brivudina
| brivudina | |
|---|---|
 | |
| Numele IUPAC | |
| 5 - [(E) -2-brometenil] -1 - [(2R, 4S, 5R) -4-hidroxi-5- (hidroximetil) oxolan-2-il] -1,2,3,4tetrahidropirimidina-2 , 4-dionă | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 11 H 13 BrN 2 O 5 |
| Masa moleculară ( u ) | 333135 g / mol |
| numar CAS | |
| Codul ATC | J05 |
| PubChem | 446727 CID 446727 |
| DrugBank | DB03312 |
| ZÂMBETE | C1C(C(OC1N2C=C(C(=O)NC2=O)C=CBr)CO)O |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 30% |
| Legarea proteinelor | 95% |
| Metabolism | Hepatic |
| Jumătate de viață | 16 ore |
| Informații de siguranță | |
Brivudina ( de asemenea , numit brivudin) este un antiviral medicament care este utilizat în tratamentul acute infecțiilor cauzate de virusul herpes zoster . [1] [2]
fundal
Brivudinei a fost primul sintetizat de cercetatorii de la Universitatea din Birmingham în Marea Britanie în anii 1970. Maudgal și De Clercq de la Institutul Rega de Cercetari Medicale din Belgia a arătat că a fost un inhibitor puternic al virusul herpes simplex tip 1 (HSV - 1) și virusul varicela zoster (VZV). [3] Medicamentul a fost comercializat în Germania începând din 1980 de către compania farmacologică Berlin-Chemie, achiziționată ulterior de grupul farmaceutic italian Menarini. În Italia a fost autorizată pentru comercializare începând cu luna iulie 2000 în cutii cu 7 comprimate de 125 mg.
Mecanism de acțiune
Brivudina este un analog al timidinei [4] , care își exercită activitatea antivirală ca virostatic [5] prin inhibarea virale ADN polimerazei . Cu toate acestea, substanța a fost de asemenea demonstrat că inhibă în mod ireversibil enzima dihidropirimidin dehidrogenază (DPD), ceea ce este esențial în reglarea metabolismului naturale nucleozide și pirimidină- medicamente pe bază. Aportul simultană a brivudinei crește semnificativ concentrațiile plasmatice ale 5-fluorouracil , cu o creștere în consecință a toxicității sale. [6] [7]
Farmacocinetica
După administrarea orală, brivudina este rapid absorbit din tractul gastrointestinal. Medicamentul este supus unei crescute la primul pasaj hepatic metabolismul, ceea ce reduce sau biodisponibilitatea la aproximativ 30% din doza administrată oral. Concentrația plasmatică maximă este atinsă la aproximativ 1 oră după administrarea orală a 125 mg.
Brivudinei este ușor de distribuit în țesuturi. Legarea de proteinele plasmatice este de 95%. Timpul deînjumătățire plasmatică este de aproximativ 16 ore.
Eliminarea se produce în principal în urină (aproximativ 65% din doza luată) , în principal sub forma acidului urylacetic .
Farmacodinamica
Brivudină este un analog nucleozidic. In cadrul celulelor infectate cu virusul Varicella Zoster, mulțumită unor enzime codificate de virus și , în special , a timidin kinazei , brivudina este fosforilat până la formarea trifosfatului brivudinei.
Interacțiunea dintre trifosfat brivudinei și conduce ADN polimerazei virale la blocarea de replicare a virusului.
Inhibarea conduce replicare a virusului la o rezoluție accelerată a manifestărilor cutanate (în unele studii clinice perioada de timp de la începutul tratamentului până la ultima erupție veziculară a fost de 13,5 ore la subiecții tratați cu brivudinei comparativ cu 18 ore la subiecții tratați cu aciclovir ). [8]
Riscul de a dezvolta postherpetic nevralgie este de asemenea redus la subiecții tratați cu brivudinei comparativ cu cei tratați cu aciclovir (33% față de 43%, respectiv). [9]
Utilizări clinice
Brivudina este utilizat pentru tratamentul precoce al herpesului zoster acute infecții la adulți imunocompetenți.
In literatura de specialitate sunt raportate utilizări ale medicamentului ca o alternativă la aciclovir sau ganciclovir, în sindromul acut necroza retiniană de herpes zoster [10]
Toxicologie
Contraindicații
Medicamentul este contraindicat în caz de hipersensibilitate cunoscută la substanța activă și la pacienții sever imunocompromiși. Brivudinei este contraindicat la toți subiecții care sunt tratați cu antineoplazic chimioterapie , mai ales dacă este cu 5-fluorouracil, [6] atât sistemic , cât și local. [11]
Aceleași contraindicații se aplică , de asemenea , utilizarea medicamentelor 5-fluoropirimidină (de exemplu floxuridină , tegafur sau capecitabina [12] ) și combinații de medicamente care conțin ingredientele active menționate mai sus sau a altor substanțe 5-fluoropirimidină (de exemplu flucitozina ).
Se recomandă ca cel puțin 4 săptămâni au trecut de la ultima administrare brivudinei înainte de a începe tratamentul cu substanțe 5-fluorpirimidinei sau combinații ale acestora.
La pacienții tratați recent cu brivudina, monitorizarea activității dihidropirimidinei dehidrogenaza, enzima înainte de a începe tratamentul cu 5-fluorpirimidinei medicamente este o precauție suplimentară importantă.
În cazul administrării accidentale a medicamentelor 5-fluorpirimidinei la subiecții tratați cu brivudina, necesită spitalizarea pacientului și punerea în aplicare a tuturor măsurilor adecvate pentru reducerea toxicității fluoropirimidină și în special cele care urmăresc prevenirea infecțiilor. Sistemice și deshidratare .
Simptomele comune asociate cu toxicitate fluoropirimidine sunt greață, vărsături și diaree.
În cazurile deosebit de grave, stomatită , mucozită, necroza epidermică toxică, neutropenie și Mielodepresie au fost raportate. Siguranța utilizării brivudinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită, prin urmare, medicamentul este contraindicat la femeile gravide.
Deoarece brivudină și metabolitul său principal ( bromovinyluracil ) se excretă în lapte, medicamentul este contraindicat in toate femeile care alăptează.
Efecte secundare și nedorite
Cel mai frecvent efect secundar în timpul tratamentului este greață . [4]
Mai puțin frecvente și frecvente sunt vărsături , diaree , dureri abdominale , dureri de cap , amețeli și somnolență .
Tulburări care afectează sângele și sistemul limfatic și , în special , granulocitopenia , eozinofilie , anemie , limfocitoză și au fost raportate monocitoza . Efectele hepatotoxice mai puțin frecvente constau din colestatică sau citolitică hepatită, colestatică icter și creșterea enzimelor hepatice . Cele mai multe dintre aceste efecte începe în câteva zile până la 4 săptămâni după terminarea tratamentului.
Studiile clinice au arătat că riscul de acuta hepatita este semnificativ crescută prin prelungirea tratamentului peste cele recomandate 7 zile. Această atitudine terapeutică trebuie să fie, prin urmare, absolut evitate. [13]
Foarte rar trombocitopenie , halucinații și stări confuzionale , disgeuzie și tremor au fost raportate, hipotensiune arterială și dureri osoase.
Doze terapeutice
Medicamentul trebuie administrat pe cale orală, la o doză de 125 mg, o dată pe zi și pentru o perioadă de tratament de o săptămână. După primul curs de terapie, nu sunt necesare alte cursuri.
Tratamentul trebuie să înceapă mai devreme, de preferință, în termen de 72 ore de la primele manifestări ale pielii.
Subiecții vârstnici și subiecții cu hepatică sau insuficiență renală nu necesită ajustarea dozei.
Sarcina și alăptarea
Embriotoxice sau efecte teratogene nu au fost demonstrate în studiile experimentale pe animale. Cu toate acestea, profilul de siguranță al brivudinei la femeile gravide nu a fost încă stabilită și, prin urmare, compusul este contraindicat la femeile gravide.
Alte studii pe animale au arătat că atât medicamentul și bromovinyluracil (BVU), metabolitul său principal, se excretă în lapte. Alăptarea Prin urmare , este contraindicată în timpul tratamentului cu brivudina.
Avertizări
Deși nu are efecte brivudinei asupra capacității de a conduce vehicule sau au fost raportate de a folosi utilaje care necesită un nivel ridicat de atenție, trebuie să se țină seama de faptul că, printre efectele adverse mai puțin frecvente, au fost raportate cazuri de amețeală și somnolență.
Interacțiuni
Interacțiunea principală de droguri, potential letale, este că, inerent posibilă aportul simultană de 5-fluorouracil sau alte 5-fluoropirimidine. De fapt, brivudina inhibă ireversibil enzima dihidropiridina dehidrogenaza care este fundamentală în procesul de eliminare a medicamentelor citostaticelor menționate mai sus. Ca urmare, concentrația acestora crește în mod semnificativ, până când ajunge la limitele toxice care pot provoca moartea pacientului.
Brivudina , de asemenea , interactioneaza cu unele medicamente dopaminergice utilizate pentru tratarea bolii Parkinson , ceea ce face posibil ca coreea va precipita.
Notă
- ^ Snoeck R, Andrei G, De Clercq E, farmacologic curent abordari la terapia infecțiilor cu virusul varicelei: un ghid pentru tratament, în Drugs, voi. 57, februarie 1999, pp. 187-206, PMID 10188760 .
- ^ De Clercq E, (E) -5- (2-bromovinil) -2'-deoxiuridină (BVDU) , în Med Res Rev, vol. 25, ianuarie 2005, pag. 1-20, DOI : 10.1002 / med . 2001 , PMID 15389733 .
- ^ Maudgal PC, De Clercq E, Descamps J, Missotten L, Evaluarea comparativă a BVDU ((E) -5- (2-bromovinil) -2'-deoxiuridină) în tratamentul herpesului simplex experimentale cheratita la iepuri, în Bull Soc Belge Ophtalmol, vol. 186, 1979, pp. 109-18, PMID 554711 .
- ^ A b Keam SJ, Chapman TM, Figgitt DP, Brivudin (bromvinil deoxiuridinei), în Drugs, voi. 64, 2004, pp. 2091-7; discuție 2098-9, PMID 15341504 .
- ^ Rabasseda X, Brivudinei: un herpes virostatic cu activitate antivirală rapida si dozare o data pe zi, în Drugs Today, voi. 39, mai 2003, pag. 359-71, PMID 12861349 .
- ^ A b Keizer HJ, De Bruijn EA, Tjaden UR, De Clercq E, inhibarea catabolismului fluorouracil la pacienții cu cancer de către agentul antiviral (E) -5- (2-bromovinil) -2'-deoxiuridină, în J. Cancer Res Clin. Oncol. , vol. 120, 1994, pp. 545-9, PMID 8045919 .
- ^ Ben-Efraim S, Shoval S, de Clercq E,efect Creșterea de bromovinyldeoxyuridine asupra activității antitumorale a 5-fluorouracil la șoareci care poartă MOPC-315 plasmocitoame , în Br. J. Cancer, voi. 54 noiembrie 1986, pp. 847-51, PMC 2001541 , PMID 3801279 .
- ^ Wassilew SW, Wutzler P, brivudin oral comparativ cu aciclovir pentru terapia îmbunătățită a herpesului zoster la pacienții imunocompetenți: rezultatele unui dublu-orb , randomizat, studiu multicentered, in Antiviral Res, Voi.. 59, iunie 2003, pp. 49-56, PMID 12834860 .
- ^ Wassilew SW, Wutzler P, brivudin oral comparativ cu aciclovir pentru herpes zoster. Un studiu studiu asupra postherpetică, în Antiviral Res, Voi. 59, iunie 2003, pp. 57-60, PMID 12834861 .
- ^ (DE) Vij O, Bornfeld N, Roggendorf M, Fiedler M, Schilling H, [Brivudinei ca terapie sistemică alternativă la aciclovir și ganciclovir în sindromul acut necroza retiniană datorata virusului varicella-zoster] , în Klin Monbl Augenheilkd, vol. 220, octombrie 2003, pp. 710-5, DOI : 10.1055 / s-2003-43138 , PMID 14577039 .
- ^ De Clercq E, descoperirea și dezvoltarea de BVDU (brivudin) ca un efect terapeutic pentru tratamentul herpesului zoster , în Biochem. Farmacol. , vol. 68, decembrie 2004, pp. 2301-15, DOI : 10.1016 / j.bcp.2004.07.039 , PMID 15548377 .
- ^ Ratz Bravo AE, Hofer S, Krähenbühl S, Ludwig C, fatală interacțiune medicamentoasă brivudinei și capecitabina , în Acta Oncol, vol. 48, 2009, pp. 631-3, DOI : 10.1080 / 02841860802660502 , PMID 19165642 .
- ^ Mottu A, Rubbia-Brandt L, Bihl F, Hadengue A, Spahr L, hepatita acuta din cauza brivudin: un raport de caz , în J. Hepatol. , vol. 51, noiembrie 2009, pag. 967-9, DOI : 10.1016 / j.jhep.2009.06.017 , PMID 19692139 .
