Prelucrarea antigenului
Prelucrarea antigenului sau prezentarea antigenului (în engleză APM , Antigen Processing Machinery ), este acel mecanism biologic implementat de fiecare celulă a organismului capabil să prezinte un antigen (pe MHC I sau MHC II) care permite exprimarea antigenului peptide pe moleculele complexului major de histocompatibilitate . Acest proces are o importanță fundamentală și stă la baza imunității adaptive, deoarece „instruiește” limfocitele T să răspundă în mod specific la antigenii prezenți în organism.
Celulele care prezintă antigenul
Celulele care prezintă antigenul sunt celule ale organismului cu capacitatea unică de a captura antigenul prezent în țesuturi, de a-l prelucra - adică de a-i oferi caracteristicile structurale adecvate pentru legarea de moleculele MHC - și, prin urmare, de a-l expune pe suprafața celulei. Exemple de APC sunt celulele dendritice , macrofagele și limfocitele B. Primele sunt cele mai eficiente și singurele capabile să se deplaseze în ganglionii limfatici odată ce antigenul a fost capturat și să îl prezinte limfocitelor T pentru a le activa. APC-urile sunt definite numai pentru celulele specializate în prezentarea antigenelor legate de moleculele MHC clasa II, deoarece MHC clasa I sunt prezente pe toate celulele nucleate.
Tipuri de prelucrare
În principiu, există două tipuri de procesare a antigenului care depind de poziția acestuia din urmă în cadrul APC:
- cale de procesare endogenă: unde produsele sunt de origine citoplasmatică → expresie pe molecule MHC I → Activarea limfocitelor T CD8 + ;
- cale de procesare exogenă: unde produsele sunt de origine extracelulară → expresie pe molecule MHC II → Activarea limfocitelor T CD4 + .
Această diferență aparentă subtilă stă la baza unei specificități de răspuns inițiale care depinde de diferitele funcții îndeplinite de limfocitele T care leagă una sau cealaltă clasă de MHC.
Molecule MHC clasa I
Peptidele prezente în citosol se vor lega de MHC de clasa I. Acestea pot fi produse de viruși sau microbi care au infectat celula, de la gene mutante din celulele canceroase sau proteine ale microbilor fagocitați sau viruși care au ajuns în citoplasmă. Acesta este cazul microbilor care au evoluat pentru a evita moartea de fagocitoză și au dezvoltat metode (cum ar fi construirea porilor în vezicule) pentru a turna și turna produse în citosol. Un exemplu este Listeria monocytogenes, care produce o proteină, listeriolizina , capabilă să facă bacterii să iasă din vezicule. În alte cazuri, unii DC pot utiliza antigeni prezenți în vezicule (și, prin urmare, destinate MHC de clasa II) într-un fenomen cunoscut sub numele de prezentare încrucișată .
Odată ajuns în citoplasmă proteinele sunt degradate (de către proteazom , de proteaze specifice, cu reticulul endoplasmatic) în peptide mai mici, de dimensiuni ideale pentru legarea cu MHC de clasa I (o lungime de 8-11 aminoacizi). Următorul pas este transportul în reticulul endoplasmatic, unde moleculele MHC sunt prezente prin intermediul transportorului asociat cu procesarea antigenului TAP (Transporter Associated with Antigen Processing), specializat în transportul peptidelor de 8-16 aminoacizi. În lumenul RE TAP este asociat cu tapasin care îl apropie de moleculele MHC de clasa I goale permițând legarea cu peptida care între timp a fost adaptată în continuare de ERAP ( reticul endoplasmic amino-peptidază ). Odată ce legătura peptidă-MHC a avut loc, afinitatea cu tapasin se pierde și complexul MHC poate fi transportat la suprafața celulei (prin aparatul Golgi și sistemul de exocitoză). Peptida este esențială pentru succesul acestui ultim pas, deoarece singurele două lanțuri care alcătuiesc molecula MHC clasa I (vezi structura MHC clasa I) sunt instabile și nu pot fi transportate ajungând să fie degradate în citosol.
Proteasome
Una dintre căile clasice de degradare în celule este proteazomul. Proteinele care trebuie eliminate sunt legate cu ubiquitina care le direcționează în proteazom, un complex proteic cu capacități proteolitice. Se pare că proteasomii mai complecși sunt implicați în calea MHC de clasa I decât cei utilizați în mod normal pentru degradarea proteinelor. Acestea sunt organite goale, cilindrice, cu o greutate de 1,5 kDa și constând din două inele α externe și două inele β interne. Inelele exterioare sunt structurale, în timp ce β1, β2 și β5 (3 din cele 7 subunități interne) au activitate proteolitică. Proteinele ubiquitinate sunt recunoscute de inelele exterioare ale proteazomului, își pierd structura pliată și sunt forțate să intre în tunelul organelor într-o formă derulată. Două subunități catalitice, numite LMP-2 și LMP-7 , sunt critice pentru funcția proteazomului și sunt codificate în aceeași regiune în care se găsesc genele pentru MHC. Aceștia degradează proteina antigenică în peptide scurte de 6-30 aminoacizi care posedă în mod caracteristic reziduuri hidrofobe sau bazice la capătul C-terminal. Expresia acestora este mărită de IFN-γ (o citokină secretată de limfocitele T activate și un puternic activator al macrofagelor).
Molecule MHC clasa II
Peptidele care se leagă cu moleculele MHC clasa II provin de la antigeni endocitați și, prin urmare, conținute în vezicule. Primul pas este legarea antigenului cu APC care determină fagocitoza acestuia. APC-urile au diverși receptori pe suprafața celulei (cea mai mare parte fac parte din imunitatea adaptivă, cum ar fi receptorii de tip Toll ) care se leagă și provoacă internalizarea antigenului. În cadrul veziculelor, pH-ul acid activează catepsinele proteazei care degradează antigenii. Multe proteine sunt mai întâi legate de moleculele MHC și apoi tăiate în peptide. În interiorul macrofagelor și limfocitelor B există vezicule bogate în MHC clasa II numite compartimente MHC clasa II sau MIIC care joacă un rol esențial în prezentarea antigenului.
Moleculele MHC clasa II sunt sintetizate în reticulul endoplasmatic unde lanțurile α și β apar acolo. Deoarece numai legătura cu peptida stabilizează cele două lanțuri pentru a permite MHC să ajungă la endozomi, acestea sunt legate de o anumită proteină numită lanț invariant (I i ) care ocupă spațiul rezervat antigenului. În acest fel, MHC nu poate lega peptidele din reticulul endoplasmatic care rămân libere pentru clasa MHC I. Următorul pas este transportul în vezicule esocitotiche care se fuzionează cu cele care conțin peptide (unde I i este degradat) cu legătura peptidă consecventă- MHC.
În special, I i este degradat de acțiunea acelorași catepsine prezente în veziculele care au găzduit antigenul, reducându-l la o secvență de 24 de aminoacizi ai peptidei invariante asociate CLIP de clasa II (peptida lanțului invariant asociat clasei II) ). La rândul său, CLIP este îndepărtat din HLA-DM cu structură similară moleculelor MHC și prezent în MIIC. HLA-DM ajută, de asemenea, la legarea de peptide și la scindarea lor eventuală odată complexată cu MHC.
Etapa finală este expunerea la suprafața celulei unde se pot lega limfocitele T CD4 + .
Prezentare încrucișată
Există o excepție de la defalcarea normală a peptidelor și MHC-urilor care le leagă: prezentare încrucișată sau amorsare încrucișată . Acesta constă în prezentarea de antigeni de origine extracelulară la limfocitele T CD8 + și apoi legarea peptidelor de MHC de clasa I, mai degrabă decât de clasa II. Aceasta este o abilitate unică a unor celule dendritice care le permite să activeze limfocitele T CD8 + chiar dacă antigenele au fost produse în celule incapabile să prezinte antigenul. După cum s-a menționat anterior, peptidele prezente în reticulul endoplasmatic se leagă doar de moleculele MHC de clasa I, deoarece cele din clasa II sunt ocupate de I i . De obicei, fie peptidele intră în rețea prin TAP, fie veziculele care conțin fuziune MHC-II cu endozomii. Există două moduri în care poate apărea prezentarea încrucișată: dacă proteinele conținute în endozom sunt foarte mici, pot ieși din acesta și pot intra în proteazom pentru a urma calea endogenă (prezentarea la MHC clasa I) sau se poate întâmpla ca proteinele canal (SECS61) prezent în membrana endosomică permite ieșirea peptidei și intrarea acesteia în proteazom.
Importanță în răspunsul imun
Dezvoltarea a două căi MHC pentru procesarea antigenului permite creșterea eficienței răspunsului imun prin selectarea tipului de limfocit T, datorită caracteristicilor sale funcționale, care este cel mai bun pentru eliminarea agentului patogen. Limfocitele T CD8 + sunt specializate în uciderea directă a celulelor și, prin urmare, pot recunoaște antigenele prezentate de celulele infectate, în timp ce limfocitele T CD4 + susțin imunitatea umorală B și, prin urmare, sunt ideale pentru proteinele de origine extracelulară. Toate acestea sunt necesare, deoarece receptorii limfocitelor T sunt incapabili să recunoască originea peptidelor.
Mai mult, prelucrarea are o mare importanță pentru a selecta acei determinanți antigenici care leagă receptorii limfocitari cu cea mai mare afinitate. Proteinele antigenice pot avea nenumărați factori determinanți (sau epitopi), dar doar unii dintre aceștia au caracteristicile care permit legarea cu moleculele MHC. Acești epitopi sunt, de asemenea, numiți epitopi imunodominanți și expunerea lor ca peptide individuale servește pentru a instrui celulele T la care parte a antigenului se leagă pentru a le crește capacitatea de reacție.
Bibliografie
- Abbas, Lichtman, Pillai, Imunologie celulară și moleculară , ELSEVIER, 2012
Elemente conexe
linkuri externe
- Complex major de histocompatibilitate (MHC) , pe Biopills.net
