Bedaquilina

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Bedaquilina
formula structurala
Numele IUPAC
(1 R , 2 S ) -1- (6-Bromo-2-metoxi-3-chinolil) -4-dimetilamino-2- (1-naftil) -1-fenilbutan-2-ol
Denumiri alternative
Sirturo (denumire comercială),

(alfa, betaR) -6-brom-alfa- [2- (dimetilamino) etil] -2-metoxi-alfa-1-naftalenil-beta-fenil-3-chinolinetanol

Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută C 32 H 31 BrN 2 O 2
Aspect pudră albă
numar CAS 654653-93-7
Codul ATC J04 AK05
PubChem 5388906
DrugBank DB08903
ZÂMBETE
Brc1ccc2nc(OC)c(cc2c1)[C@@H](c3ccccc3)[C@](O)(c5c4ccccc4ccc5)CCN(C)C
Proprietăți fizico-chimice
Constanta de disociere a acidului (pKa) la {{{Ka_temperature}}} K. 13.61
Solubilitate în apă 1,77x10-3 mg / L la 25 ° C
Date farmacologice
Grupa farmacoterapeutică Antibiotice
Teratogenitate necunoscut
Mod de
administrare		 oral
Date farmacocinetice
Biodisponibilitate 94-108% [1]
Legarea proteinelor > 99,9% [2]
Metabolism ficat, citocrom CYP3A4
Jumătate de viață 5,5 luni [3]
Excreţie fecale
Informații de siguranță
Editați datele pe Wikidata · Manual

Bedaquilina este un antimicobacterian din clasa diarilchinolinei. Diarilchinolinele (DARQ) sunt un grup de medicamente bactericide, care inhibă enzima ATP sintetaza micobacteriilor prin legarea la subunitatea c [4] . Deși ATP sintetaza bacteriană este similară cu cea a eucariotelor, diarilchinolinele sunt foarte specifice pentru enzima bacteriană, astfel încât utilizarea lor este considerată sigură la om [5] . În ultimii ani, cercetările au condus la introducerea a trei noi medicamente anti-tuberculoză: bedaquilina, delamanidul și pretomanidul [6] . Apariția tulpinilor multiconsistente de Mycobacterium tuberculosis a stimulat căutarea de noi medicamente [7] .

Istorie

Bedaquilina a fost descrisă pentru prima dată în Conferința interstiințifică a agenției antimicrobiene și chimioterapie din 2004 a Societății Americane de Microbiologie după șapte ani de cercetare [8] [9] . Molecula a fost descoperită de grupul Koen Andries la Janssen Pharmaceutica [10] . Medicamentul este fabricat de Johnson & Johnson [11] . La momentul aprobării FDA, la 28 decembrie 2012, acesta era primul medicament nou pentru tuberculoză din mai mult de patruzeci de ani [12] [13] , în ciuda apariției tuberculozei multirezistente asociată cu o intoleranță anterioară la medicament. Linia [14] . Tratamentul medicamentos standard al tuberculozei active are în mod tradițional o durată de șase luni. În general, se recomandă administrarea a 4 medicamente de primă linie, cum ar fi izoniazidă , rifampicină , pirazinamidă , etambutol . Dacă tratamentul este incomplet sau administrat incorect, acesta duce foarte frecvent la apariția tulpinilor rezistente. Tuberculoza pulmonară multirezistentă (MDR-TB), de obicei datorită prezenței tulpinilor rezistente la izoniazidă și rifampicină, are un risc de mortalitate mult mai mare decât tuberculoza sensibilă la medicamente. Potrivit OMS, MDR-TB este prezentă în fiecare zonă a lumii. OMS a publicat în 2020 un manual operațional care rezumă cele mai recente linii directoare consolidate privind rifampicina sau terapia cu tuberculoză rezistentă la izoniazide sau multidrog [15] . Bedaquilina a fost aprobată pentru uz medical în Statele Unite în 2012 [16] . A primit autorizația de introducere pe piață (AIC) în Europa și Italia de la Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) și AIFA [17] cu procedură condiționată centralizată [18] , cu indicația pentru tratamentul, în combinație cu alte medicamente, a pacienților adulți cu tuberculoză pulmonară multirezistentă, în caz de probleme de tolerabilitate sau rezistență la alte scheme terapeutice. EMA a clasificat bedaquilina ca medicament orfan , deoarece tuberculoza este considerată rară în Uniunea Europeană. [19] Se află pe lista de medicamente esențiale a Organizației Mondiale a Sănătății [20] . Denumirea comercială este Sirturo®, ambalaj de 188 comprimate pentru uz oral de 100 mg. În Italia, acesta este supus unei monitorizări suplimentare. Se află în clasa de rambursare H. Prescripția este limitată la spitale sau centre de specialitate de către boli infecțioase și pneumologi.

Mecanism de acțiune

Bedaquilina este prima moleculă a noului grup de medicamente numit diailchinolină. Inhibă pompa de protoni a ATP sintetazei [21] . Enzima este esențială pentru producerea de energie a micobacteriilor , inhibarea acesteia previne creșterea bacteriană după câteva ore de la adăugarea medicamentului. Partea specifică a ATP sintetazei afectată de bedaquilină este unitatea c, codificată de gena atpE. Mutațiile acestei gene pot duce la rezistență [22] . In vitro medicamentul este extrem de eficient împotriva tulpinilor de M. tubercoliză rezistente sau sensibile la medicamente. Debutul efectului bactericid la om începe după câteva zile de tratament și apoi continuă continuu. La pacienții netratați anterior cu tuberculoză sensibilă la medicamente, activitatea bactericidă a bedaquilinei administrată în monoterapie timp de 7 zile a fost similară cu cea a isoniazidului sau rifampicinei. Nu s-a găsit nicio rezistență încrucișată cu alte medicamente antituberculoase [23] .

Farmacocinetica

Concentrațiile plasmatice maxime de bedaquilină sunt atinse la aproximativ 5 ore după administrarea orală. Alimentele își măresc biodisponibilitatea de aproximativ două ori, de aceea este recomandat să îl luați cu alimente. Legarea proteinelor plasmatice este mai mare de 99%. După atingerea Cmax, concentrațiile de bedaquilină scad tri-exponențial. Volumul de distribuție este de 164 L. Molecula este metabolizată în principal în ficat de citocromul CYP3A4 pentru a forma un metabolit activ N-monodesmetil (M2). M2 este de aproximativ 4-6 ori mai puțin eficient decât molecula administrată. Ambele sunt eliminate în materiile fecale (excreția renală este foarte mică, mai mică de 0,001%). Demetilarea ulterioară duce la formarea M3, oxidare și epoxidare. Pe lângă M2 și M3, au fost identificați și un derivat hidroxilat (M2O) și un derivat dihidrodiol (M11). Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al bedaquilinei și al metabolitului său activ M2 este de aproximativ 5 luni (2-8 luni) datorită eliberării lente din țesuturile periferice [24] . Un timp de înjumătățire atât de lung poate provoca apariția reacțiilor adverse și a interacțiunilor la ceva timp după ultima doză de medicament [25] .

Interacțiuni

Administrarea concomitentă de bedaquilină cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) poate reduce concentrațiile plasmatice ale acestora și reduce efectul lor antibacterian. De exemplu, administrarea concomitentă de rifampicină duce la o scădere cu 52% a ASC (zona de sub curba de concentrație) a medicamentului [26] . Inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol) nu trebuie administrați împreună cu bedaquilina deoarece pot crește concentrațiile serice și riscul de reacții adverse. Utilizarea bedaquilinei cu alte medicamente care prelungesc intervalul QT (de exemplu fluoroquinolone) poate avea un efect aditiv asupra prelungirii intervalului QT [27] Unele medicamente antiretrovirale utilizate la pacienții cu SIDA precum Lopinavir și Ritonavir cresc concentrația de bedaquilină. Alte antiretrovirale inhibă sau induc, de asemenea, CYP3A4 [28]

Efecte secundare

Cele mai frecvente efecte secundare ale greaței Bedaquiline, vărsăturilor, diareei, mialgiei, artralgiei, cefaleei, amețelilor, prelungirii intervalului QT pe electrocardiogramă , au crescut transaminazele [29] . Trebuie efectuată o electrocardiogramă înainte de inițierea tratamentului și cel puțin lunar în timpul tratamentului după inițierea tratamentului cu bedaquilină. Trebuie monitorizate nivelurile inițiale de potasiu, calciu și magnezemie. Dacă QT depășește 500 ms, tratamentul trebuie oprit (0,6% din cazuri) [30] . Torsada vârfurilor nu a fost demonstrată în timpul terapiei. În unele studii efectuate în faza II, a fost raportată o mortalitate mai mare în rândul pacienților tratați cu bedaquilină comparativ cu pacienții netratați. Această creștere a mortalității nu a fost complet elucidată [31] [32] . Acest lucru a dus la o controversă majoră în timpul aprobării medicamentului; având în vedere existența încă a unei preocupări semnificative pentru această mortalitate mai mare, se recomandă Bedaquiline pentru a limita utilizarea Bedaquilinei la cazurile în care un regim cu patru medicamente nu poate fi instituit în alt mod și pentru a limita utilizarea altor medicamente care prelungesc intervalul QT în asociere [33] .

Mod de administrare

Bedaquilina trebuie administrată timp de 24 de săptămâni în asociere cu cel puțin 3 medicamente la care sa demonstrat că izolatul pacientului este sensibil in vitro. Dacă nu sunt disponibile rezultate ale testelor in vitro , tratamentul cu bedaquilină poate fi inițiat în combinație cu cel puțin 4 medicamente la care izolatul pacientului este probabil sensibil. Comprimatele trebuie luate pe stomacul plin, deoarece alimentele le cresc biodisponibilitatea orală de aproximativ două ori și se înghit întregi cu apă. După finalizarea tratamentului cu bedaquilină, tratamentul cu alte medicamente din regimul combinat trebuie continuat [34] [35] .

Dozare

La adulții cu vârsta peste 18 ani și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 12 și 18 ani și cu o greutate de cel puțin 30 kg, doza recomandată este de 100 mg de trei ori pe săptămână, cu un interval de doză de cel puțin 48 de ore. Un regim alternativ este administrarea unei doze de încărcare de 400 mg o dată pe zi timp de două săptămâni, urmată de 200 mg de trei ori pe săptămână timp de 22 de săptămâni. Simulările farmacocinetice au fost încercate pentru a explora alte scheme terapeutice mai simple, care sunt încă în evaluare clinică, de exemplu 200 mg o dată pe zi timp de 8 săptămâni urmate de 100 mg o dată pe zi [36] . Cu toate acestea, durata tratamentului este de 24 de săptămâni. Datele pe o durată mai lungă sunt foarte limitate; poate fi luat în considerare de la caz la caz, cu o monitorizare atentă a siguranței la pacienții cu rezistență extinsă la medicamente[37] .

Cost

În Italia, costul pachetului de Bedaquiline este de 33.109,50 EUR (începând cu 21-10-2020), iar compilarea formularului relativ de monitorizare este obligatorie[37] . Costul ridicat al noilor medicamente anti-tuberculoză este deosebit de problematică, în special în țările lumii a treia, unde tulpinile rezistente de micobacterii sunt mai răspândite [38] .

Notă

  1. ^ https://www.researchgate.net/publication/326036735_Relative_bioavailability_of_bedaquiline_tablets_suspended_in_water_Implications_for_dosing_in_children
  2. ^ Sirturo: Farmacologie clinică , pe rxlist.com . Adus la 28 aprilie 2014 (arhivat din original la 28 februarie 2015) .
  3. ^ Bedaquiline , pe imnotebook.com . Adus la 28 aprilie 2014 (arhivat din original la 20 mai 2013) .
  4. ^ Anil Koul, Najoua Dendouga, Karen Vergauwen, Brenda Molenberghs, Luc Vranckx, Rudy Willebrords, Zorica Ristic, Holger Lill, Ismet Dorange, Jerome Guillemont, Dirk Bald și Koen Andries, Diarylquinolines target subunit c of mycobacterial ATP Natural bitthase, , vol. 3, nr. 6, 2007, pp. 323-324, DOI : 10.1038 / nchembio884 , ISSN 1552-4450 ( WC ACNP ) , PMID 17496888 .
  5. ^ AC Haagsma, R. Abdillahi-Ibrahim, MJ Wagner, K. Krab, K. Vergauwen, J. Guillemont, K. Andries, H. Lill, A. Koul și D. Bald, Selectivitatea TMC207 față de Mycobacterial ATP Synthase în comparație cu Că față de omologul eucariot ( PDF ), în Agenți antimicrobieni și chimioterapie , vol. 53, nr. 3, 2008, pp. 1290-2, DOI : 10.1128 / AAC.01393-08 , PMC 2650532 , PMID 19075053 .
  6. ^ Keam SJ, Pretomanid: Prima aprobare. , în Droguri , vol. 79, nr. 16, 2019, pp. 1797-1803, DOI : 10.1007 / s40265-019-01207-9 , PMID 31583606 .
  7. ^ Dheda K, Gumbo T, Maartens G, Dooley KE, McNerney R, Murray M, Epidemiologia, patogeneza, transmiterea, diagnosticul și gestionarea tuberculozei multirezistente, rezistente la medicamente și incurabile. , în Lancet Respir Med , 2017, DOI : 10.1016 / S2213-2600 (17) 30079-6 , PMID 28344011 .
  8. ^ Protopopova M, Bogatcheva E, Nikonenko B, Hundert S, Einck L, Nacy CA, În căutare de noi remedii pentru tuberculoză ( PDF ), în Medicinal Chemistry , vol. 3, nr. 3, mai 2007, pp. 301-16, DOI : 10.2174 / 157340607780620626 , PMID 17504204 . Adus la 21 ianuarie 2021 (arhivat din original la 3 iulie 2020) .
  9. ^ Formula 3D , la chemapps.stolaf.edu .
  10. ^ de Jonge MR, Koymans LH, Guillemont JE, Koul A, Andries K, Un model de calcul al inhibării Mycobacterium tuberculosis ATPase de către un nou candidat la medicament R207910 , în Proteins , vol. 67, nr. 4, iunie 2007, pp. 971-80, DOI : 10.1002 / prot . 21376 , PMID 17387738 .
  11. ^ Joseph Walker și Nathalie Tadena, J&J Tuberculosis Drug Gets Fast-Track Clearance , Wall Street Journal , 31 decembrie 2012. Adus pe 21 ianuarie 2021 .
  12. ^ FDA din SUA aprobă primul medicament nou pentru tuberculoză în 40 de ani , la ctvnews.ca . Adus pe 21 ianuarie 2021 .
  13. ^ FDA aprobă un nou medicament împotriva tuberculozei , în New York Times , 31 decembrie 2012. Adus pe 21 ianuarie 2021 .
  14. ^ Conradie F, Diacon AH, Ngubane N, Howell P, Everitt D, Crook AM, Tratamentul tuberculozei pulmonare foarte rezistente la medicamente. , în N Engl J Med , vol. 382, nr. 10, 2020, pp. 893-902, DOI : 10.1056 / NEJMoa1901814 , PMC 6955640 , PMID 32130813 .
  15. ^ Manual operațional al OMS privind tuberculoza, Modulul 4: Tratament - Tratamentul tuberculozei rezistente la medicamente , la who.int , 15 iunie 2020. Accesat la 14 ianuarie 2021 .
  16. ^ Bedaquiline Fumarate , pe drugs.com , Societatea Americană a Farmaciștilor din Sistemul de Sănătate. Adus la 8 decembrie 2016 (arhivat din original la 20 decembrie 2016) .
  17. ^ Publicare în Monitorul Oficial , pe gazzettaufficiale.it .
  18. ^ Aprobarea condiționată înseamnă solicitarea companiei producătoare de a efectua studii suplimentare de urmărire pe termen lung privind eficacitatea medicamentelor; în fiecare an, EMA verifică orice informație nouă disponibilă și, dacă este necesar, actualizează caracteristicile medicamentului.
  19. ^ EMA: Orphan Drugs , pe ema.europa.eu .
  20. ^ ((Organizația Mondială a Sănătății)) , lista modelului de medicamente esențiale al Organizației Mondiale a Sănătății: lista a 21-a 2019 , Geneva, Organizația Mondială a Sănătății, 2019, WHO / MVP / EMP / IAU / 2019.06. Licență: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  21. ^ Worley MV, Estrada SJ,Bedaquiline: un agent antitubercular nou pentru tratamentul tuberculozei multirezistente , în Farmacoterapie , vol. 34, nr. 11, noiembrie 2014, pp. 1187-97, DOI : 10.1002 / phar . 1482 , PMC 5028565 , PMID 25203970 .
  22. ^ Andries K, Villellas C, Coeck N, Thys K, Gevers T, Vranckx L, Lounis N, de Jong BC, Koul A, Adobândit rezistența Mycobacterium tuberculosis la bedaquiline , în PLOS ONE , vol. 9, nr. 7, 10 iulie 2014, pp. e102135, Bibcode : 2014PLoSO ... 9j2135A , DOI : 10.1371 / journal.pone.0102135 , PMC 4092087 , PMID 25010492 .
  23. ^ Koul A, Vranckx L, Dhar N, Göhlmann HW, Özdemir E, Neefs JM, Schulz M, Lu P, Mørtz E, McKinney JD, Andries K, Bald D,Răspunsul bactericid întârziat al Mycobacterium tuberculosis la bedaquilină implică remodelarea metabolismului bacterian , în Nature Communications , vol. 5, nr. 1, februarie 2014, p. 3369, Bibcode : 2014NatCo ... 5.3369K , DOI : 10.1038 / ncomms4369 , PMC 3948051 , PMID 24569628 .
  24. ^ Bedaquilina , pe informazionisuifarmaci.it . Adus la 14 ianuarie 2021 .
  25. ^ (EN) Elin Svensson și colab. , Biodisponibilitatea relativă a tabletelor de bedaquilină suspendate în apă: Implicații pentru dozare la copii , în Br J Clin Pharmacol. , vol. 84, nr. 10, octombrie 2018, pp. 2384-2392, DOI : 10.1111 / bcp.13696 . Adus la 14 ianuarie 2021 .
  26. ^ Healan AM, Griffiss JM, Proskin HM, O'Riordan MA, Grey WA, Salata RA, Impactul Rifabutin sau Rifampin asupra siguranței, tolerabilității și farmacocineticii Bedaquiline evaluate într-un studiu clinic randomizat cu voluntari adulți sănătoși. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 62, nr. 1, 2018, DOI : 10.1128 / AAC.00855-17 , PMC 5740348 , PMID 29061739 .
  27. ^ (EN) Informații de prescriere pentru Bedaquiline (PDF) pe accessdata.fda.gov. Adus la 28 aprilie 2014 ( arhivat la 24 august 2013) .
  28. ^ Pandie M, Wiesner L, McIlleron H, Hughes J, Siwendu S, Conradie F, Interacțiuni medicamentoase între bedaquilină și antiretrovirale lopinavir / ritonavir și nevirapină la pacienții infectați cu HIV cu TB rezistentă la medicamente. , în J Antimicrob Chemother , vol. 71, nr. 4, 2016, pp. 1037-40, DOI : 10.1093 / jac / dkv447 , PMID 26747099 .
  29. ^ torrinomedica.it , https://www.torrinomedica.it/schede-farmaci/sirturo_100_mg_compressa_uso_oralefl_hdpe_188_cp/#SP8 . Adus pe 20 ianuarie 2021 .
  30. ^ Emanuele Pontali, Giovanni Sotgiu, Simon Tiberi, Lia D'Ambrosio, Rosella Centis și Giovanni B. Miglior, Cardiac safety of bedaquiline: a systematic and critic analysis of the evidence , în European Respiratory Journal , vol. 50, nr. 5, 2017, p. 1701462, DOI : 10.1183 / 13993003.01462-2017 , ISSN 0903-1936 ( WC ACNP ) .
  31. ^ Edward Cox și Katherine Laessig, FDA Aprobarea Bedaquiline - Beneficiul - Echilibrul riscului pentru tuberculoza rezistentă la medicamente , în New England Journal of Medicine , vol. 371, nr. 8, 2014, pp. 689-691, DOI : 10.1056 / NEJMp1314385 , ISSN 0028-4793 ( WC ACNP ) .
  32. ^ Andreas H. Diacon, Alexander Pym, Martin P. Grobusch, Jorge M. de los Rios, Eduardo Gotuzzo, Irina Vasilyeva, Vaira Leimane, Koen Andries, Nyasha Bakare, Tine De Marez, Myriam Haxaire-Theeuwes, Nacer Lounis, Paul Meyvisch , Els De Paepe, Rolf PG van Heeswijk și Brian Dannemann, Tuberculoză rezistentă la medicamente și conversia culturii cu Bedaquiline , în New England Journal of Medicine , vol. 371, nr. 8, 2014, pp. 723-732, DOI : 10.1056 / NEJMoa1313865 , ISSN 0028-4793 ( WC ACNP ) .
  33. ^ Karen Cohen și Gary Maartens, O evaluare a siguranței bedaquilinei pentru tratamentul tuberculozei rezistente la mai multe medicamente , în Opinia experților privind siguranța medicamentelor , vol. 18, nr. 10, 2019, pp. 875-882, DOI : 10.1080 / 14740338.2019.1648429 , ISSN 1474-0338 ( WC ACNP ) .
  34. ^ AIFA: Informații despre droguri , pe informazionisuifarmaci.it . Adus la 15 ianuarie 2021 .
  35. ^ (EN) EMA: Sirturo , pe ema.europa.eu. Adus la 15 ianuarie 2021 .
  36. ^ Salinger DH, Nedelman JR, Mendel C, Spigelman M, Hermann DJ, Dozare zilnică pentru Bedaquiline la pacienții cu tuberculoză. , în Antimicrob Agents Chemother , vol. 63, nr. 11, 2019, DOI : 10.1128 / AAC.00463-19 , PMC 6811417 , PMID 31451504 .
  37. ^ a b Card de droguri Torrinomedica , pe torrinomedica.it . Adus la 15 ianuarie 2021 .
  38. ^ (EN) Medicamente pentru prevenirea tuberculozei , pe msfaccess.org. Adus la 14 ianuarie 2021 .

Bibliografie

Elemente conexe

Alte proiecte

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Bedaquilina&oldid=122383426 ”