Ganciclovir

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Ganciclovir
Ganciclovir structure.svg
Ganciclovir ball-and-stick.png
Numele IUPAC
2-amino-9 - {[(1,3-dihidroxipropan-2-il) oxi] metil} -6,9-dihidro- 3H -purin-6-onă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 9 H 13 N 5 O 4
Masa moleculară ( u ) 255,23 g / mol
numar CAS 82410-32-0
Numărul EINECS 627-054-3
Codul ATC J05 AB06
PubChem 3454
DrugBank DB01004
ZÂMBETE
C1=NC2=C(N1COC(CO)CO)NC(=NC2=O)N
Date farmacologice
Mod de
administrare		 intravenos , oral , intravitreal
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 5% (oral)
Metabolism guanilat kinază (produs genetic CMV UL97)
Jumătate de viață 2,5–5 ore
Excreţie Renal
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Ganciclovir sau DHPG , chimic 9-1,3-dihidroxi-2-propoximetilguanină, este o moleculă cu activitate antivirală. Este un analog nucleozidic al 2-deoxiguanozinei care, spre deosebire de aciclovir, are o grupare hidroximetil suplimentară pe lanțul lateral. Molecula este utilizată pentru tratarea sau prevenirea infecțiilor cu citomegalovirus. [1] În Italia, ganciclovirul de sodiu este vândut de compania farmaceutică Roche SpA sub denumirea comercială Citovirax sub formă farmacologică de 500 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă și 250 mg capsule. Există, de asemenea, un promedicament de ganciclovir pe piață, al cărui nume este valganciclovir .

Farmacodinamica

Ganciclovir este un analog sintetic al 2'-deoxiguanozinei, cu capacitatea de a inhiba, atât in vivo, cât și in vitro, replicarea virusurilor herpetice. Spectrul de activitate al moleculei include: Citomegalovirus (CMV), virusul Herpes simplex tip I și II (HSV-1 și HSV-2), virusul Epstein Barr (EBV), virusul Varicella Zoster (VZV) Virusul herpes uman tip 6 ( HHV -6) și virusul hepatitei B. În interiorul celulei infectate, ganciclovirul este inițial fosforilat în monofosfat de ganciclovir și ulterior, în urma intervenției diferitelor kinaze celulare, se formează trifosfatul de ganciclovir. [2] Mecanismul de acțiune al ganciclovirului în celulele infectate este rezultatul a două procese distincte. Molecula inhibă sinteza ADN-ului viral atât prin inhibarea competitivă a încorporării trifosfatului de deoxiguanină prin enzima ADN-polimerază, cât și prin încorporarea ca trifosfat în ADN-ul virusului, blocând sau limitând astfel alungirea ADN-ului virusului. În celulele infectate cu citomegalovirus, trifosfatul de ganciclovir este eliminat extrem de lent. Aproximativ 60 - 70% din antiviral se află încă în celulă la 18 ore după ce nu mai este detectabil în lichidul extracelular. Este posibil ca virusul să dezvolte rezistență la medicament: rezistența se datorează în general mutațiilor enzimelor virale responsabile de fosforilare, inclusiv, de exemplu, timidin kinaza virală a HSV sau VZV. [3]

Farmacocinetica

După administrarea orală, ganciclovirul este absorbit într-o măsură limitată din tractul gastro-intestinal. Concentrația plasmatică maximă (C max ) este atinsă în decurs de 1-2 ore (T max ) după ingestia medicamentului. Biodisponibilitatea absolută după administrarea orală în starea de repaus alimentar este de aproximativ 5%. Administrarea de ganciclovir asociată cu o masă determină o creștere a biodisponibilității (între 6 și 9%), o prelungire a timpului de vârf al serului (T max ) care atinge 3,0 ore și un C max mai mare.
Legarea proteinelor plasmatice este de aproximativ 1-2%, când concentrațiile variază între 0,5 și 51 mcg / ml. Concentrațiile cuprinse între 24% și 70% din concentrațiile plasmatice sunt obținute în lichidul cefalorahidian. După administrarea orală a unei singure doze de 1000 mg de ganciclovir-C14, o cantitate de radioactivitate se găsește în fecale care este egală cu 86% din doza administrată (legată aproape exclusiv de cantitatea de medicament neabsorbit). În urină, procentul de radioactivitate este între 5 și 6%. Excreția renală a medicamentului nemodificat prin filtrare glomerulară și secreție tubulară activă este calea principală de eliminare a ganciclovirului. La subiecții cu funcție renală normală, 91,3 ± 5% din ganciclovir administrat intravenos se găsește neschimbat în urină. Timpul de înjumătățire după administrarea orală este cuprins între 5 și 6 ore.

Toxicologie

LD50 al ganciclovirului administrat intravenos la șoareci este egal cu 900 mg / kg și la câini între 150 și 500 mg / kg. Ganciclovir este considerat un agent potențial cancerigen, teratogen și mutagen. De asemenea, medicamentul pare a fi capabil să provoace inhibarea spermatogenezei.

Utilizări clinice

Ganciclovir, sub formă de soluție perfuzabilă, este indicat în prevenirea și tratamentul infecțiilor severe cu citomegalovirus (CMV) care pun în pericol viața sau vederea persoanelor imunodeprimate. Poate fi perfuzat și în cazul infecțiilor cu CMV la pacienții cu transplant . [4]

Capsulele de ganciclovir sunt indicate pentru terapia de întreținere a retinitei citomegalovirusului la persoanele imunodeprimate , inclusiv la pacienții cu sindrom de imunodeficiență dobândită (SIDA), după ce retinita a fost stabilizată cu o terapie inițială adecvată. Molecula este, de asemenea, utilizată în mod util în prevenirea infecțiilor cu CMV, la pacienții seropozitivi cu o probabilitate ridicată de a dezvolta o boală legată de infecția cu CMV și la pacienții cu transplant de organe. [5] [6] [7]

Sub formă de gel, a fost folosită în mod util pentru tratamentul keratitei epiteliale dendritice, care sunt foarte adesea secundare infecțiilor cu virusul herpes simplex (HSV) tip 1 (HSV-1), și mai puțin frecvent cu HSV tip 2 (HSV-2) . [8] [9]

Efecte secundare și nedorite

Tipuri de reacții Frecvente (> 1/100, <1/10) Mai puțin frecvente
(> 1 / 1.000, <1/100)		 Rar
(> 1 / 10.000, <1 / 1.000)		 Foarte rare (<1 / 10.000) Frecvență necunoscută
Infecții și infestări
Metabolism și nutriție
  • Scăderea apetitului
  • Anorexie
Sistem imunitar
  • Reacții anafilactice.
Sângele și sistemul limfatic
  • Neutropenie severă [10] [11] [12]
  • Anemie
  • Trombocitopenie severă
  • Leucopenie severă
  • Pancitopenia
Tulburări oculare
  • Edem macular
  • Dezlipire de retina
  • Pete negre plutitoare
  • Durere oculară
  • Modificarea vederii
  • Conjunctivită
Tulburări auditive și vestibulare
  • Durere la ureche
  • Surditate
Sistem nervos
  • Durere de cap
  • Insomnie
  • Ameţeală
  • Schimbarea gustului (disgeuzie)
  • Convulsii [13]
  • Hipoestezie
  • Parestezie
  • Neuropatie periferica
Tulburari psihiatrice
Afecțiuni generale și diverse
  • Fatigabilitate
  • Stare generală de rău
  • Astenie
  • Pierdere în greutate
  • Febră
  • Dureri articulare
  • Dureri în piept
  • Reacția la locul injectării iv

Contraindicații

Medicamentul este contraindicat la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la substanța activă , la valganciclovir sau la oricare dintre excipienții utilizați sub formă farmaceutică. Aciclovirul și valaciclovirul prezintă o asemănare strânsă a structurii chimice cu ganciclovirul. Din acest motiv, trebuie avut în vedere posibilitatea unei reacții de hipersensibilitate încrucișată cu aceste molecule. De aceea, ganciclovirul este contraindicat și la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la aciclovir sau valaciclovir. În cele din urmă, medicamentul este contraindicat femeilor care alăptează .

Sarcina și alăptarea

Datele disponibile privind toxicitatea asupra funcției de reproducere observate în studiile la animale par să indice un risc de teratogenitate la om pentru ganciclovir. Ganciclovir a fost embriotoxic la iepuri și șobolani după administrarea intravenoasă și teratogen la iepuri. Administrația pentru alimente și medicamente a listat ganciclovirul în clasa C pentru utilizare în timpul sarcinii. Această clasă include medicamente ale căror studii asupra reproducerii pe animale au evidențiat efecte dăunătoare asupra fătului, teratogene / letale sau altele și pentru care nu sunt disponibile studii controlate la femei sau medicamente pentru care nu sunt disponibile nici studii, nici oameni. [14] [15] Femeile aflate la vârsta fertilă în timpul tratamentului cu ganciclovir ar trebui să utilizeze metode contraceptive eficiente. Medicamentul poate fi administrat femeilor însărcinate numai dacă beneficiul potențial așteptat justifică riscul pentru făt. Nu se știe dacă ganciclovirul este excretat în laptele uman, de aceea alăptarea trebuie întreruptă.

Interacțiuni

  • Probenecid : administrarea concomitentă are ca rezultat o reducere de aproximativ 20% a clearance-ului renal al ganciclovirului și, prin urmare, o creștere (aproximativ 40%) a concentrației sale plasmatice, cu o creștere a riscului de toxicitate a ganciclovirului. Mecanismul de interacțiune se datorează unei secreții tubulare renale reduse. [16]
  • Zidovudină : administrarea concomitentă de zidovudină determină o ușoară creștere a ASC a acesteia din urmă (aproximativ 20%). Deoarece ambele medicamente pot provoca neutropenie și anemie , unele persoane sunt deosebit de sensibile la interacțiune și pot să nu o tolereze. [16] [17] [18]
  • Didanozină : terapia combinată cu ganciclovir poate duce la o creștere constantă și considerabilă a concentrațiilor plasmatice de didanozină. Prin urmare, pacienții trebuie monitorizați îndeaproape în ceea ce privește toxicitatea didanozinei. [16] [19]
  • Trimetoprim : asocierea cu ganciclovir poate determina teoretic o îmbunătățire a toxicității moleculelor unice, ambele cunoscute pentru efectele lor secundare mielosupresive.

Notă

  1. ^ CV. Fletcher, HH. Balfour, Evaluarea ganciclovirului pentru boala citomegalovirusului. , în DICP , vol. 23, n. 1, ianuarie 1989, pp. 5-12, PMID 2541566 .
  2. ^ T. Matthews, R. Boehme, Activitatea antivirală și mecanismul de acțiune al ganciclovirului. , în Rev Infect Dis , 10 Suppl 3, pp. S490-4, PMID 2847285 .
  3. ^ P. Reusser, Rezistența la herpesvirus la medicamentele antivirale: o revizuire a mecanismelor, a importanței clinice și a opțiunilor terapeutice. , în J Hosp Infect , voi. 33, nr. 4, august 1996, pp. 235-48, PMID 8864937 .
  4. ^ S. Noble, D. Faulds, Ganciclovir. O actualizare a utilizării sale în prevenirea infecției și bolilor cu citomegalovirus la pacienții cu transplant. , în Droguri , vol. 56, nr. 1, iul 1998, pp. 115-46, PMID 9664203 .
  5. ^ BC. Tsinontides, TP. Bechtel, profilaxia și tratamentul citomegalovirusului în urma transplantului de măduvă osoasă. , în Ann Pharmacother , vol. 30, n. 11, noiembrie 1996, pp. 1277-90, PMID 8913411 .
  6. ^ JK. McGavin, KL. Goa, Ganciclovir: o actualizare a utilizării sale în prevenirea infecției și bolilor cu citomegalovirus la pacienții cu transplant. , în Droguri , vol. 61, nr. 8, 2001, pp. 1153-83, PMID 11465876 .
  7. ^ EM. Hodson, M. Ladhani; B.C. Webster; GF. Strippoli; JC. Craig, medicamente antivirale pentru prevenirea bolii citomegalovirusului la pacienții cu transplant de organe solide. , în Cochrane Database Syst Rev , vol. 2, 2013, pp. CD003774, DOI : 10.1002 / 14651858.CD003774.pub4 , PMID 23450543 .
  8. ^ JD. Croxtall, gel oftalmic Ganciclovir 0,15%: în cheratita herpetică acută (ulcere dendritice). , în Droguri , vol. 71, nr. 5, mar 2011, pp. 603-10, DOI : 10.2165 / 11207240-000000000-00000 , PMID 21443283 .
  9. ^ EL. Kaufman, WH. Haw, gel oftalmic Ganciclovir 0,15%: siguranța și eficacitatea unui nou tratament pentru cheratita herpes simplex. , în Curr Eye Res , vol. 37, n. 7, iul 2012, pp. 654-60, DOI : 10.3109 / 02713683.2012.692846 , PMID 22607463 .
  10. ^ B. Salzberger, RA. Bowden; RC. Hackman; C. Davis; M. Boeckh, Neutropenia la pacienții cu transplant de măduvă alogenă care primesc ganciclovir pentru prevenirea bolii citomegalovirusului: factori de risc și rezultat. , în Sânge , vol. 90, n. 6, septembrie 1997, pp. 2502-8, PMID 9310503 .
  11. ^ ML. Dubreuil-Lemaire, A. Gori; D. Vittecoq; G. Panelatti; F. Tharaux; R. Palisses; S. Gharakhanian; W. Rozenbaum, Lenograstim pentru tratamentul neutropeniei la pacienții cărora li s-a administrat ganciclovir pentru infecția cu citomegalovirus: un studiu randomizat, controlat cu placebo, la pacienții cu SIDA. , în Eur J Haematol , vol. 65, nr. 5, noiembrie 2000, pp. 337-43, PMID 11092465 .
  12. ^ A. Tomonari, T. Iseki; S. Takahashi; J. Ooi; T. Yamada; K. Takasugi; F. Nagamura; K. Uchimaru; A. Tojo; S. Asano, neutropenie legată de Ganciclovir după terapia preventivă pentru infecția cu citomegalovirus: comparație între sângele din cordonul ombilical și transplantul de măduvă osoasă. , în Ann Hematol , vol. 83, nr. 9, septembrie 2004, pp. 573-7, DOI : 10.1007 / s00277-004-0887-2 , PMID 15221283 .
  13. ^ TL. Barton, MK. Roush; LL. Dever, convulsii asociate terapiei cu ganciclovir. , în Farmacoterapie , vol. 12, nr. 5, 1992, pp. 413-5, PMID 1331995 .
  14. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labeling In diverse Therapeutic Classes ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Accesat la 27 iunie 2013 .
  15. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Droguri în timpul sarcinii: o problemă de clasificare a riscurilor și informații pentru prescriptori. , în Drug Saf , vol. 14, n. 2, februarie 1996, pp. 69-77, PMID 8852521 .
  16. ^ a b c PJ. Cimoch, J. Lavelle; R. Pollard; KG. Griffy; R. Wong; TL. Tarnowski; S. Casserella; D. Jung, Farmacocinetica ganciclovirului oral singur și în combinație cu zidovudină, didanozină și probenecid la subiecții infectați cu HIV. , în J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol , vol. 17, n. 3, mar 1998, pp. 227-34, PMID 9495222 .
  17. ^ DAR. Jacobson, P. de Miranda; SM. Gordon; DOMNUL. Blum; P. Volberding; J. Mills, pancitopenie prelungită datorită terapiei combinate cu ganciclovir și zidovudină. , în J Infect Dis , vol. 158, nr. 2, august 1988, pp. 489-90, PMID 3261316 .
  18. ^ H. Hochster, D. Dieterich; S. Bozzette; RC. Reichman; JD. Connor; L. Liebes; RL. Sonke; SA. Spector; F. Valentine; C. Pettinelli, Toxicitatea ganciclovirului combinat și zidovudinei pentru boala citomegalovirusului asociată cu SIDA. Un studiu de grup privind studiile clinice privind SIDA. , în Ann Intern Med , vol. 113, nr. 2, iulie 1990, pp. 111-7, PMID 2163228 .
  19. ^ D. Jung, K. Griffy; A. Dorr; R. Raschke; TL. Tarnowski; J. Hulse; REGE. Kates, Efectul dozei mari de ganciclovir oral asupra dispoziției didanozinei la pacienții pozitivi la virusul imunodeficienței umane (HIV). , în J Clin Pharmacol , vol. 38, nr. 11, noiembrie 1998, pp. 1057-62, PMID 9824788 .

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Ganciclovir&oldid=120522435 ”