Didanozină

Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .

Didanozină


Numele IUPAC
9 - ((2R, 5S) -5- (hidroximetil) tetrahidrofuran-2-il) -3H-purină-6 (9H) -onă
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C ₁₀ H ₁₂ N ₄ O ₃
Masa moleculară ( u )	236.227
numar CAS	69655-05-6
Numărul EINECS	614-994-4
Codul ATC	J05 AF02
PubChem	50599
DrugBank	DB00900
ZÂMBETE	`O=C3/N=C\Nc1c3ncn1[C@@H]2O[C@@H](CC2)CO`
Date farmacologice
Mod de administrare	Oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate	30% până la 54%
Jumătate de viață	1,5 ore
Excreţie	Renal
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Didanozina (2 ', 3'-Dideoxinozinină sau ddI sau chiar DDI) este un inhibitor al transcriptazei reversibile , eficient împotriva HIV și utilizat în combinație cu alte medicamente antiretrovirale ca parte a terapiei antiretrovirale foarte active (TARGA).

fundal

Predicamentul didanozinei, 2'3'-dideoxiadenozina (DDA), a fost sintetizat pentru prima dată de Morris J. Robins (profesor de chimie organică la Universitatea Brigham Young) și RK Robins în 1964. Ulterior, Samuel Broder, Hiroaki Mitsuya și Robert Yarchoan de la Institutul Național al Cancerului (NCI) a observat că DDA și ddI ar putea inhiba replicarea HIV in vitro. Au fost efectuate apoi primele studii clinice care au arătat că didanozina a avut o anumită activitate la pacienții cu infecție cu HIV. Din acest motiv, brevetul pentru acest tip de acțiune a fost acordat Institutului Național al Cancerului (NCI). Întrucât NCI nu fabrică direct pentru piață, National Institutes of Health (NIH) a acordat o licență exclusivă de zece ani companiei Bristol-Myers Squibb (BMS), care a început apoi să comercializeze și să vândă ddI în tablete cu numele comercial al Videx. Didanozina a devenit al doilea medicament aprobat pentru tratamentul infecției cu HIV în multe țări. În Statele Unite, Food and Drug Administration (FDA) a aprobat-o pe 9 octombrie 1991. Aprobarea sa a ajutat la scăderea prețului zidovudinei (AZT), primul medicament anti-HIV. Didanozina are o stabilitate acidă slabă și este ușor deteriorată de aciditatea gastrică. Prin urmare, comprimatele masticabile aprobate de FDA au inclus un compus tampon antiacid pentru a neutraliza acidul din stomac . Comprimatele masticabile nu erau doar mari și fragile, ci aveau și un gust neplăcut, iar compusul tampon putea provoca diaree . Chiar dacă formularea originală nu a fost aprobată pentru o singură utilizare, mulți pacienți nu au putut lua mai mult de un comprimat pe zi din motivele descrise mai sus. La sfârșitul licenței sale de zece ani, Bristol-Myers Squibb a brevetat o nouă formulare de didanozină (Videx EC) pe care FDA a aprobat-o în 2000. Noua formulare prezintă o capsulă mică care conține câteva microsfere acoperite și, prin urmare, este mult mai tolerată.

Farmacocinetica

După administrarea orală, Didanozina este absorbită din tractul gastro-intestinal . Molecula este degradată într-un mediu acid, prin urmare comprimatele masticabile comercializate conțin excipienți de tamponare pentru a crește pH-ul gastric. Medicamentul trebuie administrat pe stomacul gol. Dacă didanozina se ia în termen de cinci minute de la ingestia alimentelor, se va observa reducerea la jumătate a valorilor concentrației plasmatice maxime (C _max ) și a zonei sub curbă (ASC). Volumul de distribuție la starea de echilibru (care are în medie 54 de litri) sugerează o anumită absorbție tisulară a medicamentului. În studiile experimentale la o oră după perfuzia intravenoasă , nivelurile de didanozină din lichidul cefalorahidian (LCR) reprezintă 21% din concentrațiile plasmatice. Timpul deînjumătățire plasmatică după injecția intravenoasă este de 1,4 ore. La adulți, clearance- ul renal este de aproximativ 50% din clearance-ul total al corpului (800 ml / min). Medicamentul suferă atât filtrare glomerulară, cât și secreție tubulară. Aproximativ 20% din doza orală este recuperată în urină . La copii, după administrarea intravenoasă de 60 sau 90 mg / m2, concentrația LCR este de 46% din cea măsurabilă simultan în plasmă. Timpul mediu de înjumătățire după injecția intravenoasă este de 0,8 ore. Clearance-ul renal este de 59% din clearance-ul total al corpului. Mai puțin de 5% din doză este legată de proteinele plasmatice . ^[1] ^[2]

Utilizări clinice

Didanozina este indicată pentru tratamentul infecțiilor simptomatice cu HIV (SIDA și complexe asociate SIDA) la pacienții care nu sunt toleranți la zidovudină sau care au reacționat negativ la zidovudină.
În urma tratamentului cu didanozină la pacienții cu SIDA, s-a observat o creștere a limfocitelor CD4 (considerați markeri ai activității antivirale), îmbunătățirea parametrilor hematologici, creșterea în greutate și reducerea nivelurilor serice ale proteinei P24 (antigen viral).

Doze terapeutice

Didanozina se administrează pe cale orală , sub formă de comprimate tamponate de 25, 50, 100 și 150 mg. În unele țări, soluția orală de didanozină este, de asemenea, comercializată. La adulți, se administrează până la 4 mg / kg greutate corporală la fiecare 12 ore, sub formă de tablete și până la 5 mg / kg ca soluție orală. Cele două forme farmaceutice, comprimatele și soluția orală, diferă în ceea ce privește biodisponibilitatea și, prin urmare, nu sunt interschimbabile. La copii, doza depinde de suprafața corpului: se administrează până la 0,4 m2, 25 mg (comprimate) sau 31 mg (soluție orală); între 0,5 și 0,7 m2, 50 mg (comprimate) sau 62 mg (soluție orală); între 0,8 și 1 m2, 75 mg (comprimate) sau 94 mg (soluție orală); între 1,1 și 1,4 m2, 100 mg (comprimate) sau 125 mg (soluție orală).
Medicamentul trebuie administrat pe stomacul gol, cu cel puțin 2 ore înainte sau 2 ore după masă și, pentru a asigura o cantitate suficientă de antiacid prezent în formulare, se administrează două comprimate la un moment dat, care vor fi mestecate, zdrobit sau dizolvat în cel puțin 30 ml de apă.

Efecte secundare

Cele mai frecvent raportate reacții adverse sunt: pancreatita la 6% și neuropatia periferică la 16% dintre pacienții tratați. ^[3] ^[4] ^[5] Diareea a fost observată mai frecvent (17,7%), severă doar în 1,9% din cazuri. Alte efecte: greață și vărsături (8%), frisoane și febră (5%), cefalee (5%), durere (4%), erupții cutanate și mâncărime (4%), astenie (3%), convulsii (3%) ), pneumonie (2%), infecții (2%), confuzie mentală (2%), insomnie (2%).
Debutul insuficienței hepatice de etiologie necunoscută a fost corelat cu aportul de didanozină. ^[6] ^[7] ^[8]
Depigmentarea retinei a fost observată la patru copii tratați cu doză mare de didanozină (> 300 mg / m2 / zi).

Contraindicații

Didanozina este contraindicată la subiecții cu hipersensibilitate cunoscută la medicament sau la oricare dintre excipienții utilizați în formulare.
În acest sens, trebuie remarcat faptul că cantitățile de magneziu și sodiu prezente în tablete ar putea provoca probleme la pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei mai mic de 30 ml / min) sau, respectiv, cu o dietă scăzută de sodiu. Datorită prezenței fenilalaninei (derivată din aspartam utilizat ca îndulcitor), comprimatele de didanozină nu trebuie recomandate la pacienții cu fenilcetonurie . Raportul risc / beneficiu în cazul administrării simultane de didanozină și rifampicină sau rifabutină trebuie evaluat cu atenție de către terapeut.

Supradozaj

Studiile clinice efectuate au arătat că, în caz de supradozaj cu administrare de didanozină la doze de zece ori mai mari decât cele recomandate, este posibil să apară complicații secundare la hiperuricemie , disfuncție hepatică, pancreatită , neuropatie periferică . Până în prezent nu se cunoaște un antidot specific. Didanozina este totuși dializabilă, cel puțin parțial, prin hemodializă.

Interacțiuni

Rifampicină și rifabutină : Administrarea concomitentă a acestor medicamente și didanozină a fost asociată cu cazuri de moarte subită și, prin urmare, trebuie evitată.
Ganciclovir : Mielosupresia , în special a seriei roșii, cu hemoglobinemie sub 8 g / dl a fost observată la 13% dintre pacienții care au luat ganciclovir în asociere cu didanozină.
Ribavirină : posibilă creștere a nivelurilor intracelulare de didanozină și toxicitate (acidoză lactică, hiperlactatemie, insuficiență hepatică, neuropatie periferică, pancreatită)
Alopurinol : creșterea _Cmax și ASC a didanozinei.
Tetracicline : deoarece comprimatele de didanozină comercializate în Italia conțin un antiacid pe bază de aluminiu , trebuie evitată administrarea concomitentă de tetracicline.
Alimente: prezența alimentelor în stomac reduce cantitatea de medicament absorbită cu 50%, datorită acidității crescute.
Alcool: aportul de alcool poate crește toxicitatea didanozinei.

Notă

^ Singlas E, Taburet AM, Borsa Lebas F, Parent de Curzon O, Sobel A, Chauveau P, Viron B, al Khayat R, Poignet JL, Mignon F, Didanozine farmacocinetica la pacienții cu funcție renală normală și afectată: influența hemodializei , în Antimicrob. Agenți Chemother. , vol. 36, n. 7, iulie 1992, pp. 1519–24, PMC 191614 , PMID 1510449 .
^ Knupp CA, Hak LJ, Coakley DF, Falk RJ, Wagner BE, Raasch RH, van der Horst CM, Kaul S, Barbhaiya RH, Dukes GE, Dispoziția didanozinei la pacienții seropozitivi HIV cu funcție renală normală sau insuficiență renală cronică: influența hemodializei și a dializei peritoneale ambulatorii continue , în Clin. Farmacol. Ther. , vol. 60, n. 5, noiembrie 1996, pp. 535–42, DOI : 10.1016 / S0009-9236 (96) 90149-6 , PMID 8941026 .
^ Kelleher T, Cross A, Dunkle L, Relația neuropatiei periferice cu tratamentul HIV în patru studii clinice randomizate, inclusiv didanozină , în Clin Ther , vol. 21, n. 7, iulie 1999, pp. 1182–92, DOI : 10.1016 / S0149-2918 (00) 80021-1 , PMID 10463516 .
^ Reliquet V, Mussini JM, Chennebault JM, Lafeuillade A, Raffi F, Neuropatie periferică în timpul terapiei antiretrovirale stavudină-didanozină , în HIV Med. , Vol. 2, nr. 2, apr 2001, pp. 92-6, PMID 11737385 .
^ Butt AA, Acidoză lactică fatală și pancreatită asociată cu ribavirină și didanozină , în SIDA Read , vol. 13, n. 7, iulie 2003, pp. 344-8, PMID 12889452 .
^ Lai KK, Gang DL, Zawacki JK, Cooley TP, insuficiență hepatică fulminantă asociată cu 2 ', 3'-dideoxinosină (ddI) ^{[ link rupt ]} , în Annals of Internal Medicine , vol. 115, nr. 4, aug 1991, pp. 283-4, PMID 1906693 . Adus pe 9 mai 2014 .
^ Bissuel F, Bruneel F, Habersetzer F, Chassard D, Cotte L, Chevallier M, Bernuau J, Lucet JC, Trepo C, hepatită fulminantă cu acidoză lactată severă la pacienții infectați cu HIV cu terapie cu didanozină , în Journal of Internal Medicine , vol. . 235, nr. 4, apr 1994, pp. 367–71, PMID 8151270 .
^ Koch RO, Graziadei IW, Zangerle R, Romani N, Maier H, Vogel W, Insuficiență hepatică acută și acidoză lactată asociată cu tratamentul antiretroviral pentru HIV , în Wiener Klinische Wochenschrift , vol. 115, nr. 3-4, februarie 2003, pp. 135–40, PMID 12674693 .

Elemente conexe

Tenofovir

Alte proiecte

Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere despre didanozină

Portalul chimiei

Portalul Medicinii

[pmid1510449-1] Singlas E, Taburet AM, Borsa Lebas F, Parent de Curzon O, Sobel A, Chauveau P, Viron B, al Khayat R, Poignet JL, Mignon F, Didanozine farmacocinetica la pacienții cu funcție renală normală și afectată: influența hemodializei , în Antimicrob. Agenți Chemother. , vol. 36, n. 7, iulie 1992, pp. 1519–24, PMC 191614 , PMID 1510449 .

[pmid8941026-2] Knupp CA, Hak LJ, Coakley DF, Falk RJ, Wagner BE, Raasch RH, van der Horst CM, Kaul S, Barbhaiya RH, Dukes GE, Dispoziția didanozinei la pacienții seropozitivi HIV cu funcție renală normală sau insuficiență renală cronică: influența hemodializei și a dializei peritoneale ambulatorii continue , în Clin. Farmacol. Ther. , vol. 60, n. 5, noiembrie 1996, pp. 535–42, DOI : 10.1016 / S0009-9236 (96) 90149-6 , PMID 8941026 .

[pmid10463516-3] Kelleher T, Cross A, Dunkle L, Relația neuropatiei periferice cu tratamentul HIV în patru studii clinice randomizate, inclusiv didanozină , în Clin Ther , vol. 21, n. 7, iulie 1999, pp. 1182–92, DOI : 10.1016 / S0149-2918 (00) 80021-1 , PMID 10463516 .

[pmid11737385-4] Reliquet V, Mussini JM, Chennebault JM, Lafeuillade A, Raffi F, Neuropatie periferică în timpul terapiei antiretrovirale stavudină-didanozină , în HIV Med. , Vol. 2, nr. 2, apr 2001, pp. 92-6, PMID 11737385 .

[pmid12889452-5] Butt AA, Acidoză lactică fatală și pancreatită asociată cu ribavirină și didanozină , în SIDA Read , vol. 13, n. 7, iulie 2003, pp. 344-8, PMID 12889452 .

[pmid1906693-6] Lai KK, Gang DL, Zawacki JK, Cooley TP, insuficiență hepatică fulminantă asociată cu 2 ', 3'-dideoxinosină (ddI) ^{[ link rupt ]} , în Annals of Internal Medicine , vol. 115, nr. 4, aug 1991, pp. 283-4, PMID 1906693 . Adus pe 9 mai 2014 .

[pmid8151270-7] Bissuel F, Bruneel F, Habersetzer F, Chassard D, Cotte L, Chevallier M, Bernuau J, Lucet JC, Trepo C, hepatită fulminantă cu acidoză lactată severă la pacienții infectați cu HIV cu terapie cu didanozină , în Journal of Internal Medicine , vol. . 235, nr. 4, apr 1994, pp. 367–71, PMID 8151270 .

[pmid12674693-8] Koch RO, Graziadei IW, Zangerle R, Romani N, Maier H, Vogel W, Insuficiență hepatică acută și acidoză lactată asociată cu tratamentul antiretroviral pentru HIV , în Wiener Klinische Wochenschrift , vol. 115, nr. 3-4, februarie 2003, pp. 135–40, PMID 12674693 .

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]