Myc (biologie)

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare

Myc (sau, de asemenea, cMyc ) este o genă care codifică o proteină care se leagă de secvențele ADN aparținând domeniului altor gene.

Gena Myc codifică un factor de transcripție despre care se crede că reglează expresia a aproximativ 15% din toate genele prin legarea la secvențele Enhancer Box (numite și cutii E ) și prin utilizarea histonei acetiltransferazei (HAT). [1]

Pentru aceasta, produsul genetic al Myc acționează ca un protoncogen ; supraexprimarea sau mutația activatoare a acestuia poate transforma Myc într-o oncogenă .

În multe neoplasme maligne, gena myc este mutată și exprimată constitutiv; aceasta este urmată de expresia neîntreruptă a numeroase alte gene, dintre care unele sunt implicate în proliferarea celulară și, prin urmare, decisive în dezvoltarea cancerului. O translocație obișnuită care implică Myc este t (8:14), implicată în apariția limfomului - specii Burkitt. Un studiu recent a arătat că inhibarea temporară a Myc ucide selectiv celulele canceroase pulmonare la șoareci , făcându-l astfel o țintă potențială pentru medicamentele împotriva cancerului. [2]

Descoperire

Gena Myc a fost descoperită pentru prima dată la pacienții cu limfom Burkitt . În această neoplasmă, celulele canceroase prezintă translocație cromozomială, în care cromozomul 8 este adesea implicat. Prin clonarea punctului de întrerupere a fuziunii, cromozomii au dezvăluit o genă similară cu oncogena virală a mielocitomatozei ( v-Myc ). Pentru aceasta, noua genă celulară a fost numită c-Myc.

Structura

Proteina Myc aparține familiei de factori de transcripție Myc, care include și genele N-Myc și L-Myc . Factorii de transcripție care aparțin acestei familii conțin bHLH / LZ ( de bază Helix-loop-helix / fermoar de leucină) domeniu . Proteina Myc, prin domeniul său bHLH, se poate lega de ADN , în timp ce domeniul fermoarului leucinei permite dimerizarea cu companionul său Max , un alt factor de transcripție bHLH.

ARN-ul messenger al lui Myc conține un ribozom intern al sitului de inserție (IRES, de la „ Situl de intrare în engleză a ribozomului intern ” ), care permite traducerea ARN-ului într-o proteină atunci când este inhibată traducerea dependentă din capacul 5 , cum ar fi în timpul unei infecții virale .

Funcția moleculară

Proteina Myc este un factor de transcripție care activează exprimarea unui număr mare de gene prin legarea la secvențele consens ( secvențe Enhancer Box , cutii E) și folosind histonacetiltransferază (HAT). Poate acționa și ca un represor transcripțional. Prin legarea factorului de transcripție Miz-1 și înlocuirea coactivatorului EP300 , acesta inhibă expresia genelor țintă Miz-1.

Myc este activat de mai multe semnale mitogene, cum ar fi calea de semnalizare Wnt , ariciul sonic (Shh) și factorul de creștere epidermică (EGF, prin calea MAPK / ERK ).

Prin modificarea expresiei genelor sale țintă, activarea Myc are numeroase efecte biologice. Primul care a fost descoperit a fost capacitatea sa de a conduce proliferarea celulelor ( reglează în sus ciclinele , reglează în jos p21 ), dar joacă și un rol important în reglarea creșterii celulare (reglează în sus ARN ribosomal și proteine), apoptoza (reglează în jos Bcl -2 ), diferențierea celulelor stem și auto -reînnoire.

Myc este un protooncogen foarte puternic și se găsește adesea supraexprimat în multe tipuri de neoplasme maligne.

Modele animale

Când s-a descoperit gena Myc, s-a realizat că cromozomii care se translocează în cromozomul 8 conțineau gene pentru imunoglobulină la punctul de rupere. Intensificatorii care conduc în mod normal expresia genelor de imunoglobulină au condus acum la supraexprimarea protooncogenului Myc în celulele limfomului.

Pentru a studia mecanismul de formare a tumorii în limfomul Burkitt prin imitarea modelului Myc în aceste celule neopcognomiale, au fost dezvoltate modele de șoarece transgenic .

Gena Myc, plasată sub controlul amplificatorului lanțului greu IgM la șoarecii transgenici, induce în principal limfoame. Ulterior, pentru a studia efectele Myc în alte tipuri de cancer, au fost creați șoareci transgenici care supraexprimă Myc în diferite țesuturi ( ficat , sân ). În toate aceste studii, supraexprimarea Myc la șoareci determină carcinogeneză, arătând potența oncogenei Myc.

Interacțiuni

S-a găsit că Myc interacționează cu NMI , [3] NFYC , [4] NFYB , [5] ciclina T1 , [6] RuvB-like 1 , [7] [8] GTF2I , [9] BRCA1 , [3] [10 ] ] [11] [12] TIAM1 , [13] ACTL6A , [8] PCAF , [14] MYCBP2 , [15] MAPK8 , [16] Bcl-2 , [17] SUPT3H , [14] SAP130 , [14] DNMT3A , [18] SMAD3 , [19] MAX , [20] [21] [22] [23] [24] [25] [26] [27] [28] [29] [30] [31] [32] SMAD2 , [19] MYCBP , [33] HTATIP , [34] ZBTB17 , [35] [36] TRRAP , [8] [14] [21] [22] TADA2L , [14] PFDN5 , [37] [38] MAPK1 , [17] [39] [40] TFAP2A , [41] P73 , [42] TAF9 , [14] YY1 , [43] SMARCB1 , [23] SMARCA4 , [8] [20] MLH1 [24] și EP400 . [7]

Vedere de ansamblu a căilor de transducție implicate în apoptoză .

Notă

  1. ^ Gearhart J, Pashos EE, Prasad MK, Pluripotency Redeux - progrese în cercetarea celulelor stem ( PDF ), în New England Journal of Medicine , vol. 357, nr. 15, 11 octombrie 2007, pp. 1469-72 , PMID 17928593 .
  2. ^ Laura Soucek, Jonathan Whitfield, Carla P. Martins, Andrew J. Finch, Daniel J. Murphy, Nicole M. Sodir, Anthony N. Karnezis, Lamorna Brown Swigart, Sergio Nasi & Gerard I. Evan, Modeling Myc inhibition as a cancer terapie , în natură , vol. 455, 2 octombrie 2008, pp. 679–683, DOI : 10.1038 / nature07260 , PMID 18716624 .
  3. ^ a b Huchun Li, Lee Tae-Hee, Avraham Hava, Un roman tricomplex al BRCA1, Nmi și c-Myc inhibă activitatea promotorului genei telomerazei reversibile transcriptazei umane induse de c-Myc (hTERT) în cancerul de sân ( PDF ), în J. Biol. Chem. , vol. 277, nr. 23, iunie 2002, pp. 20965-73, DOI : 10.1074 / jbc.M112231200 , PMID 11916966 .
  4. ^ T Taira, Sawai M, Ikeda M, Tamai K, Iguchi-Ariga SM, Ariga H, comutatorul dependent de ciclul celular al reglării în sus și în jos a expresiei genei hsp70 umane prin interacțiunea dintre c-Myc și CBF / NF-Y ( PDF ), în J. Biol. Chem. , vol. 274, nr. 34, august 1999, pp. 24270-9, PMID 10446203 .
  5. ^ H Izumi, Molander C, Penn LZ, Ishisaki A, Kohno K, Funa K,Mecanism pentru reprimarea transcripțională de c-Myc pe receptorul beta PDGF ( PDF ), în J. Cell. Sci. , Vol. 114, Pt 8, aprilie 2001, pp. 1533-44, PMID 11282029 .
  6. ^ Satoshi Kanazawa, Soucek Laura, Evan Gerard, Okamoto Takashi, Peterlin B Matija, c-Myc recrutează P-TEFb pentru transcriere, proliferare celulară și apoptoză , în Oncogene , vol. 22, n. 36, august 2003, pp. 5707-11, DOI : 10.1038 / sj.onc.1206800 , PMID 12944920 .
  7. ^ a b M Fuchs, Gerber J, Drapkin R, Sif S, Ikura T, Ogryzko V, Lane WS, Nakatani Y, Livingston DM, Complexul p400 este o țintă esențială de transformare E1A , în Cell , vol. 106, nr. 3, august 2001, pp. 297-307, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (01) 00450-0 , PMID 11509179 .
  8. ^ a b c d Jeonghyeon Park, Wood Marcelo A, Cole Michael D, BAF53 formează complexe nucleare distincte și funcționează ca un cofactor nuclear critic pentru interacțiunea c-Myc pentru transformarea oncogenă ( PDF ), în Mol. Cell. Biol. , vol. 22, n. 5, martie 2002, pp. 1307-16, DOI :10.1128 / MCB.22.5.1307-1316.2002 , PMID 11839798 .
  9. ^ AL Roy, Carruthers C, Gutjahr T, Roeder RG, rol direct pentru Myc în inițierea transcripției mediată de interacțiunile cu TFII-I , în Nature , vol. 365, n. 6444, septembrie 1993, pp. 359-61, DOI : 10.1038 / 365359a0 , PMID 8377829 .
  10. ^ Jingbo Xiong, Fan Saijun, Meng Qinghui, Schramm Laura, Wang Chenguang, Bouzahza Boumedienne, Zhou Jinnian, Zafonte Brian, Goldberg Itzhak D, Haddad Bassem R, Pestell Richard G, Rosen Eliot M, BRCA1 inhibarea activității telomerazei în celulele cultivate ( PDF ), în Mol. Cell. Biol. , vol. 23, n. 23, decembrie 2003, pp. 8668-90, DOI : 10.1128 / MCB.23.23.8668-8690.2003 , PMID 14612409 .
  11. ^ Chenyi Zhou, Liu Jinsong, Inhibarea expresiei genei telomerazei revers transcriptazei umane de către BRCA1 în celulele cancerului ovarian uman , în Biochem. Biofizi. Rez. Comun. , vol. 303, n. 1, martie 2003, pp. 130-6, DOI : 10.1016 / S0006-291X (03) 00318-8 , PMID 12646176 .
  12. ^ Q Wang, Zhang H, Kajino K, Greene MI, BRCA1 leagă c-Myc și îi inhibă activitatea transcripțională și transformatoare în celule ( PDF ), în Oncogene , vol. 17, n. 15, octombrie 1998, pp. 1939-48, DOI : 10.1038 / sj.onc.1202403 , PMID 9788437 .
  13. ^ Yoshiro Otsuki, Tanaka Masamitsu, Kamo Takaharu, Kitanaka Chifumi, Kuchino Yoshiyuki, Sugimura Haruhiko, factor de schimb nucleotidic Guanine, Tiam1, se leagă direct de c-Myc și interferează cu apoptoza mediată de c-Myc în fibroblaștii de șobolan-1 ( PDF ), în J. Biol. Chem. , vol. 278, nr. 7, februarie 2003, pp. 5132-40, DOI : 10.1074 / jbc.M206733200 , PMID 12446731 .
  14. ^ a b c d e f Xiaohui Liu, Tesfai Jerusalem, Evrard Yvonne A, Dent Sharon YR, Martinez Ernest, domeniul de transformare c-Myc recrutează complexul STAGA uman și necesită activitate acetilază TRRAP și GCN5 pentru activarea transcripției ( PDF ), în J Biol. Chem. , vol. 278, nr. 22, mai 2003, pp. 20405-12, DOI : 10.1074 / jbc.M211795200 , PMID 12660246 .
  15. ^ Q Guo, Xie J, Dang CV, Liu ET, Bishop JM, Identificarea unei proteine ​​mari care leagă Myc care conține repetări asemănătoare RCC1 ( PDF ), în Proc. Natl. Acad. Sci. SUA , vol. 95, nr. 16, august 1998, pp. 9172-7, PMID 9689053 .
  16. ^ K Noguchi, Kitanaka C, Yamana H, Kokubu A, Mochizuki T, Kuchino Y, Reglarea c-Myc prin fosforilare la Ser-62 și Ser-71 de c-Jun N-terminal kinază ( PDF ), în J. Biol . Chem. , vol. 274, nr. 46, noiembrie 1999, pp. 32580-7, PMID 10551811 .
  17. ^ a b Zhaohui Jin, Gao Fengqin, Flagg Tammy, Deng Xingming, nitrozamină specifică tutunului 4- (metilnitrosamino) -1- (3-piridil) -1-butanonă promovează cooperarea funcțională a Bcl2 și c-Myc prin fosforilare în celula de reglare supraviețuire și proliferare ( PDF ), în J. Biol. Chem. , vol. 279, nr. 38, septembrie 2004, pp. 40209-19, DOI : 10.1074 / jbc.M404056200 , PMID 15210690 .
  18. ^ Carmen Brenner, Deplus Rachel, Didelot Céline, Loriot Axelle, Viré Emmanuelle, De Smet Charles, Gutierrez Arantxa, Danovi Davide, Bernard David, Boon Thierry, Pelicci Pier Giuseppe, Amati Bruno, Kouzarides Tony, de Launoit Yvan, Di Croce Luciano, Fuks François, Myc reprimă transcrierea prin recrutarea corepressorului ADN metiltransferazei ( PDF ), în EMBO J. , vol. 24, n. 2, ianuarie 2005, pp. 336-46, DOI : 10.1038 / sj.emboj.7600509 , PMID 15616584 .
  19. ^ a b Xin-Hua Feng, Liang Yao-Yun, Liang Min, Zhai Weiguo, Lin Xia, interacțiunea directă a c-Myc cu Smad2 și Smad3 pentru a inhiba inducția mediată de TGF-beta a inhibitorului CDK p15 (Ink4B) , în Mol. Cell , vol. 9, nr. 1, ianuarie 2002, pp. 133-43, DOI : 10.1016 / S1097-2765 (01) 00430-0 , PMID 11804592 .
  20. ^ a b Rob M Ewing, Chu Peter, Elisma Fred, Li Hongyan, Taylor Paul și colab., Cartografierea pe scară largă a interacțiunilor proteine-proteine ​​umane prin spectrometrie de masă ( PDF ), în Mol. Syst. Biol. , vol. 3, 2007, p. 89, DOI : 10.1038 / msb4100134 , PMID 17353931 .
  21. ^ a b SB McMahon, Wood MA, Cole MD, cofactorul esențial TRRAP recrutează histona acetiltransferază hGCN5 la c-Myc , în Mol. Cell. Biol. , vol. 20, nr. 2, ianuarie 2000, pp. 556-62, DOI : 10.0270-7306 / 00 / 04.0010 USD , PMID 10611234 .
  22. ^ a b SB McMahon, Van Buskirk HA, Dugan KA, Copeland TD, Cole MD, Romanul ATM-protein protein TRRAP este un cofactor esențial pentru oncoproteinele c-Myc și E2F , în Cell , vol. 94, nr. 3, august 1998, pp. 363-74, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (00) 81479-8 , PMID 9708738 .
  23. ^ a b SW Cheng, Davies KP, Yung E, Beltran RJ, Yu J, Kalpana GV, c-MYC interacționează cu INI1 / hSNF5 și necesită complexul SWI / SNF pentru funcția de transactivare , în Nat. Genet. , vol. 22, n. 1, mai 1999, pp. 102-5, DOI : 10.1038 / 8811 , PMID 10319872 .
  24. ^ a b Mary Mac Partlin, Homer Elizabeth, Robinson Helen, McCormick Carol J, Crouch Dorothy H, Durant Stephen T, Matheson Elizabeth C, Hall Andrew G, Gillespie David AF, Brown Robert, Interacțiuni ale proteinelor de reparare a nepotrivirii ADN MLH1 și MSH2 cu c-MYC și MAX ( PDF ), în Oncogene , vol. 22, n. 6, februarie 2003, pp. 819-25, DOI : 10.1038 / sj.onc.1206252 , PMID 12584560 .
  25. ^ EM Blackwood, Eisenman RN, Max: o proteină cu fermoar helix-loop-helix care formează un complex de legare a ADN-ului specific secvenței cu Myc , în Știință , vol. 251, n. 4998, martie 1991, pp. 1211-7, DOI : 10.1126 / science.2006410 , PMID 2006410 .
  26. ^ Clement M Lee, Onésime Djamila, Reddy C Damodara, Dhanasekaran N, Reddy E Premkumar, JLP: O proteină de schelă care leagă modulele de semnalizare JNK / p38MAPK și factorii de transcripție , în Proc. Natl. Acad. Sci. SUA , vol. 99, nr. 22, octombrie 2002, pp. 14189-94, DOI : 10.1073 / pnas.232310199 , PMID 12391307 .
  27. ^ AN Billin, Eilers AL, Queva C, Ayer DE, Mlx, o nouă proteină BHLHZip asemănătoare Max care interacționează cu rețeaua Max a factorilor de transcripție ( PDF ), în J. Biol. Chem. , vol. 274, nr. 51, decembrie 1999, pp. 36344-50, PMID 10593926 .
  28. ^ K Gupta, Anand G, Yin X, Grove L, Prochownik EV, Mmip1: o proteină romană cu fermoar de leucină care inversează efectele supresive ale membrilor familiei Mad asupra c-myc ( PDF ), în Oncogene , vol. 16, n. 9, martie 1998, pp. 1149-59, DOI : 10.1038 / sj.onc.1201634 , PMID 9528857 .
  29. ^ G Meroni, Reymond A, Alcalay M, Borsani G, Tanigami A, Tonlorenzi R, Lo Nigro C, Missali S, Zollo M, Ledbetter DH, Brent R, Ballabio A, Carrozzo R, Rox, o nouă proteină bHLHZip exprimată în repaus celule care heterodimerizează cu Max, leagă o cutie E necanonică și acționează ca un represor transcripțional ( PDF ), în EMBO J. , vol. 16, n. 10, mai 1997, pp. 2892-906, DOI : 10.1093 / emboj / 16.10.2892 , PMID 9184233 .
  30. ^ Satish K Nair, Burley Stephen K, structuri cu raze X ale Myc-Max și Mad-Max recunoscând ADN-ul. Bazele moleculare de reglare prin factori de transcripție proto-oncogenici , în Cell , vol. 112, nr. 2, ianuarie 2003, pp. 193-205, DOI : 10.1016 / S0092-8674 (02) 01284-9 , PMID 12553908 .
  31. ^ MJ FitzGerald, Arsura M, Bellas RE, Yang W, Wu M, Chin L, Mann KK, DePinho RA, Sonenshein GE, efectele diferențiale ale larg exprimat dmax varianta de îmbinare de Max pe E-box vs regulament inițiator mediat de elementul de c-Myc ( PDF ), în Oncogene , vol. 18, nr. 15, aprilie 1999, pp. 2489-98, DOI : 10.1038 / sj.onc.1202611 , PMID 10229200 .
  32. ^ G Meroni, Cairo S, Merla G, Messali S, Brent R, Ballabio A, Reymond A, Mlx, un nou membru al familiei bHLHZip asemănător lui Max: etapa centrală a unei noi căi de reglementare a factorilor de transcriere? ( PDF ), în Oncogene , vol. 19, nr. 29, iulie 2000, pp. 3266-77, DOI : 10.1038 / sj.onc.1203634 , PMID 10918583 .
  33. ^ T Taira, Maëda J, Onishi T, Kitaura H, Yoshida S, Kato H, Ikeda M, Tamai K, Iguchi-Ariga SM, Ariga H, AMY-1, o nouă proteină de legare C-MYC care stimulează activitatea de transcriere a C -MYC , în Genes Cells , vol. 3, nr. 8, august 1998, pp. 549-65, DOI : 10.1046 / j.1365-2443.1998.00206.x , PMID 9797456 .
  34. ^ Scott R Frank, Parisi Tiziana, Taubert Stefan, Fernandez Paula, Fuchs Miriam, Chan Ho-Man, Livingston David M, Amati Bruno, MYC recrutează complexul TIP60 histonă acetiltransferază la cromatină ( PDF ), în EMBO Rep. , Vol. 4, nr. 6, iunie 2003, pp. 575-80, DOI : 10.1038 / sj.embor.embor861 , PMID 12776177 .
  35. ^ P Staller, Peukert K, Kiermaier A, Seoane J, Lukas J, Karsunky H, Möröy T, Bartek J, Massagué J, Hänel F, Eilers M, Repression of p15INK4b expression by Myc prin asociere cu Miz-1 , în Nat. Cell Biol. , vol. 3, nr. 4, aprilie 2001, pp. 392-9, DOI : 10.1038 / 35070076 , PMID 11283613 .
  36. ^ K Peukert, Staller P, Schneider A, Carmichael G, Hänel F, Eilers M, O cale alternativă pentru reglarea genelor de către Myc ( PDF ), în EMBO J. , vol. 16, n. 18, septembrie 1997, pp. 5672-86, DOI : 10.1093 / emboj / 16.18.5672 , PMID 9312026 .
  37. ^ K Mori, Maeda Y, Kitaura H, Taira T, Iguchi-Ariga SM, Ariga H, MM-1, o nouă proteină asociată c-Myc care reprimă activitatea transcripțională a c-Myc ( PDF ), în J. Biol. Chem. , vol. 273, nr. 45, noiembrie 1998, pp. 29794-800, PMID 9792694 .
  38. ^ Y Fujioka, Taira T, Maeda Y, Tanaka S, Nishihara H, Iguchi-Ariga SM, Nagashima K, Ariga H, MM-1, o proteină care leagă c-Myc, este un candidat pentru un supresor tumoral în leucemie / limfom și cancer de limbă , în J. Biol. Chem. , vol. 276, nr. 48, noiembrie 2001, pp. 45137-44, DOI : 10.1074 / jbc.M106127200 , PMID 11567024 .
  39. ^ S Gupta, Davis RJ, kinaza MAP se leagă de domeniul de activare NH2-terminal al c-Myc , în FEBS Lett. , Vol. 353, nr. 3, octombrie 1994, pp. 281-5, DOI : 10.1016 / 0014-5793 (94) 01052-8 , PMID 7957875 .
  40. ^ C Tournier, Whitmarsh AJ, Cavanagh J, Barrett T, Davis RJ, proteina kinaza kinaza 7 activată prin mitogen este un activator al kinazei NH2-terminale c-Jun , în Proc. Natl. Acad. Sci. SUA , vol. 94, nr. 14, iulie 1997, pp. 7337-42, PMID 9207092 .
  41. ^ S Gaubatz, Imhof A, Dosch R, Werner O, Mitchell P, Buettner R, Eilers M, Activarea transcripțională de către Myc este sub control negativ prin factorul de transcripție AP-2 , în EMBO J. , vol. 14, n. 7, aprilie 1995, pp. 1508-19, PMID 7729426 .
  42. ^ Hidetaka Uramoto, Izumi Hiroto, Ise Tomoko, Tada Mitsuhiro, Uchiumi Takeshi, Kuwano Michihiko, Yasumoto Kosei, Funa Keiko, Kohno Kimitoshi, p73 Interacționează cu c-Myc pentru a regla expresia Y-box-binding protein-1 ( PDF ), în J. Biol. Chem. , vol. 277, nr. 35, august 2002, pp. 31694-702, DOI : 10.1074 / jbc.M200266200 , PMID 12080043 .
  43. ^ A Shrivastava, Saleque S, Kalpana GV, Artandi S, Goff SP, Calame K, Inhibition of transcriptional regulator Yin-Yang-1 by association with c-Myc , in Science , vol. 262, n. 5141, decembrie 1993, pp. 1889-92, DOI : 10.1126 / science.8266081 , PMID 8266081 .

Bibliografie

Lecturi suplimentare

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Myc_(biology)&oldid=105178754 ”