Neurotensină
| Neurotensină | |
|---|---|
 | |
| Denumiri alternative | |
| Neurotensină | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 78 H 121 N 21 O 20 |
| Masa moleculară ( u ) | 1672,92 |
| numar CAS | |
| PubChem | 25077406 |
| ZÂMBETE | CCC(C)C(C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)C(CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)C2CCCN2C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C3CCCN3C(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(CC(=O)N)NC(=O)C(CCC(=O)O)NC(=O)C(CC4=CC=C(C=C4)O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C5CCC(=O)N5 |
| Informații de siguranță | |
| Fraze H | --- |
| Sfaturi P | --- [1] |
Neurotensina ( NT ) este o peptidă de 13 aminoacizi (N-ter-Glu-Leu- Tyr-Glu-Asn- Lys-Pro-Arg- Arg-Pro-Tyr- Ile-Leu-C-ter) izolată pentru prima odată de Carraway și Leeman în 1973. La fel ca multe alte neuropeptide, NT joacă rolul dublu de neurotransmițător și neuromodulator în sistemul nervos central și de hormon local la nivel periferic. În sistemul nervos central, NT acționează ca un neuromodulator mai presus de toate ale transmiterii dopaminergice și într-o măsură mai mică a transmiterii serotoninergice și noradrenergice și influențează, de asemenea, secreția hormonală. La nivel periferic, neurotensina este un modulator paracrin și endocrin al tractului digestiv și al sistemului cardiovascular al mamiferelor și poate acționa și ca factor de creștere pentru celulele normale și tumorale.
Farmacologia neurotensinei
NT, ca neuromodulator , are efecte centrale puternice, inclusiv hipotermie , antinocicepție și inducerea secreției hormonale de către glanda pituitară anterioară . La nivel periferic, însă, acționează ca un hormon peptidic paracrin sau endocrin pentru sistemul cardiovascular și digestiv. Unul dintre primele efecte centrale ale NT observate experimental a fost hipotermia , indusă de injecția sa intracerebrală. Ulterior, din nou prin administrarea intra-cerebroventriculară (ICV), a fost evidențiat efectul său antinociceptiv. Interesant este că efectul antinociceptiv al NT nu este mediat de sistemul opioid . De fapt, tratamentul cu naloxonă ( antagonist nespecific al opioidelor) nu împiedică apariția acestui efect. Din punct de vedere strict neurochimic, principala țintă a modulației NT este dopamina (DA). NT, de fapt, interacționează cu sistemul dopaminergic la niveluri anatomice, fiziologice și comportamentale. Prin radioimunoanalize și imunohistochimie s-a demonstrat că neuronii care conțin NT sunt distribuiți în principal în zone ale creierului în care sistemul dopaminergic este cel mai important. Marea majoritate a studiilor asupra efectelor NT asupra funcției nervoase raportează asocierea sa strânsă cu sistemul dopaminergic mezocorticolimbic, a cărui disfuncție se presupune că ar sta la baza mai multor tulburări psihiatrice, cum ar fi schizofrenia și dependența de droguri . Prin urmare, sistemul mezocorticolimbic și circuitele neuronale care converg în el sunt considerate substraturile neuronale majore pentru efectele terapeutice ale antipsihoticelor, precum și pentru proprietățile satisfăcătoare și psiho-stimulante ale diferitelor substanțe psihotrope. Există acum un corp considerabil de date care indică NT ca un mediator esențial al efectelor antipsihoticelor (APD) și psihostimulanților. Amintiți-vă că toți psihostimulanții utilizați în terapie au o afinitate mare cu receptorul D2 al AD. Aceste dovezi stau la baza teoriei dopaminergice, care vede în schizofrenie în esență o tulburare datorată unei supraactivități a sistemului dopaninergic. Reamintim, de asemenea, să lărgim imaginea că multe DAP produc efecte psihomotorii de tip parkinson datorită inhibării căii dopaminergice nigrostriatale a cărei degenerare se află la baza Parkinson. Spre deosebire de APD, psihostimulanții ( cocaină , amfetamină , MDMA etc.) îmbunătățesc funcția dopaminergică, direct sau indirect, în diferite zone ale creierului. S-ar părea paradoxal, deci, că neurotensina mediază efecte similare cu APD-urile și psihostimulanții în același timp, dacă nu se ia în considerare faptul că rezultatul funcțional al modulației depinde în mod critic de zona creierului în cauză. De exemplu, s-a demonstrat că injecția de neurotensină în nucleul accumbens (NAc) atenuează hipercomoția indusă de amfetamină, precum și alte fenotipuri comportamentale legate de schizofrenie. Dimpotrivă, administrarea NT în zona tegmentală ventrală (VTA) determină hiperlocomocie, care poate suferi chiar sensibilitate în cazul administrării repetate.
Exprimarea și prelucrarea neurotensinei
Clonarea genei NT a marcat o etapă importantă în studiul acestei peptide . Această descoperire a condus la descoperirea în continuare că NT, ca toate neuropeptidele, este sintetizat dintr-un precursor comun mai mare (pro-NT / NN), care conține și neuromedină N (NN), o peptidă de șase aminoacizi similară cu NT. NT și NN sunt situate la capătul c-terminal al precursorului peptidei pro-NT / NN și sunt flancate și separate de o secvență de aminoacizi dibazici: Lys-Arg (KR). Această secvență dipeptidică este consensul recunoscut și tăiat de endopeptidazele responsabile de procesare, care aparțin unei familii de enzime nou identificate, aceea a proprotein convertazelor ( proprotein convertaze : PC). Prelucrarea precursorului este țesut specific; de exemplu în sistemul nervos central (SNC) procesarea are ca rezultat în principal NT și NN. NT și o peptidă mare care se termină în NN sunt produse în intestin : NN mare. În glandele suprarenale este evidențiată sinteza NT, NN mare și o peptidă mare care se termină în NT: NT mare. În SNC NT și NN sunt ambele secretate în spațiul sinaptic, după depolarizarea membranei. În NT și în intestinul gros NN sunt secretate în sânge. Există dovezi farmacologice că NN și NT leagă receptorii cu afinitate echivalentă; acest lucru este demonstrat de faptul că NN are un profil de efect biologic similar cu cel al NT. Mecanismele prin care NT și NN sunt degradate în inactivate au fost studiate pe larg. NN este rapid inactivat de aminopeptidaze, în timp ce NT este mai lent inactivat de metalloendopeptidaze. NN-ul mare, deși rămâne mult de studiat cu privire la mecanismele sale de degradare, pare a fi mai stabil decât NT în sine. Prin urmare, s-ar putea ipoteza că NN, localizat în principal în SNC, funcționează ca o neuropeptidă cu acțiune rapidă, similar cu encefalinele; în timp ce, în schimb, NN-ul mare, produs de intestin și eliberat în sânge, funcționează mai degrabă ca un hormon. În ceea ce privește reglarea genică a expresiei NT, mai multe linii de cercetare au arătat că c-Fos este unul dintre factorii de transcripție care ar putea activa transcrierea ARN-ului mesager (ARNm) care codifică precursorul NT. Dovada acestui fapt este obținută din observarea directă asupra promotorului unui sit AP-1, care este secvența consens pentru c-Fos.
Receptorii neurotensinei
Un alt pas important în studiul NT a fost realizat cu clonarea primului receptor NT (NTS-1), un receptor aparținând clasei de receptori cuplați la proteina G. Mai recent, alți doi receptori au fost clonați. Al doilea, nts-2, aparținând, de asemenea, familiei receptorilor cuplați de proteine G, care are mai multe asemănări cu NTS1 și, în cele din urmă, nts-3, care are o omologie de secvență foarte redusă cu primii doi și a cărei structură rămâne de clarificat .
Receptorul NTS-1
Receptorul a fost donat mai întâi dintr-o bibliotecă de ADNc a genei șobolanilor . Cel mai lung cadru de citire deschis a codat 424 aa cu șapte domenii transmembranare putative, indicând apartenența sa la familia receptorilor cuplați la proteina G. Mai târziu, gena umană a fost de asemenea clonată și s-a arătat că este formată din 418aa cu 84% d omologie cu cea a şobolan. Gena umană este localizată în brațul lung al cromozomului 20 (20q13), este prezentă într-o singură copie, iar porțiunea de codare conține trei exoni. Dintre efectele celulare rezultate din expunerea la NT, a fost observat un curent de Cl dependent de calciu la nivel bioelectric. Și s-a constatat, de asemenea, în celulele transfectate cu șobolan NTS-1, că stimularea receptorului de către neurotensină este cuplată în mod eficient cu o creștere a concentrației de Ca 2+ și IP3 intracelulare și cu activarea consecventă a PLC. Alte experimente au evidențiat ulterior activarea adenilat ciclazei și a căii MAP kinazei . Un alt eveniment consecvent legăturii cu NT ar părea internalizarea receptorului. Un alt studiu asupra celulelor transfectate, de fapt, a arătat că, după stimularea NT, 60-70% din receptori sunt internalizați conform unui proces dependent de temperatură, iar dovezile biochimice sugerează că receptorul nu este reciclat după internalizare. În ceea ce privește localizarea NTS-1 în SNC, experimentele de hibridizare in situ au dezvăluit prezența ARNm a acestuia în mai multe zone, inclusiv VTA și substantia nigra (SN). Interesant, deși prezența ARNm nu a fost detectată în striat , studiile de imunohistochimie și autoradiografie au relevat prezența proteinei. Această dovadă aparent contradictorie ar putea fi explicată prin ipoteza că receptorul este transcris și tradus în neuronii dopaminergici ai SN și că numai după migrația axonală este localizat în striat .
Receptorul nts2
Al doilea receptor NT (nts-2) a fost găsit la șoareci , șobolani (416aa) și oameni (401aa) datorită strategiilor secvențiale bazate pe omologie. El prezintă, de asemenea, structura receptorilor cuplați cu proteina G. Secvența nts-2 de șobolan prezintă 43% identitate și 64% omologie cu NTS-1 corespunzător. Cu toate acestea, există diferențe structurale semnificative între cei doi receptori. Din punct de vedere mecanicist, nts2 pare a fi, în anumite privințe, un antagonist funcțional al NTS-1. De fapt, în celulele transfectate cu nts-2, legarea receptorului cu un antagonist selectiv al NT (SR142948A) este capabilă să inducă activarea kinazelor MAP, o creștere a concentrației intracelulare de Ca2 +, IP3 și cAMP , efecte care în aceste celule NT este incapabil să producă. Cu siguranță aceste date trebuie luate cu precauțiile cuvenite, deoarece sunt modele de expresie heterologe, totuși este sigur că există diferențe mecaniciste importante între cei doi receptori și că sunt necesare studii suplimentare pentru a le clarifica. În SNC, ARNm care codifică nts-2 este localizat în principal în cortex , sistemul olfactiv, hipocampus și hipotalamus . Spre deosebire de NTS-1, acest receptor din SNC pare a fi selectiv pentru neuroni și, cel puțin la șoarece, nu a putut fi detectat în celulele gliale. În orice caz, NTS-1 pare să fie cel mai responsabil pentru efectele centrale ale NT, în afară de cele analgezice, care în schimb par a fi datorate nts-2.
Notă
- ^ Sigma Aldrich; rev. din 24.10.2012
Bibliografie
- Chalon P., Vita N., Kaghad M. și colab., Clonarea moleculară a unui situs de legare a neurotensinei sensibil la levocabastină. FEBS Lett (1996) 386: 91-4.
- Carraway R. și Leeman SE, Izolarea unei noi peptide hipotensive, neurotensina, din hipotalamia bovină. J Biol Chem (1973) 248: 6854-61.
- Dobner PR, Barber DL, Villa-Komaroff L., McKiernan C., Clonarea și analiza secvenței ADNc pentru neurotensina canină / neuromedina N precursor. Proc Natl Acad Sci SUA (1987) 84: 3516-20.
- Le F., Groshan K., Zeng XP, Richelson E., Caracterizarea structurii genomice, regiunea promotorului și un tetranucleotid repetă polimorfismul genei receptorului neurotensinei umane. J Biol Chem (1997) 272: 1315-22
- Rovere C., Barbero P., Kitabgi P., Dovezi că PC2 este pro-neurotensina convertază endogenă în celulele rMTC 6-23 și că celulele PC12 transfectate cu PC1 și PC2 procesează diferențial pro-neurotensina. J Biol Chem (1996) 271: 11368-75.
- Tanaka K., Masu M., Nakanishi S., Structura și expresia funcțională a receptorului de neurotensină de șobolan clonat. Neuron (1990) 4: 847-54.
- Yamada M., Yamada M., Watson MA, și colab., Mutația de deleție în a treia buclă intracelulară presupusă a receptorului de neurotensină de șobolan elimină hidroliza polifosfoinozitidelor, dar nu și formarea ciclică de AMP în celulele CHO-K1. Mol Pharmacol (1994) 46: 470-6.
linkuri externe
- Neurotensin , pe Sapienza.it , De Agostini .
