Anticorp

Diagrama unui anticorp pe măsură ce se leagă de antigenul său

Anticorpii (sau imunoglobulinele dacă ar fi pe un limfocit B virgin) sunt o clasă de glicoproteine serice găsite la vertebrate ^[1] , al căror rol în răspunsul imunitar specific are o importanță enormă. De fapt, producția lor, garantată de procesul de maturare a limfocitelor B (care generează celule plasmatice ) constituie una dintre principalele funcții ale sistemului imunitar umoral (umorală deoarece sângele este definit de vechii anatomiști ca o „dispoziție”).

Împreună cu TCR ( receptori de celule T, receptori ai limfocitelor T), aceștia constituie singura clasă de molecule capabile să răspundă în mod specific unui agent străin prezent în gazdă. ^[1] Mai exact, „non-sinele” este alcătuit dintr-un determinant antigenic sau epitop prezentat pe suprafața unui agent patogen (de exemplu, bacterie sau virus ^[2] ), iar „sinele” este alcătuit dintr-un anumit idiotip numit paratopo .

Anticorpii au o structură cuaternară deosebită care le conferă o formă „Y”: datorită acestei structuri are loc recunoașterea epitopului . Într-un mod schematic și simplificat se poate spune că acest lucru se întâmplă deoarece la capătul brațelor „Y” există o structură capabilă să „închidă” segmentele corpului străin de recunoscut. Fiecare închidere are o cheie diferită, constituită din propriul său determinant antigenic; când se introduce „cheia” (antigenul), anticorpul este activat.

Caracteristici generale

Au capacitatea de a se lega în mod specific de antigeni ( microorganisme infecțioase precum bacterii , toxine sau orice macromoleculă străină care determină formarea de anticorpi). În organismele cu sânge cald sunt produse de limfocitele B, transformate pentru a îndeplini această sarcină, în urma stimulilor specifici, în celule plasmatice .

Imunoglobulinele, împreună cu receptorii celulelor T ( TCR ) și moleculele complexului de histocompatibilitate majoră (MHC), sunt singurele molecule capabile să lege antigenul într-o măsură foarte specifică.

Imunoglobulinele fac parte din gammaglobuline, care la rândul lor fac parte din globuline, una dintre cele două grupe de proteine ​​plasmatice (împreună cu albuminele ).

Istorie

„ Îngerul Vestului” (Angel of the West) (2008) de Julian Voss-Andreae este o sculptură bazată pe structura anticorpilor dezvăluite de Eduardo Padlan ^[3] . Fabricat pentru campusul din Florida al Institutului de Cercetare Scripps ^[4] , anticorpul este poziționat într-un cerc care se referă la Omul Vitruvian al lui Leonardo da Vinci , evidențiind astfel asemănările proporțiilor dintre anticorp și corpul uman ^[5] .

Descoperirea toxinelor și imunizarea

Un prim pas către descoperirea anticorpilor a fost făcut în 1883 de Edwin Klebs care a identificat bacteria difterică și a numit-o „ bacteria Klebs-Loffler ”. ^[6]

În 1884 Friedrich Löffler , un microbiolog german, a folosit postulatele lui Koch pentru a demonstra științific corelația dintre „prezența Corynebacterium diphtheriae ” și difteria. Cu alte cuvinte, a descoperit patogenitatea bacteriilor difterice și a inventat „ serul lui Löffler ”, sânge coagulat folosit pentru detectarea C. difteriei. În 1888, Emile Roux și Alexandre Yersin au arătat că o substanță produsă de C. difteria a provocat simptomele difteriei la mai multe animale de laborator. ^{[7] [8]}

În 1884 Antonio Carle și Giorgio Rattone (doi profesori de la Universitatea din Torino ) au demonstrat pentru prima dată transmisibilitatea tetanosului. Aceștia au indus tetanos la animalele de laborator (iepuri) prin injectarea de puroi de la un pacient uman cu tetanos în nervii lor sciatici . ^[9] În 1889 Kitasato Shibasaburō , un bacteriolog japonez care a lucrat sub îndrumarea lui Koch la Universitatea din Berlin, a reușit să cultive culturi extrem de purificate ale bacilului tetanos.

Ehrlich și descoperirea imunizării împotriva ricinei și abrinului

În acei ani, Paul Ehrlich , un microbiolog german, documentează fenomenul imunizării pentru prima dată în laboratorul său privat. Cu alte cuvinte, oferind șoarecilor toxina „ ricină ” în cantități minime (evitând astfel efectele dozei letale ) a observat că după câteva zile au devenit rezistente (imunizate) la aceeași toxină, chiar dacă a fost re-administrată la o distanță.de luni. El a menționat, totuși, că șoarecii rezistenți la ricină nu au fost imunizați împotriva altor toxine, cum ar fi abrin . Elrich a documentat că șoarecii rezistenți la ricină expuși la abrin s-au îmbolnăvit în aceleași proporții ca șoarecii imunodeficienți la ricină.

Koch și unificarea celor trei contribuții anterioare: descoperirea imunoterapiei împotriva difteriei și tetanosului

Pe baza acestor constatări, Emil von Behring , de la Institutul de Boli Infecțioase din Berlin, a încercat să formuleze terapii antiser pentru tratamentul difteriei și tetanosului. Aceste încercări au continuat până în 1893, până când Koch a sugerat că Behring, Elrich și Shibasaburo cooperează împreună. Această colaborare, bazată pe munca anterioară a lui Elrich și Shibasaburō, a făcut posibilă imunizarea mai multor animale de laborator împotriva difteriei și tetanosului.

In 1890 von Behring și Shibasaburo au reușit să imuniza pretratați cobaii cu toxina difterica încălzit termic ^[10] .

1891: Descoperirea antitoxinelor și formularea seroterapiei

În 1891, în timpul sărbătorilor de Crăciun din Berlin, primul pacient uman a fost imunizat împotriva difteriei. ^[11] Aceștia au injectat serul acestor pacienți de la animale care au supraviețuit difteriei și tetanosului (cu alte cuvinte, „imunizate” împotriva acestor microbi) și au găsit o probabilitate mare de eradicare a bolii. Acest lucru l-a determinat pe Kitasato să formuleze teoria imunității umorale. Componenta proteică a acestui ser a fost numită inițial antitoxină datorită acțiunii îndreptate spre toxina difterică . Abia mai târziu s-a descoperit că proteinele similare ar putea fi produse împotriva altor microbi, iar imunoglobulinele au luat numele actual de anticorpi, în timp ce moleculele capabile să le lege antigeni .

Studiile timpurii ale anticorpilor au analizat imunoglobulinele prezente în sângele persoanelor imunizate. Cu toate acestea, această metodă nu a condus la concluzii excelente datorită prezenței multor anticorpi diferiți și specifice pentru diferite porțiuni ale unui antigen ( anticorpi policlonali ). S-au făcut progrese considerabile în examinarea sângelui pacienților cu mielom multiplu , o tumoare cu celule plasmatice, care duce la formarea unor cantități mari de anticorpi egali.

Biochimie

Structura anticorpilor

Structura unui domeniu Ig

Anticorpii sunt complexe proteice de structură modulară care împărtășesc o structură de bază, dar care prezintă o variabilitate considerabilă în regiuni specifice capabile să se lege de particule complementare structural numite antigeni . Într-un mod foarte dur, ele sunt comparabile cu Y, constând dintr-o tijă centrală și două brațe laterale. Dimensiunea lor este de 15 nm x 10 nm x 2,5 nm ^[12] . Imunoglobulinele sunt simetrice și compuse din 4 lanțuri: două lanțuri ușoare și două lanțuri grele legate covalent prin punți disulfidice prezente între reziduurile de cisteină, ale căror poziții variază în funcție de tipul de anticorp. Fiecare lanț conține o serie de unități formate din aproximativ 110 aminoacizi care formează o structură globulară numită domeniu Ig . Domeniul este conținut și în alte proteine ​​care, datorită prezenței acestei structuri particulare, sunt unite sub denumirea de superfamilie Ig . În mod specific, domeniul Ig constă din două foi β ținute împreună de o punte disulfură compusă din 3-5 „panglici” cu un curs antiparalel conectat prin bucle ale căror secvențe de aminoacizi pot fi importante pentru recunoașterea antigenului.

Atât lanțurile grele, cât și cele ușoare sunt formate dintr-o regiune variabilă (V) aminoterminală și o regiune constantă (C) carboxi-terminală. Regiunile variabile ale unui lanț greu _(VH) și un lanț ușor _(VL) formează situsul de legare pentru antigen, unde buclele domeniilor Ig conțin variabilitatea care face legarea la specific antigen. Deoarece fiecare imunoglobulină este compusă din două lanțuri ușoare și două lanțuri grele, vor fi prezente două site-uri de legare. Regiunile constante nu participă la recunoașterea antigenului, ci la funcțiile efectoare ale anticorpilor.

Organizarea imunoglobulinelor

Unele experimente efectuate de Rodney Porter au servit la înțelegerea asocierilor dintre lanțuri și o parte a structurii imunoglobulinei. Fiind proteine, ele pot suferi digestie proteolitică dacă sunt tratate cu enzime specifice. Folosind papaină, imunoglobulinele sunt tăiate în 3 fragmente formate din cele două brațe și tulpină. Două dintre acestea sunt identice și constau din lanțul ușor legat încă de o bucată de lanț greu. Deoarece capacitatea de a lega antigenul este menținută, acestea se numesc fragmente ale site-ului de legare a antigenului ( FAB = Fragment, Antigen Binding). Al treilea fragment este compus din părțile rămase ale lanțurilor grele care tind să se agregeze și să cristalizeze. Prin urmare, se numește fragment cristalizabil ( FC = Fragment, cristalizabil). Utilizarea pepsinei , pe de altă parte, generează un singur fragment F (ab ') ₂ format din cele două FAB legate împreună. Restul imunoglobulinei nu generează Fc, ci mici fragmente de peptide.

Regiunea variabilă (V) și hipervariabilă

Regiunile unui anticorp.

Regiunile variabile, constând dintr-un domeniu Ig pentru ambele lanțuri, conțin așa-numitele regiuni hipervariabile : întinderi ale lanțului polipeptidic în care se găsește cea mai mare variabilitate a aminoacizilor care conferă fiecărui anticorp specificitatea unică față de un antigen. Aceste regiuni constau din cele 3 bucle care leagă panglicile adiacente ale foilor β formate fiecare din 10 aminoacizi. Deoarece există două domenii pentru fiecare regiune variabilă _(VH și _VL) va fi un total de 6 regiuni hipervariabile pentru fiecare braț al imunoglobulinei. Aceste secvențe formează un antigen de suprafață complementar și sunt, prin urmare, numite și regiuni care determină complementaritatea ( Regiuni care determină complementaritatea, CDR ') și sunt numerotate începând de la domeniul N-terminal al fiecăruia din CDR1, CDR2 și CDR3. Acesta din urmă sa dovedit a fi semnificativ mai variabil decât celelalte două și este cel care face mai mult contact cu antigenul. Cele 6 CDR prezente în fiecare braț sunt expuse pentru a forma o suprafață mare similară cu receptorii pentru limfocitele T. Caracteristica variabilității numai în anumite regiuni permite imunoglobulinelor să aibă o structură de bază constantă.

Regiunea constantă (C)

Regiunea constantă, constând dintr-un domeniu Ig în lanțurile ușoare (C _L ) și 3-4 domenii în lanțurile grele (C _H 1,2,3,4), permite imunoglobulinelor să aibă particularități care afectează funcția efectoare a la fel. În primul rând, anticorpii pot fi produși sub formă secretată sau legați de membrană: acest lucru depinde de diferențele prezente în regiunea constantă a lanțurilor grele. De fapt, în forma membranei există o regiune hidrofobă a-helix (care va fi partea transmembranară) și o regiune încărcată pozitiv (care va fi situată în interiorul celulei).

Regiunea dintre domeniile C _H 1 și C _H 2, numită regiune balama , a tuturor imunoglobulinelor are particularitatea de a fi flexibilă și de a permite o orientare diferită (până la 90 ° grade) a brațelor, astfel încât să poată lega mai mult antigeni în același timp.

În cele din urmă, diferențele în secvența de aminoacizi a regiunii constante conferă o distincție a imunoglobulinelor în clase (numite și izotipuri ) pe baza diferențelor prezente.

Clasificare

Există 5 tipuri de lanțuri grele, al căror nume este caracterizat de unele litere grecești (α, δ, ε, γ și μ), care dau viață diferitelor clase de imunoglobuline denumite cu litera corespunzătoare a alfabetului latin : IgA , IgD , IgE , IgG și IgM . Unele sunt împărțite în continuare în subclasele. Anticorpii care aparțin aceluiași izotip împărtășesc în esență aminoacizi secvență a regiunii constante care este diferită de cea a celorlalte clase. Majoritatea funcțiilor efectoare sunt mediate prin legarea la un receptor; secvența diferită de aminoacizi presupune receptori diferiți și, în consecință, funcții diferite.

În lanțurile ușoare regiunile constante sunt formate dintr-un singur domeniu Ig. În această regiune constantă pot exista diferențe secvențiale care împart lanțurile în două clase mari: κ și λ . Fiecare imunoglobulină poate avea două lanțuri de fiecare tip și niciodată de două tipuri diferite. 60% din anticorpi conțin κ și doar 40% λ, la om. Acest raport este modificat în prezența tumorilor limfocitelor B, deoarece acestea vor duce la producerea unui număr mare de anticorpi identici.

Sinteza și asamblarea

Organizarea locurilor Ig Numai lanțul H are regiuni D și fiecare genă C constă din mai mulți exoni, așa cum se arată în lărgire

Imunoglobulinele, fiind proteine, sunt produse, asamblate și exprimate ca proteine ​​comune. Etapele implică o transcriere, o traducere și, prin urmare, un rafinament care duce la secreție sau expresie pe membrană. În cazul specific al anticorpilor, cei mai importanți pași care determină diversitatea extremă dintre ei sunt evenimentele care duc la producerea unui ARNm matur gata de traducere. Înainte de traducere, de fapt, există modificări post-transcripționale, cum ar fi editarea sau pur și simplu procesarea, dar mai presus de toate evenimentele pre-transcripționale: recombinarea. Ceea ce determină de fapt diversitatea este capacitatea celulelor producătoare de anticorpi de a rearanja secvențele genetice care conțin loci Ig pentru a crea o mare varietate de regiuni variabile care leagă antigenul.

Recombinarea

Același subiect în detaliu: recombinarea V (D) J.

Este, fără îndoială, cel mai important pas și este, de asemenea, împărțit cu receptorul limfocitului T. Acest lucru se întâmplă numai în celulele capabile să exprime enzimele care o permit (Rag-1 și Rag-2) și, de fapt, singurele tipuri sunt limfocitele B și limfocitele T. Expresia enzimelor menționate anterior se numără printre caracterele care permit observarea, în timpul maturării, diferențierea către linia limfocitară a celulelor stem hematopoietice (vezi maturarea limfocitelor B și a limfocitelor T ). Lociile imunoglobulinelor sunt caracterizate de diferite segmente, V, J, C și, pentru lanțurile grele, de asemenea D. Recombinarea constă dintr-o "tăiere și lipire" a diferitelor segmente. Totul începe cu reamenajarea DJ (dacă este prezentă D) și, prin urmare, V (D) J. Prin urmare, este creat un transcript primar care conține, de asemenea, secvențe necodificate între J și C. Procesarea ulterioară duce la formarea unui ARNm matur gata de traducere.

Schimb de clase

Mecanism de schimb de clase

Schimbul de clase al lanțurilor grele are loc în timpul activării limfocitelor B în centrele germinale de către limfocitele T foliculare și, într-o măsură mai mică, în focarele extrafoliculare. Această abilitate de a schimba clasa oferă o versatilitate mai mare, deoarece diferite clase îndeplinesc cel mai bine diferite funcții efectoare, asigurând un răspuns imun mai bun (vezi tabelul ).

Procesul este cunoscut sub numele de recombinare de schimb în care un exon V (D) J deja rearanjat se recombină cu regiunea C a unei gene suplimentare din aval. Acest proces necesită secvențele cunoscute sub numele de regiuni de schimb prezente la capătul 5 'al fiecărei gene C și precedate de un inițiator de transcripție numit exonul I, la rândul său precedat de o secvență promotor.

Totul începe cu CD40 și câteva citokine care activează transcrierea exonului I, a regiunii de schimb și a exonului C al loci μ și a clasei implicate în schimb. Se formează așa-numitul transcript germinativ (care nu codifică nicio proteină) care se leagă de catena codificatoare a ADN-ului generând o buclă R , adică o buclă a catenei opuse (necodificatoare). Enzima AID acționează în această buclă și catalizează dezaminarea citozinelor, transformându-le în uracil. O a doua enzimă, uracil-N-glicozilaza , îndepărtează reziduurile de uracil lăsând regiunile lipsite de baze azotate care sunt îndepărtate de o a treia enzimă, ApeI, generând tăieturi în filament. Aceste tăieturi afectează și firul de codare. Regiunile de schimb ale celor două loci pot fi acum reunite și unite prin repararea rupturilor din dubla helix. Exonul V (D) J este apoi apropiat de C final și întregul este transcris și tradus, formând Ig-ul dorit.

Hipermutația somatică

În timpul proliferării limfocitelor B care produc anticorpi, afinitatea imunoglobulinelor față de antigeni se maturizează. De fapt, în genele V ale locusului, există o frecvență de mutație egală cu 1 din 1000 de perechi de baze, de aproximativ o mie de ori mai mare decât orice altă genă din genom. Această caracteristică se numește hipermutație somatică . Acest lucru duce la o mutație pentru fiecare mitoză care se manifestă printr-o acumulare de mutații care duc la o creștere a afinității pentru antigen. Aceste mutații sunt concentrate în principal în regiunile care determină complementaritatea și sunt mai prezente în IgG decât în ​​IgM. Unul dintre agenții acestei frecvențe ridicate a mutațiilor este SIDA, enzima implicată în schimbul de clase. Capacitatea sa de a dezamina citozinele determină eliminarea uracilului format și înlocuirea acestuia cu orice bază azotată. Toate acestea sunt apoi controlate de o selecție de limfocite pentru a preveni mutațiile eronate să dezvolte anticorpi inutili sau potențial dăunători.

Organizarea genelor

Domeniile Ig codificate de loci respectiv

Imunoglobulinele sunt codificate în 3 loci dispuși pe 3 cromozomi diferiți (lanțuri grele pe cromozomul 14, lanțuri ușoare de tip κ pe cromozomul 2 și lanțuri ușoare de tip λ pe cromozomul 22). În fiecare locus, capătul 5 'este ocupat de un grup de segmente genetice V (de aproximativ 300 bp fiecare) care ocupă o regiune de aproximativ 2000 kb. În poziția 5 'a fiecărei gene V există un exon lider (L) care codifică ultimii aminoacizi N-terminali. Această secvență servește la vizarea corectă a proteinelor în timpul sintezei și este îndepărtată în proteina matură. Mai departe în amonte, desigur, există promotorul genei V. În poziția 3 'sunt segmentele J (din „îmbinare”) (de aproximativ 30-50 bp), separate prin secvențe necodificatoare și asociate cu gene ale regiunea aval constantă. În locusul H (lanț greu) dintre genele V și J există secvențe suplimentare numite segmente D. În lanțurile ușoare domeniul variabil este codificat de genele V și J, în timp ce în lanțurile grele de genele V, D și J. CDR3 este codificat de secvențele plasate între regiuni (între V și J pentru cele ușoare, între V și D și D și J pentru cele grele) și de către regiunile în sine (J pentru cele ușoare, D și J pentru cele grele). Secvențele necodificatoare, aici, ca în tot ADN-ul, nu joacă niciun rol în producerea proteinelor, dar sunt esențiale pentru reglarea expresiei genelor adiacente și recombinarea acestora.

Numărul de gene

La om, segmentele V constau din aproximativ 100 de gene cu lanț greu, 35 de gene pentru lanțul ușor κ și 30 pentru lanțul ușor λ. Segmentele constante constau din 9 gene pentru lanțuri grele, 1 genă pentru chains lanțuri ușoare și 4 pentru λ. Genele lanțului ușor sunt formate dintr-un singur exon , în timp ce cele ale lanțurilor grele de 5-6 exoni din care 3-4 codifică pentru lanț și celelalte 2 pentru regiunea C-terminală care trebuie să călătorească prin membrană (inclusiv citoplasmatic de coadă). Segmentele D și J constau, de asemenea, dintr-un număr variabil de gene.

Legarea cu antigeni

Un antigen este orice substanță capabilă să se lege de un anticorp (zaharuri, lipide, hormoni sau peptide de orice dimensiune), în timp ce un imunogen este ceva capabil să activeze limfocitele B. În realitate, numai macromoleculele (deci nu toate antigenele) sunt capabile să stimuleze B limfocite, deoarece agregarea mai multor receptori antigeni ( reticulare ) sau antigene proteice este necesară pentru a activa limfocitele T-helper (care vor activa apoi B în sine). Mulți antigeni mici (hapteni) nu sunt imunogeni, dar devin imunogeni când sunt legați cu macromolecule (purtători) care formează complexul hapten-purtător . Anticorpii se leagă doar de părți specifice ale antigenelor numite determinanți sau epitop . În cazul proteinelor , constând din mai multe niveluri de organizare, există două tipuri de determinanți: determinanți liniari , care recunosc structura primară și determinanți conformaționali pentru structura terțiară . Macromoleculele pot conține mai mulți factori determinanți, chiar și repetați, iar prezența unor astfel de epitopi egali este definită ca polivalență .

Imunoglobulină din clasa M (IgM). Observați structura pentamerică.

Natura legăturilor anticorp-antigen este necovalentă și reversibilă. Puterea acestei legături se numește afinitate a anticorpilor. O afinitate mai mare (exprimată în termeni de constantă de disociere ) înseamnă că o concentrație scăzută a antigenului este suficientă pentru a se produce legarea. Acesta este un concept important, deoarece în timpul răspunsului imun există o producție continuă de anticorpi cu afinitate crescândă.

Antigenii polivalenți permit legături multiple la același anticorp. Legarea IgG și IgE afectează maximum două situri combinatorii, dată fiind natura monomerică a imunoglobulinei. Pentru IgM, pe de altă parte, natura pentamerică permite legarea unui singur anticorp cu 10 epitopi diferiți. Puterea legării cu anticorpul depinde nu numai de afinitatea față de antigenul unic, ci de suma tuturor legăturilor care pot fi făcute. Această forță „multiplă” este cunoscută sub numele de lăcomie. În acest fel, o Ig cu afinitate scăzută, dar care poate crea mai multe legături, are o aviditate ridicată. Acest lucru are o importanță funcțională, deoarece s-a văzut o eficiență mai mare a activării răspunsului de către anticorpi legați de mulți antigeni în comparație cu o singură Ig cu două situri combinatorii.

Exemplu de complex imunitar

Anticorpul și antigenul legat împreună formează un complex imunitar . Există o concentrație precisă numită zonă de echivalență în care aproape toți anticorpii sunt legați de aproape toți antigenii. Se formează o rețea moleculară mare care, dacă apare in vivo, poate duce la reacții inflamatorii grele numite boli ale complexului imunitar . În mod natural, creșterea moleculelor de antigeni sau anticorpi schimbă echilibrul și complexele mari se descompun.

Funcții structurale și corelații

Specificitate și diversificare

Prima caracteristică care face ca anticorpii să fie importanți în imunitate este specificitatea cu care recunosc antigenul. Ei sunt capabili, de fapt, să distingă fragmente de proteine ​​care diferă chiar și pentru un singur aminoacid, dar și să lege mai mulți antigeni diferiți în fenomenul cunoscut sub numele de reactivitate încrucișată .

Cu toate acestea, specificitatea derivă din capacitatea de a crea întotdeauna anticorpi diferiți care pot lega diferiți antigeni capabili să constituie un repertoriu de anticorpi extrem de larg. Această diversificare este rezultatul etapelor care duc la formarea imunoglobulinelor pornind de la un număr redus de gene (vezi mai sus sau recombinarea V (D) J.

Mai mult, specificitatea extremă nu apare imediat odată cu producerea primului anticorp, ci derivă dintr-o serie de generații care duc la îmbunătățiri ulterioare și la o maturare a afinității.

Legarea cu antigenul

Funcțiile efectoare ale imunoglobulinelor intră în joc numai după legarea la antigen. Înainte, de fapt, nu ar fi capabili să activeze fagocitoza macrofagelor (opsonizare, prin IgG), degranularea mastocitelor (IgE) sau să activeze complementul .

Tipul clasei

S-a spus deja că diferențele prezente în regiunile constante ale lanțurilor grele pot constitui clase diferite de imunoglobuline. Apartenența la o clasă în comparație cu alta permite anticorpilor să reacționeze mai bine la agenții patogeni prin dislocare (IgA acționează în principal în membranele mucoase), prin funcție (doar IgE poate induce răspunsuri eficiente la helminți) și prin durată (IgG are un timp de înjumătățire mult mai mare ). Cu toate acestea, limfocitele B pot produce tot felul de clase începând de la IgM sau IgD prin fenomenul de comutare izotipică (sau schimb de clase).

Rol ca antigeni

Fiind proteine, imunoglobulinele (sau porțiuni din ele) pot fi văzute ca antigene. Fiecare anticorp are o combinație specifică de izotipuri , alotipuri și idiotip . Alotipul este definit ca varianta polimorfă a anticorpilor prezenți la fiecare individ, idiotipând diferențele dintre regiunile variabile dintre diferitele imunoglobuline, isotip clasa imunoglobulinei în sine. Alotipul este consecința polimorfismului ridicat al genelor care codifică imunoglobulinele și, prin urmare, este posibil să se găsească diferențe chiar și între anticorpii indivizilor din aceeași specie. Idiotipul reprezintă individualitatea anticorpului în sine, deoarece coincide cu repertoriul de antigeni pe care îl poate lega. Idiotipul poate fi, de asemenea, definit ca suma tuturor idiotopilor individuali ai unei molecule de anticorpi, adică cu determinanții antigenici care se pot asocia cu o regiune variabilă. Fiecare anticorp are mai mulți idiotopi.

Aceste trei caracteristici pot acționa ca determinanți antigenici și, prin urmare, pot fi recunoscute de alte imunoglobuline (rețea idiotipică). Există anticorpi antiallotip și intră în joc mai ales atunci când se inoculează o specie de ser care conține anticorpi preluați de la o altă specie (și se numește boală serică ), dar și anticorpi anti-idiotip .

Răspunsul anticorpilor

Același subiect în detaliu: Imunitatea umorală și limfocitul B.

Gli anticorpi sono i protagonisti della risposta immunitaria umorale insieme alle cellule che li producono, i linfociti B. Durante la risposta immunitaria i linfociti B vengono attivati dai linfociti T helper a produrre grandi quantità di anticorpi sempre più efficienti per rispondere al meglio all'antigene. La principale funzione degli anticorpi è quella di opsonizzare i microbi, cioè legarsi a loro e facilitare la loro distruzione (attraverso fagocitosi o lisi cellulare). Le diverse classi ( interscambiabili fra loro ) permettono una risposta più efficiente rispetto alla natura e alla localizzazione del patogeno. La risposta primaria si concentra sulla produzione di IgM, mentre successivamente agiscono le IgG (vedi tabella ).

Neutralizzazione

Lo stesso argomento in dettaglio: Anticorpo neutralizzante .

Il solo legame con l'antigene può impedire diverse funzionalità patogene. Ne sono esempi gli anticorpi contro l'emoagglutinina, una proteina usata dal normale virus dell'influenza che legandosi impedisce che infetti altre cellule dell'organismo oi cambiamenti della superficie batterica conseguenti al legame che inibiscono di interagire con i recettori. In altri casi, come i batteri che causano tetano e difterite , gli anticorpi si legano alle tossine che producono impedendo il loro legame su proteine del nostro organismo. La maggior parte degli anticorpi neutralizzanti nel siero è composta da IgG e IgA, sebbene tutte le immunoglobuline possano legare antigeni con la regione variabile.

Opsonizzazione

Come sopra citato, gli anticorpi svolgono la funzione di opsonizzare i patogeni e sono quindi delle opsonine . Questa funzione è svolta dalle IgG. A tal fine macrofagi e neutrofili (altre cellule fagocitarie) sono provvisti di recettori che legano le porzioni Fc . Questo legame causa l'attivazione della fagocitosi e la seguente trasduzione del segnale che porta ad attività microbicida e al processo infiammatorio. Sono stati identificati recettori per le IgG, per IgE, per gli anticorpi polivalenti e il recettore Fc neonatale (FcRn).

Recettori per le IgG

I recettori Fc per le IgG o FcγR sono tutti, salvo per un caso di inibitore, attivatori cellulari. Ne esistono 3 tipi (FcγRI, FcγRII, FcγRIII) con le relative isoforme, ma tutti possiedono una catena α responsabile del legame con le immunoglobuline e della diversa affinità nel legarla. La catena α è quasi sempre associata con delle catene deputate alla trasduzione del segnale. Per il FcγRI sono due catene γ strutturalmente omologhe alle catene ζ del TCR, per il FcγRIII possono essere sia le catene γ che le stesse ζ dei TCR. FcγRII è in grado di trasdurre il legame da sé.

Tipi di recettori Fc

La trasduzione dei segnali è iniziata dal cross-linking delle catene α. Le tappe prevedono:

• fosforilazione dei residui di tirosina nelle sequenze ITAM presenti in tutti i FcγR (tranne FcγRIIB);
• reclutamento di chinasi della famiglia Syk sulle sequenze fosforilate;
• attivazione della PI3 chinasi;
• arrivo di molecole adattatrici come SLP-76 e BLNK, di enzimi e membri della famiglia delle chinasi Tec.

Questi eventi portano alla formazione in grandi quantità di inositolo trifosfato, diaciglicerolo e spostamento di ioni calcio. Il fine ultimo di tutto questo, naturalmente, è la trascrizione dei geni che permettono di effettuare la fagocitosi . Tra questi si annoverano: ossidasi fagocitica (responsabile del burst respiratorio ), sintasi dell'ossido nitrico inducibile, enzimi idrolitici. Dopo l'attivazione i fagociti possono anche secernere tutti questi enzimi, indispensabili per l'uccisione di microbi di grandi dimensioni, danneggiando, in minor misura, anche i tessuti stessi.

FcRn

Il recettore Fc neonatale è un recettore legato alla lunga emivita che presentano le IgG rispetto alle altre classi (vedi tabella ). Il FcRn è inizialmente coinvolto nel trasporto di IgG dalla placenta all'intestino del feto. Nella vita adulta, si posizionano sulla superficie delle cellule endoteliali. Ha una struttura simile alle MHC, ma senza tasca leganti il peptide. Sembra che la principale funzione sia quella di legare le IgG entrate nelle cellule a livello degli endosomi. Qui le trattiene impedendo che vengano degradate e poi rilasciate non appena il recettore viene riespresso sulla membrana. Questa funzione viene usata in terapia per bloccare l'attività di alcune molecole infiammatorie.

Recettori per le IgE

Le IgE sono una particolare classe di immunoglobuline implicata soprattutto nelle risposte contro gli elminti e nel causare l' ipersensibilità immediata comunemente nota semplicemente come allergia. Le IgE, a differenza delle IgG, non agiscono opsonizzando e poi legando il recettore Fc, ma prima legando il recettore e successivamente l'antigene. Le principali classi di cellule presentanti recettori per le IgE, detti Fcε , sono i mastociti , granulociti basofili ed eosinofili .

Il recettore espresso da mastociti e basofili ha un'elevata affinità per le catene pesanti ε ed è definito "FcεRI" ed è questo il motivo per cui queste cellule hanno i recettori completamente saturati di anticorpi. FcεRI è stato anche trovato sulle cellule di Langerhans nella cute e su alcuni macrofagi e monociti attivati, sebbene non sia ancora chiaro il loro ruolo ^[13] .

Esiste anche un altro recettore, definito "FcεRII" o CD23, la cui struttura proteica è molto simile a quello delle lectine di tipo C e presenta un'affinità per le immunoglobuline molto inferiore rispetto all'altro recettore. La sua funzione non è ancora stata chiarita ^[13] .

Il legame degli antigeni (detti anche allergeni in questo caso) con le IgE già legate ai recettori causa l'attivazione di mastociti e basofili con conseguente rilascio del contenuto dei loro granuli citoplasmatici. Nel caso specifico dei mastociti l'attivazione prevede anche la produzione e secrezione di mediatori lipidici e di citochine.

Struttura di FcεRI

Ogni recettore è composto da 4 catene distinte: una catena α , una β e due catene γ . Ogni catena α comprende due domini Ig responsabili del legame con le IgE. La catena β attraversa 4 volte la membrana cellulare e presenta un solo dominio ITAM (Immunoreceptor Tyrosine-base Activating Motif) e un sito di legame per Lyn nella regione citoplasmatica. Una singola catena γ presenta un dominio ITAM e una corta regione N-terminale extracellulare. Le catene γ sono omologhe alla catena ζ del recettore dei linfociti T e presenta la stessa funzionalità di subunità di trasduzione del segnale delle catene γ degli altri FcR . Gli eosinofili esprimono FcεRI privi della catena β che, partecipando alla trasduzione, risultano quindi meno efficienti.

Dettagli molecolari dell'attivazione dei mastociti

La trasduzione dei segnali è iniziata dal cross-linking delle catene. Le tappe prevedono:

• fosforilazione dei residui di tirosina nelle sequenze ITAM da parte delle proteina Fyn e Lyn associate alle catene β;
• relutamento di chinasi della famiglia Syk sulle sequenze fosforilate;

Questo causa:

1. attivazione della PI3 chinasi con conseguente aumento di calcio intercellulare e attivazione della proteina chinasi c;
2. attivazione delle chinasi Ras-MAP che attivano la fosfolipasi A ₂ citoplasmatica che trasforma la fosfatidilcolina in acido arachidonico;

Gli eventi 1. portano sia alla trascrizione di citochine che alla fusione delle membrane dei granuli con il plasmalemma dei mastociti con conseguente rilascio del loro contenuto, mentre gli eventi 2. causano la produzione dei mediatori lipidici.

Attivazione del sistema del complemento

Lo stesso argomento in dettaglio: Sistema del complemento .

Tra le tre vie di attivazione del sistema del complemento due, la classica e la lectinica, utilizzano gli anticorpi legati ad antigeni per attivarsi. Il complesso C1 e MBL legata alle MASP si legano alle immunoglobuline leganti l'antigene e vanno ad attivare C4 iniziando la cascata del complemento.

Anticorpi naturali

Gli anticorpi naturali sono un particolare tipo di immunoglobuline che vengono prodotte fisiologicamente senza un'esposizione all'antigene. Questi anticorpi sono per lo più agenti contro carboidrati, antigeni di membrana; prodotti dai linfociti B della zona marginale o linfociti B-1 e dotati di una bassa affinità.

Utilizzo clinico

Lo stesso argomento in dettaglio: Immunoglobuline per uso endovenoso e Immunoglobuline iperimmuni .

Questa sezione sull'argomento medicina è ancora vuota . Aiutaci a scriverla!

Note

Bibliografia

• Abbas, Litchman, Pillai. Immunologia cellulare e molecolare , ELSEVIER, 2012

Voci correlate

• Immunità umorale
• Anticorpo a dominio singolo
• Anticorpo monoclonale
• Anticorpo policlonale
• Abzima
• Autoanticorpo
• Titolo anticorpale
• Test ELISA

Altri progetti

• Wikizionario contiene il lemma di dizionario « anticorpo »
• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su anticorpo

Collegamenti esterni

• Anticorpo , su Treccani.it – Enciclopedie on line , Istituto dell'Enciclopedia Italiana .
• ( EN ) Anticorpo , su Enciclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.
• Anticorpi: struttura, sintesi, classificazione e funzioni , su Biopills.net

Portale Biologia

Portale Medicina