Pentostatin
Această intrare sau secțiune despre droguri nu menționează sursele necesare sau cei prezenți sunt insuficienți . |
| Pentostatin | |
|---|---|
 | |
 | |
| Numele IUPAC | |
| (8R) -3 - [(2R, 4S, 5R) -4-hidroxi-5- (hidroximetil) oxolan-2-il] -7,8-dihidro-4H-imidazo [4,5-d] [1, 3] diazepin-8-ol | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 11 H 16 N 4 O 4 |
| Masa moleculară ( u ) | 268.26914 |
| Aspect | solid cristalin incolor |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 637-271-5 |
| Codul ATC | L01 |
| PubChem | 439693 |
| DrugBank | DB00552 |
| ZÂMBETE | C1C(C(OC1N2C=NC3=C2NC=NCC3O)CO)O |
| Proprietăți fizico-chimice | |
| Constanta de disociere a acidului (pKa) la K. | 5.2 |
| Solubilitate în apă | 30 mg / ml |
| Coeficientul de partiție 1-octanol / apă | −1.1 |
| Temperatură de topire | 220-225 ° C |
| Date farmacocinetice | |
| Legarea proteinelor | 4% |
| Metabolism | hepatic |
| Jumătate de viață | 5,7 ore (2,6-16 ore) |
| Excreţie | urină |
| Proprietăți toxicologice | |
| LD 50 (mg / kg) | 122 mg / kg, administrare intravenoasă de șoarece |
| Informații de siguranță | |
Pentostatina , un analog structural al deoxiadenozinei , este un antibiotic antineoplazic produs de Streptomyces antibioticus .
Se diferențiază de nucleozidele fiziologice, adenozină și dezoxiadenozină , prin interpunerea unei punți de metilen (-CH 2 -) între N1 și C6 a inelului purinic , lipsa unei grupări amino și prezența unui hidroxil în inel. Molecula de zahăr, dezoxiriboză , este comună atât pentostatinei, cât și dezoxiadenozinei, în timp ce adenozina conține riboză .
Datorită structurii sale, pentostatina are o afinitate de legare mai mare pentru enzima adenozin deaminază decât substraturile fiziologice ale enzimei.
Medicamentul este un antimetabolit antagonist al purinei care acționează ca un inhibitor al adenozin deaminazei; probabil își exercită activitatea citotoxică prin întreruperea metabolismului normal al purinei și sinteza ADN-ului sau ARN-ului .
Limfocitele sunt deosebit de sensibile la acțiunile sale (celulele T mai mult decât celulele B). Medicamentul îmbunătățește activitatea antivirală și antineoplazică a vidarabinei , care este de obicei metabolizată rapid de adenozin deaminază.
Proprietăți fizico-chimice
Cristale albe cu un punct de topire de 220-225 ° C, care se întunecă la temperaturi peste 150 ° C. [a] = + 76,4 ° (c = 1 în apă) pKa = 5,2
Substanța, în soluție apoasă la pH 7, absoarbe în UV la o lungime de undă de 282 nm.
Pentostatina trebuie păstrată la temperaturi cuprinse între 4 și 8 ° C.
Farmacocinetica
La om, farmacocinetica pentostatinei este liniară, iar concentrațiile plasmatice cresc proporțional cu doza. După administrarea unei doze unice de 4 mg / m², la perfuzie de 5 minute, timpul de înjumătățire plasmatică mediu este de 5,7 ore (valori cuprinse între 2,6 și 10 ore), clearance- ul plasmatic mediu este de 68 ml / min / m² și aproape 90% din doză este excretată în urină sub formă de pentostatină și / sau metaboliți nemodificați (dovadă fiind determinarea activității inhibitoare a adenozin-deaminazei). Studiile la animale au arătat că medicamentul se distribuie rapid în toate țesuturile corpului, atingând concentrații în diferite organe care variază în funcție de specie.
Pentostatina este slab distribuită în lichidul cefalorahidian, cu vârfuri de concentrație care reprezintă aproximativ 10% din concentrațiile plasmatice. Volumul mediu de distribuție este de 0,59 l / kg; legarea proteinelor plasmatice este slabă (aproximativ 4%). Concentrațiile de pentostatină, după administrarea IV, scad în conformitate cu o tendință bifazică.
Spectru de acțiune
Pentostatina este utilizată în tratamentul paliativ al reticuloendoteliozei leucemice (leucemie cu celule păroase) care nu răspunde în mod adecvat la terapia cu interferon. De asemenea, a fost administrat în asociere cu vidarabină. În tratamentul neoplasmelor limfoide cronice, în special în reticuloendotelioza leucemică, un răspuns apare în aproape 100% din cazuri; un răspuns complet este obținut la aproximativ jumătate dintre pacienți. Alte forme limfoide cronice răspund, de asemenea, dar în procente mai mici: pacienții puternic pretratați cu leucemie limfocitară cronică răspund la terapie în 20% din cazuri, în timp ce cei cu micoză refractară fungică răspund în aproximativ 40% din cazuri.
În tratamentul reticuloendoteliozei leucemice, pentostatina se administrează într-o singură doză de 4 mg / m² pe săptămână timp de două săptămâni sau, în mod excepțional, de 5 mg / m² / zi timp de două zile. Poate fi injectat intravenos sau prin perfuzie de 20-30 minute după diluare în 25-50 ml soluție de glucoză 5% sau ser fiziologic. Dozele necesare în leucemia acută sunt sever limitate de toxicitatea severă a pentostatinei.
Efecte secundare
Pentostatina poate provoca frecvent neurotoxicitate centrală dependentă de doză și mielosupresie (în special limfopenie). De asemenea, pot apărea toxicitate renală și pulmonară, mialgie, fotofobie, conjunctivită și hepatită reversibilă. Alte reacții adverse sunt greață, vărsături, anorexie, diaree, dureri abdominale și flatulență; reacții dermatologice (eritem, erupții cutanate, eczeme etc.) și de origine alergică; tulburări cardiovasculare (anomalii ECG, aritmii, dureri toracice și tromboflebită); tulburări ale sistemului respirator (tuse, infecții ale tractului respirator superior, dispnee, bronșită, pneumonie, faringită, rinită și sinuzită).
Pentostatina este contraindicată în cazurile de hipersensibilitate, insuficiență renală, infecții și în timpul sarcinii. Utilizarea acestuia nu este recomandată în timpul alăptării, deoarece nu se știe dacă medicamentul trece în lapte. Atunci când apar reacții adverse severe, medicamentul trebuie întrerupt sau cel puțin dozele trebuie reduse. În timpul tratamentului, dar și după întrerupere, trebuie efectuate frecvent controale hematologice, în special la pacienții cu risc crescut de mielosupresie, de exemplu la cei cu leucemie cu celule păroase. La pacienții cu acest tip de boală, celulele de păr periferice trebuie monitorizate periodic pentru a evalua răspunsul la medicament. În plus, pacienții aflați în tratament trebuie urmăriți îndeaproape pentru a detecta semnele de toxicitate non-hematologică (de exemplu, neurologică). Funcția renală trebuie evaluată înainte de inițierea terapiei cu pentostatină cu determinarea clearance-ului creatininei și / sau creatininei ; acest lucru trebuie să apară periodic în timpul terapiei. Dacă se dezvoltă o infecție în timpul tratamentului cu pentostatină, aceasta trebuie oprită până când infecția este controlată.
În caz de supradozaj cu pentostatină, tratamentul include, după întreruperea tratamentului, măsuri de susținere adecvate tipului de toxicitate. Nu se cunoaște niciun antidot specific.
Administrarea concomitentă de pentostatină și fludarabină poate fi asociată cu toxicitate pulmonară severă sau fatală. Au fost observate anomalii ale funcției renale și hepatice la unii pacienți cărora li s-au administrat concomitent terapie cu alopurinol și pentostatină, iar la un pacient s-au dezvoltat vasculite necrozante fatale.
Bibliografie
- JC Hanvey și colab., Biochimie 27, 5790, 1988; JF Smyth și colab., Cancother Chemother. Farmacol. 5, 93, 1980; AE Staubus și colab., Biochem. Farmacol. 33, 1633, 1984; FJ Cummings și colab., Clin. Farmacol. Ther. 44, 501, 1988; JB Johnston și colab., J. Nat. Cancer Inst. 80, 765, 1988; JC Steinmetz și colab., Am. J. Med. 86, 499, 1989; PJ O'Dwyer și colab., Ann. Intern. Med. 108, 733, 1988.
Alte proiecte
-
Wikimedia Commons conține imagini sau alte fișiere pe pentostatină
