40 mg / kg), ceea ce corespunde cu 600 mg (10 mg / kg) de artemeter oral, di-hidro-artemisinină sau artesunat de sodiu (parenteral). Artemeterul intramuscular nu trebuie să depășească 320 mg (6 mg / kg).

• Administrarea parenterală a derivaților de artemisinină trebuie limitată la tratamentul malariei severe. Malarie severă: artesunat de sodiu în terapia parenterală, prima doză de 2,4 mg / kg urmată de două doze de 1,2 mg / kg la 12 ore distanță, apoi 2,4 mg / kg pe zi până când pacientul poate trece la terapia orală pentru o doză cumulativă ulterioară de 10 mg / kg. ^[14]

• Formele necomplicate de malarie P. falciparum multirezistentă sunt tratate cu o combinație artezunat-mefloquină: artezinat 2 mg / kg în prima zi, artezinat 1 mg / kg + mefloquină 15 mg / kg în a doua zi, artezunat 1 mg / kg + mefloquină 10 mg / kg în a treia zi.

Principala problemă a artemisininei și a derivaților este că adesea nu obține o vindecare definitivă și, pentru a preveni recidivele, trebuie efectuat un tratament asociat sau suplimentar cu alte medicamente antipaludice (mefloquina). În general, sunt medicamente bine tolerate: pot produce episoade de febră iatrogenă. Ele pot fi toxice pentru făt în primul trimestru de sarcină. Mai mult, oferta lor nu răspunde nevoii reale ^[15]

Propranolol

Propranololul a fost studiat în decembrie 2007 pentru posibila utilizare ca antimalaric, în special împotriva rezistenței la antimalaricele clasice ale căror vectori par să fi dezvoltat rezistență normală. S - a demonstrat că propranololul, un beta-blocant , obstrucționează capacitatea ambelor plasmodii de a pătrunde în celulele roșii din sânge, sugerând astfel cu utilizarea sa o reducere de 5 până la 10 ori a dozelor necesare pentru medicamentele actuale, sugerând un rol în asociere în terapii ^[16]

Albastru de metil

Albastrul de metilen a fost identificat de Paul Ehrlich în jurul anului 1891 ca un posibil tratament pentru malarie . ^[17] A căzut în uz ca medicament antimalaric datorită efectelor sale secundare reversibile: decolorarea albastră a urinei și a sclerei (albul ochilor). Recent a fost reînviat pentru a fi utilizat ca antimalaric ^[18] , în special pentru costurile reduse și pentru a contracara rezistența emergentă la medicamente antimalarice de primă alegere. ^[19] Mai multe studii clinice au încercat să găsească cea mai eficientă combinație de medicamente. ^{[20] [21] [22]} Acțiunea gametocitocidă a albastrului de metilen ar fi deosebit de rapidă și eficientă în prevenirea transmiterii Plasmodium falciparum . ^[23]

Taferochina

În 2018, FDA a aprobat taferochina sau taferochina ca medicament antimalaric pentru malaria recurentă cu plasmodium vivax. ^{[24] [25]} Taferochina, un analog al primachinei, s-a dovedit a fi eficientă și împotriva tulpinilor de plasmodium vivax care au dezvoltat rezistență la clorachină și primachină. ^[26]

Utilizare în tratamentul lupusului eritematos

În 1955, FDA a aprobat hidroxiclorochina pentru tratarea lupusului eritematos . ^[27]

Diverse antimalarice orale, unele utilizate off-label , sunt considerate terapia sistemică de primă linie pentru toate subtipurile de lupus eritematos cutanat . Hidroxiclorochina , clorochina și chinacrina sunt cele trei cele mai frecvent utilizate antimalarice în prezent. Un studiu dublu-orb randomizat din 1992 a comparat hidroxiclorochina (400 mg / zi) cu acitretina (50 mg / zi) în diferite subtipuri CLE într-un studiu de 8 săptămâni. Autorii au descoperit că cei 30 de pacienți tratați cu hidroxiclorochină au avut o rată de ameliorare de 50%, comparativ cu o îmbunătățire de 46% la cei 28 de pacienți tratați cu acitretină , în timp ce hidroxiclorochina a fost mult mai bine tolerată. Eficacitatea clorochinei a fost demonstrată într-un studiu controlat randomizat dublu-orb din 2005, care a demonstrat o rată de răspuns de 82,4% comparativ cu 75% la pacienții tratați cu clofazamină . Antimalaricele pot dura 2 până la 3 luni pentru o eficiență maximă și, prin urmare, pacienții cu lupus eritematos sunt adesea tratați cu injecții topice și intralesionale.

Sulfatul de hidroxiclorochină este considerat medicamentul ales. La o doză de până la 6,5 ​​mg / kg / zi, este considerată mai sigură decât omologul său mai eficient, clorochina, datorită incidenței mai mici a retinopatiei. Clorochina poate fi administrată la o doză de 125-250 mg / zi, limitată la cel mult 3,5-4,0 mg / kg / zi pentru a minimiza toxicitatea retiniană. Hidroxiclorochina și clorochina nu trebuie utilizate împreună, din cauza riscului inacceptabil de retinopatie. De obicei, dacă un pacient nu reușește hidroxiclorochina, se adaugă chinacrina pentru un efect sinergic, fără un risc crescut de retinopatie. Această combinație crește eficacitatea, cu o rată de ameliorare de 67% raportată la pacienții care nu au reușit anterior monoterapia cu hidroxiclorochină. Dacă un pacient nu reușește această combinație, se ia în considerare trecerea la clorochină.

Chinacrina poate fi continuată cu clorochină. Chinacrina este prescrisă în mod obișnuit la o doză de 100 mg / zi, deoarece s-a raportat anemie aplastică la doze mai mari. Frances și colab. au legat recent remisiunea completă de concentrațiile sanguine mai mari de hidroxiclorochină și au sugerat implementarea monitorizării pentru a îmbunătăți gestionarea lupusului eritematos cutanat refractar. Pacienții care fumează sunt mai refractari la tratamentul antimalaric. De aceea, pacienții trebuie sfătuiți să renunțe la fumat. Efectele secundare ale terapiei cu lupus eritematos cu antimalarice includ xeroză , erupție exantematoasă sau lichenoidă, urticarie , hiperpigmentare a pielii albastru-cenușie, toxicitate oculară, tulburări gastrointestinale, miopatie , cardiomiopatie și reacții adverse rare ale sistemului nervos central (amețeli, cefalee, insomnie, psihoză) . Hidroxiclorochina poate reduce pragul convulsivant. Chinacrina poate provoca decolorarea galbenă a pielii, a sclerei și a fluidelor corporale. Academia Americană de Oftalmologie recomandă screening retinopatic regulat pentru pacienții cu antimalarice la intervale bazate pe starea de risc. Terapia antipaludică pentru lupus este contraindicată la pacienții cu retinopatie preexistentă, tulburări de sânge și miastenie gravis. ^{[28] [29] [30] [31]}

Notă

Bibliografie

• Formularul național britanic, Guise for the use of drugs ediția a IV-a , Lavis, agenția italiană de droguri, 2007.
• Lusofarmaco, Farmabank 2006 , Salerno, moment medical, 2005.
• Joel Hardman, Limbird Lee E., Molinoff Perry B, Ruddon, Raymond W., Goodman Gilman Alfred, Le basi farmacologiche della terapia(9ª edizione) , Milano, McGraw-Hill, 1997, ISBN 88-386-2072-5 .

Altri progetti

• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su farmaco antimalarico

Portale Medicina : accedi alle voci di Wikipedia che trattano di medicina