Alazocine

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Alazocina (cunoscută în timpul dezvoltării sale sub numele de SKF- 10047 ), cunoscută și mai frecvent sub numele de N- allnormetazocină ( NANM ), este un analgezic opioid sintetic din familia benzomorpanilor legat de metazocină, care nu a fost niciodată comercializat. [1] [2] [3] În plus față de activitatea sa opioidă, medicamentul este un agonist al receptorilor sigma și a fost utilizat pe scară largă în cercetările științifice în studiile acestui receptor. [4] [5] Alazocina este descrisă ca un antagonist puternic analgezic, psihotomimetic sau halucinogen și morfină sau opioid. Mai mult, unul dintre enantiomerii săi a fost primul compus care a fost găsit pentru a marca selectiv receptorul sigma σ 1 și a condus la descoperirea și caracterizarea receptorului.

Farmacologie

Farmacodinamica

Alazocina prezintă stereoselectivitate în farmacodinamica sa. [6] enantiomerul (-) este o neselectiv și înaltă afinitate ligand de u , , κ- și-opioid rmn receptori (Ki = 3,0, 4,7 și 15 nM în creier membranele de cobai ) cu afinitate foarte scăzută pentru receptorul sigma σ 1 (K i = 1.800-4.657 nM în membranele cerebrale ale cobaiilor). [7] Acționează ca un agonist parțial moderat eficient al receptorului opioid κ (K i = 0,4 nM, EC 50 = 24 nM și E max = 66% pentru (±) -alazocină împotriva receptorului de șoarece transfectat în celulele HEK293) [8 ] și ca antagonist al receptorului μ-opioid (K i = 1,15 nM pentru (±) -alazocină împotriva receptorului de șoarece transfectat în celulele HEK293). [9] Este, de asemenea, un agonist al receptorului io-opioid cu o putere mult mai mică (K i = nedeclarat, CI 50 = 184 nM și I max = 68% pentru (±) -alazocină împotriva receptorului de șoarece transfectat în celulele HEK293). [10]

În schimb, stereoizomerul (+) are o afinitate mică pentru receptorii opioizi (K i pentru 1.900 nM, 1.600 nM și 19.000 nM pentru receptorii opioizi μ-, κ-, δ din membranele creierului cobai) și în schimb este o afinitate selectivă și ridicată agonist al receptorului σ 1 (K i = 48-66 nM în membranele cerebrale ale cobailor). [6] [7] Cu toate acestea, enantiomerul (+) prezintă, de asemenea, afinitate moderată pentru situsul dizocilpină (MK-801) sau fenciclidină (PCP) al receptorului NMDA (K i = 587 nM în membranele cerebrale de șobolan, comparativ cu 45 nM pentru receptorul σ 1 ) și, prin urmare, este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA și, de asemenea, la concentrații mai mari. [11] Ca atare, alazocina (+) este doar modest selectivă ca ligand al receptorului σ 1 .

Ambii enantiomeri alazocinici au afinitate foarte scăzută pentru receptorul sigma σ (K i = 13.694 nM și 4.581 nM pentru enantiomerii (+) și (-), respectiv, în membranele creierului șobolanului sau celulele PC12 de șobolan). [11] [7] [5] Prin urmare, datorită afinității sale mari pentru receptorul σ 1 , alazocina (+) poate fi utilizată pentru a distinge între cele două subtipuri ale receptorului sigma în cercetările științifice, de exemplu în testele de legare cu radioligand.

Luată împreună, alazocina (-) este un agonist selectiv parțial al receptorului io opioid, antagonist al receptorului μ opioid și, într-o măsură foarte mică, un agonist al receptorului opioid δ [8] [9] [10] cu afinitate scăzută pentru receptorii sigma, în timp ce alazocina (+) este un agonist selectiv al receptorului sigma σ 1 și într-o măsură mai mică (~ 10 ori) antagonist al receptorilor NMDA cu afinitate scăzută pentru receptorii opioizi și sigma σ 2 . [6] [7] [11] [5]

Istorie

Alazocin a fost unul dintre primii membri ai benzomorphan familiei analgezic opioid care urmează să fie investigate. [1] A fost descrisă pentru prima dată în literatura științifică în 1961. [12] Dezvoltarea sa a rezultat din nalorfină (N-alilinormorfină), un antagonist puternic analgezic și opioid cu farmacologie similară, care a fost introdus la mijlocul anilor 1950. 50. S-a descoperit că alazocina produce efecte psihotomimetice puternice la om și nu a fost dezvoltată în continuare pentru uz clinic. [13] Ulterior, s-au dezvoltat alți benzomorfani, cum ar fi pentazocina (un N - dimetilalbenzomorpan), ciclazocina (un N - ciclopropilmetilbenzomorpan) și fenazocina (un N - feniletilbenzomorpan), iar unele au fost comercializate pentru utilizare ca analgezice.

Receptorul sigma σ 1 a fost numit în 1976 și alazocina (+) a fost descrisă ca ligandul său prototip. [13] [14] [15] Inițial, se credea că receptorul este un receptor opioid, deci pentru o vreme a fost confundat cu receptorul NMDA, dar în cele din urmă s-a distins de ambii. [5] Efectele psihotomimetice ale alazocinei și ale altor benzomorfani au fost inițial atribuite în mod eronat agonismului receptorului σ 1 ; cercetările ulterioare au stabilit că efectele sunt de fapt cauzate de agonismul receptorilor β-opioizi și / sau antagonismului receptorilor NMDA. Receptorul sigma σ 2 a fost descoperit și denumit în 1990 și a fost identificat parțial datorită afinității reduse drastic a alazocinei pentru receptor față de receptorul σ 1 (spre deosebire de liganzii neselectivi precum haloperidol , ditolilguanidină care prezintă afinitate similară pentru ambele subtipuri ). [7]

Notă

  1. ^ a b AF Casy și RT Parfitt, Analgezice opioide: chimie și receptori , Springer Science & Business Media, 29 iunie 2013, pp. 176–178, 420–421, ISBN 978-1-4899-0585-7 .
  2. ^ Arthur S. Keats și Jane Telford, Narcotic Antagonists as Analgesics , vol. 45, 1964, pp. 170-176, DOI : 10.1021 / ba-1964-0045.ch014 , ISSN 0065-2393 ( WC ACNP ) .
  3. ^ Efecte farmacologice ale N-alilinormetazocinei (SKF-10047) , în NIDA Res. Monogr. , vol. 34, 1981, pp. 82-8, PMID 6783955 .
  4. ^ Dezvoltarea timpurie a liganzilor sigma-receptor , în Future Med Chem , voi. 3, nr. 1, 2011, pp. 79-94, DOI : 10.4155 / fmc.10.279 , PMID 21428827 .
  5. ^ a b c d Liganzi ai receptorului Sigma-1: potențial în tratamentul tulburărilor neuropsihiatrice , în SNC Drugs , vol. 18, nr. 5, 2004, pp. 269-84, DOI : 10.2165 / 00023210-200418050-00001 , PMID 15089113 .
  6. ^ a b c (+) - [3H] SKF 10.047, (+) - [3H] etilcetociclazocină, mu, kappa, delta și site-uri de legare fenciclidină în membranele creierului cobai , în Eur. J. Pharmacol. , vol. 109, nr. 1, 1985, pp. 33-41, DOI : 10.1016 / 0014-2999 (85) 90536-9 , PMID 2986989 .
  7. ^ a b c d e Un site de legare asemănător unui sigma în celulele feocromocitomului de șobolan (PC12): afinitate scăzută pentru (+) - benzomorfani și greutate moleculară mai mică sugerează o formă de receptor sigma diferită de cea a creierului cobai , în Brain Res. , vol. 527, nr. 2, 1990, pp. 244-53, DOI : 10.1016 / 0006-8993 (90) 91143-5 , PMID 2174717 .
  8. ^ a b Profiluri farmacologice ale liganzilor opioizi la receptorii opioizi kappa , în BMC Pharmacol. , vol. 6, 2006, p. 3, DOI : 10.1186 / 1471-2210-6-3 , PMID 16433932 .
  9. ^ a b Activitatea liganzilor opioizi în celulele care exprimă receptori opioizi mu clonați , în BMC Pharmacol. , vol. 3, 2003, p. 1, DOI : 10.1186 / 1471-2210-3-1 , PMID 12513698 .
  10. ^ a b Profiluri de activare ale liganzilor opioizi din celulele HEK care exprimă receptori opioizi delta , în BMC Neurosci , vol. 3, 2002, p. 19, DOI : 10.1186 / 1471-2202-3-19 , PMID 12437765 .
  11. ^ a b c Legarea dimemorfanului la receptorul sigma-1 și efectele sale anticonvulsivante și locomotorii la șoareci, comparativ cu dextrometorfanul și dextrorfanul , în Brain Res. , vol. 821, nr. 2, 1999, pp. 516-9, DOI : 10.1016 / s0006-8993 (99) 01125-7 , PMID 10064839 .
  12. ^ Un nou antagonist puternic analgezic , în Nature , vol. 192, 1961, p. 1089, DOI : 10.1038 / 1921089a0 , PMID 13900480 .
  13. ^ a b Osborne Almeida și Toni S. Shippenberg, Neurobiology of Opioids, Springer Science & Business Media, 6 decembrie 2012, pp. 356–, ISBN 978-3-642-46660-1 .
  14. ^ Jürgen Schüttler și Helmut Schwilden, Modern Anesthetics , Springer Science & Business Media, 8 ianuarie 2008, pp. 97–, ISBN 978-3-540-74806-9 .
  15. ^ Efectele medicamentelor asemănătoare morfinei și nalorfinei la câinele spinal cronic nedependent și dependent de morfină , în J. Pharmacol. Exp. Ther. , vol. 197, nr. 3, 1976, pp. 517-32, PMID 945347 .
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Alazocina&oldid=121934025 ”