Vidarabine

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Vidarabine
Vidarabine.svg
Numele IUPAC
(2 R , 3 S , 4 S , 5 R ) -2- (6-amino-9 H -purin-9-il) -5- (hidroximetil) oxolan-3,4-diol hidrat
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 10 H 15 N 5 O 5
Masa moleculară ( u ) 285,257
numar CAS 24356-66-9
Numărul EINECS 226-893-9
Codul ATC J05 AB03
PubChem 32326
DrugBank DB00194
ZÂMBETE
C1=NC2=C(C(=N1)N)N=CN2C3C(C(C(O3)CO)O)O
Date farmacologice
Mod de
administrare		 topic (crem)
Date farmacocinetice
Legarea proteinelor 24-38%
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Vidarabina sau 9-β-D-arabinofuranoziladenina (ara-A) este un medicament antiviral care este activ împotriva virusului herpes simplex , virusului varicelelor-zoster, citomegalovirusului (CMV) [1] , precum și a virusurilor poxvirus , rabdovirus și a unor tumori ARN. În Statele Unite, utilizarea moleculei, comercializată de Parkedale Pharmaceuticals Inc. sub numele de marcă Vira-A , a fost suspendată din 1992.

fundal

În 1950, două nucleozide au fost izolate din buretele din Caraibe, Tethya Crypta: spongotimidină și spongouridină, conținând D-arabinoză și D-riboză. Pornind de la acești compuși, a fost sintetizată o nouă generație de analogi nucleozidici, vidarabina și citarabina aferentă. Până în 2004 aceste molecule au fost singurele în utilizare clinică derivate din compuși marini.

Medicamentul a fost sintetizat pentru prima dată în 1960 în laboratorul Bernard Randall Baker de la Stanford Research Institute (acum SRI International).

Medicamentul a fost inițial conceput ca un remediu anticancerigen. Activitatea vidarabinei ca medicament antiviral a fost descrisă pentru prima dată de M. Privat de Garilhe și J. De Rudder în 1964. Vidarabina a fost primul analog nucleozidic cu activitate antivirală care a fost administrat sistemic și a fost primul agent care a fost autorizat pentru tratamentul infecția sistemică a virusului herpes la om. A fost datorită dr. Richard Whitley, cercetător și medic la Universitatea Alabama din Birmingham, care, în anul 1976, a demonstrat în cele din urmă eficacitatea clinică a vidarabinei, iar medicamentul a fost utilizat în tratamentul multor boli virale.

Vidarabina este un analog al adenozinei în care D-riboza este înlocuită cu D-arabinoză.

Chimie

Sinteza chimică a vidarabinei a avut loc în 1960, în cadrul unor studii experimentale în care cercetătorii, în numele companiei BR Baker și colab., [2] au încercat să dezvolte potențiali agenți anticanceroși pornind de la proprietățile biologice unice ale compusului cunoscut sub numele de 1 - β-D-arabinofuranosiluracil (ara-U). Acest compus se pretează unor reacții chimice importante care includ acțiunea unor enzime cum ar fi 2'-deoxiribonucleozid fosforilaza, metiltransferaza sau nucleozid fosforilaza. Aceste lucrări inițiale au dat un mare impuls studiilor sintetice suplimentare asupra nucleozidelor care posedă fracțiunea β-D-arabinofuranozil și printre acestea vidarabina. [3] [4] [5] [6] [7] A devenit posibilă și izolarea vidarabinei de la fermentarea bulionului de cultură al Streptomyces antibioticus .
În plus față de potențialele proprietăți anticanceroase, activitatea antivirală a moleculei a fost demonstrată și în 1965. [8] [9]

Farmacocinetica

Vidarabina a fost administrată intravenos pacienților imunocompromiși cu encefalită cu virus herpes simplex sau infecții cu herpes zoster. Cu toate acestea, utilitatea medicamentului este sever limitată de solubilitatea redusă a acestuia. Prin urmare, molecula necesită perfuzie continuă în volume relativ mari de lichid intravenos. De asemenea, s-a constatat că molecula este teratogenă, cancerigenă și mutagenă. Prin urmare, utilizarea vidarabinei este limitată la administrarea în unguente și în special în unguente oftalmice. Nu există absorbție sistemică după administrarea oculară, chiar și atunci când sunt ingerate secreții nazolacrimale. De fapt, molecula este rapid dezaminată în tractul gastro-intestinal . În cazul unui defect epitelial cornean, ca o consecință a solubilității scăzute a vidarabinei, numai urme de vidarabină și metabolitul acesteia, ara-hx, pot fi detectate în umorul apos. În organism, vidarabina este rapid dezaminată de adenozin deaminază în arabinosil-hipoxantină (ara-hx). Acesta din urmă este principalul metabolit și are activitate antivirală, deși într-o măsură mult mai mică decât vidarabina. [10]

Farmacodinamica

Vidarabina interferează cu sinteza ADN-ului viral. Compusul este un analog nucleozidic și trebuie fosforilat înainte de a fi activ. Datorită acțiunii enzimei timidin kinazei (TK), codificată de HSV și VZV, Vidarabina este fosforilată mai întâi cu arabinosil adenozin monofosfat (ara-AMP) și ulterior suferă alte fosforilări prin guanilat kinază și alte kinaze pentru a da naștere arabinosil adenozin trifosfat (ara-ATP). Aceasta din urmă este forma activă a vidarabinei și este simultan atât un inhibitor, cât și un substrat al ADN polimerazei virale.

Atunci când este utilizat ca substrat pentru ADN polimeraza virală, ara-ATP inhibă competitiv dATP-ul și acest lucru duce la formarea ADN-ului „defect”, deoarece ara-ATP este încorporat în catena de ADN înlocuind multe dintre bazele normale de adenozină. Rezultatul este inhibarea sintezei ADN-ului, imposibilitatea de a da naștere la punți fosfodiesterice și, prin urmare, destabilizarea structurii firului de ADN cu efectul final de întrerupere a lanțului ADN viral în creștere.

Vidarabina trifosfat inhibă, de asemenea, alte sisteme de enzime ale celulei gazdă, inclusiv ribonucleozid reductaza, poliadenilarea ARN și S-adenosilhomocisteina hidrolaza.
Aceste enzime sunt toate implicate în sinteza ADN-ului viral, iar enzimele virale specifice sunt mai sensibile la inhibarea cauzată de acțiunea medicamentului decât enzimele corespunzătoare ale celulei gazdă. Ribonucleozid reductaza pare a fi, de asemenea, inhibată de vidarabina difosforilată (ara-ADP), care prin prevenirea reducerii nucleotidelor difosfat, determină o reducere suplimentară a replicării virale.

Mecanisme de rezistență

Vidarabina este mai toxică și mai puțin stabilă din punct de vedere metabolic decât multe dintre celelalte antivirale actuale, cum ar fi aciclovir și ganciclovir . Tulpinile virale rezistente la acțiunea moleculei prezintă mutații în enzima ADN polimerază. Medicamentul este supus dezaminării de către enzima adenozin deaminază și transformării în inozină. [11] Acest metabolit încă mai are activitate antivirală, dar este de aproximativ 10 ori mai puțin puternic decât vidarabina. 60% din compusul eliminat de dispozitivul renal este excretat sub formă de 9-β-D -arabinofuranozilipoxantină în urină.
Unele modificări ale structurii vidarabinei s-au dovedit a fi parțial eficiente în blocarea dezaminării, inclusiv înlocuirea aminei cu o grupare metoxi (ara-M). Această modificare implică o selectivitate mai mare egală cu un factor de 10 față de virusul varicelei zoster comparativ cu ara-A, cu toate acestea analogii vidarabinei sunt adesea inactivi și ineficienți împotriva altor tipuri de viruși datorită faptului că nu sunt fosforilați.

Toxicologie

Studiile experimentale la animale ( șoareci ) tratați intramuscular cu vidarabină au arătat că compusul determină o creștere semnificativă statistic a tumorilor hepatice la șoarecii femele și a tumorilor renale la șoarecii masculi. Alte tipuri de cancer, cum ar fi malignitățile intestinale, testiculare și tiroidiene, apar, de asemenea, mai frecvent la șobolanii tratați cronic cu vidarabină decât la animalele de control.

LD50 al vidarabinei administrat pe cale orală este mai mare de 5020 mg / kg atât la șoareci, cât și la șobolani .

Utilizări clinice

Molecula este utilizată sub formă de unguent oftalmic la o concentrație de 3% în tratamentul keratitei și kerato-conjunctivitei cauzate de virusul herpes simplex, tip 1 (HSV-1) și 2 (HSV-2). [12] [13] Este, de asemenea, indicat în tratamentul subiecților care suferă de cheratită herpetică superficială care nu răspund la idoxuridină sau care dezvoltă toxicitate oculară sau hipersensibilitate la idoxuridină. [14] [15] [16] Vidarabina poate fi, de asemenea, utilizată pentru a trata zona zoster la persoanele cu sindrom de imunodeficiență dobândită (SIDA), în care s-a demonstrat că reduce formarea leziunii și durata răspândirii virale.
Vidarabina a fost înlocuită în multe dintre indicațiile inițiale cu aciclovir. În comparație cu vidarabina, sa demonstrat că aciclovirul are o selectivitate mai mare, o concentrație inhibitoare mai mică și o potență mai mare.

Efecte secundare și nedorite

Vidarabina poate provoca reacții de hipersensibilitate, în special mâncărime , edem , erupție pe piele , durere, arsură sau alte semne de iritație absente anterior. Nu este rar că există o creștere a sensibilității ochilor la lumină. Mult mai rar este posibil să existe o senzație de corp străin ocular sau o stenoză din ocluzia canalelor lacrimale, care să ducă la o rupere excesivă. [17]

Doze terapeutice

Unguentul oftalmic care conține vidarabină se aplică de obicei de 5 ori pe zi, la intervale de aproximativ 3 ore. Ca și în cazul altor formulări oftalmice, pentru a evita posibila contaminare a unguentului, trebuie să se aibă grijă ca vârful tubului să nu intre în contact direct cu ochiul.

Sarcina și alăptarea

Nu au fost efectuate studii controlate adecvat la om. Posibilitatea deteriorării embrionului sau fătului la femeile gravide este foarte îndepărtată, mai ales având în vedere că doza utilizată în crema oftalmică este foarte redusă, vidarabina este relativ insolubilă și penetrarea pentru aplicarea oculară locală este extrem de redusă.

Administrația pentru alimente și medicamente a enumerat vidarabina în clasa C pentru utilizare în timpul sarcinii. Această clasă include medicamente ale căror studii pe animale au evidențiat efecte dăunătoare asupra fătului, efecte teratogene, letale sau de altă natură și pentru care nu sunt disponibile studii controlate la femei sau medicamente pentru care nu sunt disponibile nici studii la om și nici la animale. [18] [19]

Notă

  1. ^ LT. Ch'ien, NJ. Tun; RJ. Whitley; AG. Diethelm; NOI. Demontează; CW. Scott; RA. Buchanan; CA. Alford, Efectul adeninei arabinoside asupra infecțiilor cu citomegalovirus. , în J Infect Dis , vol. 130, nr. 1, iul 1974, pp. 32-9 , PMID 4366288 .
  2. ^ WW Lee, A. Benitez; L. Goodman; BR Baker, agenți potențiali anticanceroși. XL. Sinteza β-anomerului 9- (D-arabinofuranozil) adeninei, în J. Am. Chem. Soc.) , Vol. 82, 1960, pp. 2648-2649.
  3. ^ CPJ Glaudemans, HG Fletcher, Jr., Sinteze cu zaharuri parțial benzilate. II. O cale simplă către o "Cisnucleozidă", 9-β-D-Arabinofuranoziladenină (Spongoadenozină), în J. Org. Chem. , Noiembrie 1963, pp. 3004-3006.
  4. ^ EJ. Reist, L. Goodman, Sinteza 9-beta-D-Arabinofuranozilguaninei. , în Biochimie , vol. 3, ianuarie 1964, pp. 15-8, PMID 14114497 .
  5. ^ GR. Revankar, JH. Huffman; RW. Sidwell; RL. Tolman; RK. Robins; LIVRE. Allen, Sinteza și activitatea anti-ADN-virus a 5'-monofosfatului și a 3 ', 5'-monofosfatului ciclic al 9- (beta-D-xilofuranozil) guaninei. , în J Med Chem , voi. 19, nr. 8 august 1976, pp. 1026-8, PMID 184282 .
  6. ^ T. Sowa, K. Tsunoda, Roman Synthesis of Anhydronucleosides via 2 ', 3'-O-Sulfinate of Purine Nucleosides as Intermediates , în Bull. Chem. Soc. Jpn. , 1975, pp. 3243-3245.
  7. ^ J. Chattopadhyaya, CB Reese, Reacția 8,2'-O-Cycloadenosinei cu hidrazină și amine. Prepararea convenabilă a 9-p-D-arabinofuranoziladeninei, în J. Chem. Soc., Chem. Comun. , 1977, pp. 414-415.
  8. ^ J. de Rudder, M. Privat de Garilhe, Efect inhibitor al unor nucleozide asupra creșterii diferiților viruși umani în cultura țesuturilor. , în Antimicrob Agents Chemother (Bethesda) , vol. 5, 1965, pp. 578-84, PMID 5883474 .
  9. ^ FA. Miller, GJ. Dixon; J. Ehrlich; B J. Sloan; IW. McLean, Activitate antivirală a 9-beta-D-arabinofuranoziladeninei. I. Studii de cultură celulară. , în Antimicrob Agents Chemother (Bethesda) , vol. 8, 1968, pp. 136-47, PMID 5735358 .
  10. ^ Maschewske E., 1975: Diferențe de specie în dispoziția metabolică a adeninei arabinoside. Pavan Langston, Deborah, Robert Anan Și Charles A. Alford, Jr. (ed.). Adenine Arabinoside: un agent antiviral. Simpozion San Francisco, California, SUA sept. 16-17 ,. Xviii 425p. Illus. Raven Press, editori: New York, Ny, SUA Isbn 0-89004-024-9. 111-133
  11. ^ RJ. Whitley, BC. Tucker; AW. Kinkel; NH. Barton; RF. Trece; JD. Whelchel; CG. Cobbs; AG. Diethelm; RA. Buchanan, farmacologie, toleranță și activitate antivirală a vidarabinei monofosfat la om. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 18, nr. 5, noiembrie 1980, pp. 709-15, PMID 6160811 .
  12. ^ D. Pavan-Langston, Utilizarea vidarabinei în oftalmologie: o revizuire. , în Ann Ophthalmol , vol. 9, nr. 7, iul 1977, pp. 835-9, PMID 332031 .
  13. ^ GN. Chin, Tratamentul keratitei Herpes simplex cu un nou agent antiviral - vidarabina (Vira-A). , în J Ky Med Assoc , vol. 75, nr. 7, iul 1977, pp. 322-4, PMID 881579 .
  14. ^ DM. O'Day, RH. Poirier; DB. Jones; JH. Elliott, terapia cu Vidarabine a cheratitei complicate de herpes simplex. , în Am J Ophthalmol , vol. 81, nr. 5, mai 1976, pp. 642-9, PMID 1275044 .
  15. ^ D. Pavan-Langston, R. Buchanan, Vidarabine terapia keratitei herpetice simple și complicate cu IDU. , în Trans Sect Ophthalmol Am Acad Ophthalmol Otolaryngol , vol. 81, nr. 5, pp. 813-25, PMID 798369 .
  16. ^ GN. Chin, Tratamentul keratitei herpes simplex cu idoxuridină și vidarabină: un studiu dublu-orb. , în Ann Ophthalmol , vol. 10, nr. 9, septembrie 1978, pp. 1171-4, PMID 367239 .
  17. ^ SL. Saci, JL. Smith; RB. Pollard; V. Sawhney; LA FEL DE. Mahol; P. Gregory; TC. Merigan; WS. Robinson, Toxicitatea vidarabinei. , în JAMA , vol. 241, n. 1, ianuarie 1979, pp. 28-9, PMID 758490 .
  18. ^ Onyeka Otugo, Olabode Ogundare, Christopher Vaughan, Emmanuel Fadiran, Leyla Sahin, Consistency of Pregnancy Labelling Across Different Therapeutic Classs ( PDF ), fda.gov , Food and Drug Administration - Office of Women's Health, 1979. Accesat la 8 noiembrie 2013 .
  19. ^ R. Sannerstedt, P. Lundborg; BR. Danielsson; I. Kihlström; G. Alván; B. Prame; E. Ridley, Droguri în timpul sarcinii: o problemă de clasificare a riscurilor și informații pentru prescriptori. , în Drug Saf , vol. 14, n. 2, februarie 1996, pp. 69-77, PMID 8852521 .
Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Vidarabina&oldid=114010381 ”