Sirtuine

De la Wikipedia, enciclopedia liberă.
Salt la navigare Salt la căutare
Avvertenza
 Informațiile prezentate nu sunt sfaturi medicale și este posibil să nu fie corecte. Conținutul are doar scop ilustrativ și nu înlocuiește sfatul medicului: citiți avertismentele .
Sirtuina
Model tridimensional al enzimei
Structura cristalografică a drojdiei sir2 [1]
Numele sistematic
SIRT-1,2,2,4,5,6,7
Alte nume
Sir2 proteine
Editați datele pe Wikidata · Manual

Sirtuinele sau proteinele Sir2 constituie o clasă de proteine enzimatice ; funcționează ca histon deacetilază sau mono- riboziltransferază . [2] [3] Sirtuinele reglează căile metabolice importante la procariote și eucariote . Denumirea derivă dintr-o genă de drojdie care reduce reglarea, care este implicată în reglarea dezvoltării celulare.

Sirtuinele mediază fenomene precum îmbătrânirea , reglarea transcripției , apoptoza , rezistența la stres și afectează, de asemenea, eficiența energetică și vigilența în situații cu conținut scăzut de calorii ( restricție de calorii). [4]

În drojdie, Sir2 și doar unele dintre celelalte sirtuine sunt proteine deacetilază . Spre deosebire de alte deacetilaze cunoscute, care hidrolizează pur și simplu reziduuri de acetil- lizină , sirtuina mediază perechi de dezacetilare de lizină și reacții de hidroliză NAD , care produc O-acetil-ADP-riboză, substrat deacetilat și nicotinamidă, inhibitori ai activității sirtuinei. Cataliza reacțiilor dependente de NAD leagă activitatea acestor enzime de starea energetică a celulei.

fundal

Cercetările privind sirtuinele au început în 1991 cu Leonard Guarente de la MIT . [5] [6] Se știe că mamiferele au șapte sirtuine (SIRT1-7), care ocupă diferite compartimente subcelulare: în nucleul SIRT1, 2, 6 și 7, în citoplasmă SIRT1 și 2 și în mitocondrii SIRT3 , 4 și 5.

Unul dintre cele mai active grupuri de cercetare din lume în studiul sirtuinelor de-a lungul anilor a fost grupul lui David A. Sinclair de la Laboratorul de investigații clinice, Institutul Național pentru Îmbătrânire, Institutul Național de Sănătate , Centrul de Cercetări Biomedice, Baltimore . [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17]

Tipuri

Sirtuinele sunt clasificate în funcție de secvența lor de aminoacizi . Procariotele sunt în clasa U. Prima sirtuină a fost identificată în drojdie (un eucariot inferior) și a fost numită Sir2. La mamiferele mai complexe, există șapte enzime cunoscute care acționează asupra reglării celulare, la fel ca și sir2 în drojdie. Aceste gene sunt menționate ca aparținând diferitelor clase, în funcție de structura lor de secvență de aminoacizi.

Clasă Subclasă Specii Intracelular
Locație		 Activități Funcţie
Bacterie Drojdie Șoarece Om
THE la Sir2 sau Sir2p,
Hst1 sau Hst1p		 Sirt1 SIRT1 nucleu , citoplasmă deacetilaza metabolism
inflamaţie
b Hst2 sau Hst2p Sirt2 SIRT2 citoplasma deacetilaza ciclul celulei
tumorigeneză
Sirt3 SIRT3 nucleol e
mitocondrie		 deacetilaza metabolism
c Hst3 sau Hst3p,
Hst4 sau Hst4p
II Sirt4 SIRT4 mitocondrie ADP-ribozil
transferaza		 secreția de insulină
III Sirt5 SIRT5 mitocondrie deacetilaza detoxifierea amoniului
IV la Sirt6 SIRT6 nucleu ADP-ribozil
transferază și deacetilază		 Repararea ADN-ului, metabolism
b Sirt7 SIRT7 nucleol străin ADNr
transcriere
U cobB [18] reglementarea
acetil-CoA sintetaza [19]		 metabolism

Rolul fiziologic

Activitatea sirtuinelor este inhibată de nicotinamida , care se leagă de locul unui receptor specific [20], din acest motiv, se presupune că medicamentele care interferează cu această asociere ar putea crește activitățile biologice naturale ale sirtuinelor. Dezvoltarea de noi agenți care blochează în mod specific situsul de legare a nicotinamidei ar putea oferi o strategie terapeutică pentru dezvoltarea de noi agenți pentru tratamentul bolilor degenerative precum cancerul , Alzheimer , diabetul , ateroscleroza și guta . [21]

Boala Alzheimer

SIRT1 deacetilazei și acid retinoic beta receptorilor coactivators crește expresia alfa-secretazei ( ADAM10 ). [22] Mai mult, alfa-secretaza suprimă la rândul său producția de beta-amiloid, despre care se știe că este crescută în boala Alzheimer , iar ADAM10 activează și SIRT1 care induce calea de semnalizare Notch , [23] cunoscută pentru capacitatea sa de a repara neuronale deteriorarea creierului. [21]

Diabet

Sirtuinele au fost propuse ca țintă a chimioterapiei pentru tratamentul diabetului zaharat de tip II. [24]

Îmbătrânire

Studiile preliminare cu resveratrol , o fitoalexină despre care se știe că este un posibil activator al SIRT1, au determinat unii oameni de știință să speculeze că acest lucru ar putea prelungi durata de viață. [25] Cu toate acestea, această ipoteză nu a fost încă confirmată în experimente pe organisme cu model superior (mamifere). [26]

Cercetările asupra culturilor de celule umane legate de comportamentul sirtuinelor SIRT1 arată că acestea se comportă similar cu sirtuinele drojdiei Sir2; de fapt, SIRT2 ajută la repararea ADN-ului și la reglarea genelor care suferă o modificare a expresiei odată cu vârsta. [27] Adăugarea resveratrolului în dieta șoarecilor este capabilă să inhibe profilurile de expresie genetică asociate cu îmbătrânirea musculară și disfuncția cardiacă legată de vârstă. [28]

Notă

  1. ^ PDB 1szd ; Zhao K, Harshaw R, Chai X, Marmorstein R, Bază structurală pentru scindarea nicotinamidei și transferul ADP-riboză prin NAD (+) - sirone histone / deacetilaze proteice dependente , în Proc. Natl. Acad. Sci. SUA , vol. 101, nr. 23, iunie 2004, pp. 8563-8, DOI : 10.1073 / pnas.0401057101 , PMC 423234 , PMID 15150415 .
  2. ^ North BJ, Verdin E, Sirtuins: Sir2-related NAD-dependent protein deacetylases , in Genome Biol. , vol. 5, nr. 5, 2004, p. 224, DOI : 10.1186 / gb-2004-5-5-224 , PMC 416462 , PMID 15128440 .
  3. ^ Yamamoto H, Schoonjans K, Auwerx J, Sirtuin funcționează în sănătate și boală , în Mol. Endocrinol. , vol. 21, n. 8, august 2007, pp. 1745–55, DOI : 10.1210 / me. 2007-0079 , PMID 17456799 .
  4. ^ Satoh A, Brace CS, Ben-Josef G, West T, Wozniak DF, Holtzman DM, Herzog ED, Imai S.,SIRT1 Promovează răspunsul central adaptativ la restricția dietei prin activarea nucleilor dorsomediali și laterali ai hipotalamusului. , în Journal of Neuroscience , vol. 30, n. 30, 2010, pp. 10220–32, DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.1385-10.2010 , PMC 2922851 , PMID 20668205 .
  5. ^ Wade N, Căutarea unei modalități de îmbătrânire , în Health & Science , International Herald Tribune, 8 noiembrie 2006. Accesat la 30 noiembrie 2008 .
  6. ^ Cercetătorii MIT descoperă noi informații despre gena anti-îmbătrânire , la web.mit.edu , Massachusetts Institute of Technology, News Office, 16 februarie 2000. Accesat la 30 noiembrie 2008 .
  7. ^ M. Bernier, RK. Paul; A. Martin-Montalvo; M. Scheibye-Knudsen; S. Cântec; HJ. El; SM. Armură; BP. Hubbard; MERGE. Bohr; L. Wang; Y. Zong, Reglarea negativă a respirației celulare mediate de proteine ​​STAT3 de către proteina SIRT1. , în J Biol Chem , vol. 286, nr. 22, iunie 2011, pp. 19270-9, DOI : 10.1074 / jbc.M110.200311 , PMID 21467030 .
  8. ^ AV. Hafner, J. Dai; AP. Gomes; CY. Xiao; CM. Palmeira; A. Rosenzweig; DIN. Sinclair, Reglarea mPTP prin deacetilarea mediată de SIRT3 a CypD la lizina 166 suprimă hipertrofia cardiacă legată de vârstă. , în Aging (Albany NY) , vol. 2, nr. 12, decembrie 2010, pp. 914-23, PMID 21212461 .
  9. ^ S. Michán, Y. Li; MM. Chou; E. Parrella; H. Ge; JM. Lung; JS. Allard; K. Lewis; M. Miller; W. Xu; RF. Mervis, SIRT1 este esențial pentru funcția cognitivă normală și plasticitatea sinaptică. , în J Neurosci , vol. 30, n. 29, iulie 2010, pp. 9695-707, DOI : 10.1523 / JNEUROSCI.0027-10.2010 , PMID 20660252 .
  10. ^ J. Rutanen, N. Yaluri; S. Modi; J. Pihlajamäki; M. Vänttinen; P. Itkonen; S. Kainulainen; H. Yamamoto; M. Lagouge; DIN. Sinclair; P. Elliott, expresia ARNm SIRT1 poate fi asociată cu consumul de energie și sensibilitatea la insulină. , în Diabet , vol. 59, nr. 4, aprilie 2010, pp. 829-35, DOI : 10.2337 / db09-1191 , PMID 20107110 .
  11. ^ MC. Haigis, DA. Sinclair, sirtuinele de mamifere: informații biologice și relevanță a bolii. , în Annu Rev Pathol , vol. 5, 2010, pp. 253-95, DOI : 10.1146 / annurev.pathol.4.110807.092250 , PMID 20078221 .
  12. ^ P. Oberdoerffer, S. Michan; M. McVay; R. Mostoslavsky; J. Vann; SK. Parc; A. Hartlerode; J. Stegmuller; A. Hafner; P. Loerch; SM. Wright, redistribuirea SIRT1 pe cromatină promovează stabilitatea genomică, dar modifică expresia genelor în timpul îmbătrânirii. , în Cell , vol. 135, nr. 5, noiembrie 2008, pp. 907-18, DOI : 10.1016 / celula j . 2008.10.025 , PMID 19041753 .
  13. ^ S. Michan, D. Sinclair, Sirtuins la mamifere: informații despre funcția lor biologică. , în Biochem J , voi. 404, n. 1, mai 2007, pp. 1-13, DOI : 10.1042 / BJ20070140 , PMID 17447894 .
  14. ^ H. Yang, JA. Baur; A. Chen; C. Miller; JK. Adams; A. Kisielewski; KT. Howitz; REGE. Zipkin; DIN. Sinclair, proiectarea și sinteza compușilor care extind durata de viață replicativă a drojdiei. , în Aging Cell , vol. 6, nr. 1, februarie 2007, pp. 35-43, DOI : 10.1111 / j.1474-9726.2006.00259.x , PMID 17156081 .
  15. ^ JC. Milne, PD. Lambert; S. Schenk; DP. Carney; JJ. Smith; DJ. Gagne; L. Jin; O. Șef; RB. Pinii; CB. Vu; JE. Bemis, activatori de molecule mici de SIRT1 ca terapie pentru tratamentul diabetului de tip 2. , în Nature , vol. 450, nr. 7170, noiembrie 2007, pp. 712-6, DOI : 10.1038 / nature06261 , PMID 18046409 .
  16. ^ R. Firestein, G. Blander; S. Michan; P. Oberdoerffer; S. Ogino; J. Campbell; A. Bhimavarapu; S. Luikenhuis; R. de Cabo; C. Fuchs; TOALETA. Hahn, deacetilaza SIRT1 suprimă tumorogeneza intestinală și creșterea cancerului de colon. , în PLoS One , vol. 3, nr. 4, 2008, pp. e2020, DOI : 10.1371 / journal.pone.0002020 , PMID 18414679 .
  17. ^ DIN. Sinclair, SJ. Lin; L. Guarente, Extensie de viață în drojdie. , în Știință , vol. 312, n. 5771, aprilie 2006, pp. 195-7; răspuns autor 195-7, DOI : 10.1126 / science.312.5771.195d , PMID 16614198 .
  18. ^ Zhao K, Chai X, Marmorstein R, Proprietăți de legare a structurii și substratului cobB, o proteină deacetilază omologă Sir2 din Escherichia coli , în J. Mol. Biol. , vol. 337, nr. 3, martie 2004, pp. 731-41, DOI : 10.1016 / j.jmb . 2004.01.060 , PMID 15019790 .
  19. ^ Schwer B, Verdin E, Funcțiile de reglare metabolice conservate ale sirtuinelor , în Cell Metab. , vol. 7, nr. 2, februarie 2008, pp. 104-12, DOI : 10.1016 / j.cmet.2007.11.006 , PMID 18249170 .
  20. ^ Avalos JL, Bever KM, Wolberger C, Mecanismul inhibării sirtuinei de către nicotinamidă: modificarea specificității NAD (+) cosubstratului unei enzime Sir2 , în Mol. Cell , vol. 17, n. 6, martie 2005, pp. 855–68, DOI : 10.1016 / j.molcel . 2005.02.022 , PMID 15780941 .
  21. ^ a b Donmez G, Wang D, Cohen DE, Guarente L,SIRT1 suprimă producția de beta-amiloid prin activarea genei alfa-secretazei ADAM10 , în Cell , vol. 142, nr. 2, iulie 2010, pp. 320–32, DOI : 10.1016 / j.cell.2010.06.020 , PMC 2911635 , PMID 20655472 .
  22. ^ G. Donmez, D. Wang; DE. Cohen; L. Guarente, SIRT1 suprimă producția de beta-amiloid prin activarea genei alfa-secretază ADAM10. , în Cell , vol. 142, nr. 2, iulie 2010, pp. 320-32, DOI : 10.1016 / j.cell.2010.06.020 , PMID 20655472 .
  23. ^ V. Guarani, G. Deflorian; CA. Franco; M. Krüger; LK. Phng; K. Bentley; L. Toussaint; F. Dequiedt; R. Mostoslavsky; MH. Schmidt; B. Zimmermann, Reglarea dependentă de acetilare a semnalizării crestăturii endoteliale de către deacetilaza SIRT1. , în Nature , vol. 473, nr. 7346, mai 2011, pp. 234-8, DOI : 10.1038 / nature09917 , PMID 21499261 .
  24. ^ Milne JC, Lambert PD, Schenk S, Carney DP, Smith JJ, Gagne DJ, Jin L, Boss O, Pins RB, Vu CB, Bemis JE, Xie R, Disch JS, Ng PY, Nunes JJ, Lynch AV, Yang H, Galonek H, Israelian K, Choy W, Iffland A, Lavu S, Medvedik O, Sinclair DA, Olefsky JM, Jirousek MR, Elliott PJ, Westphal CH,Activatori de molecule mici de SIRT1 ca terapie pentru tratamentul diabetului de tip 2 , în Natură , vol. 450, nr. 7170, noiembrie 2007, pp. 712-6, DOI : 10.1038 / nature06261 , PMC 2753457 , PMID 18046409 .
  25. ^ Wade N, noi indicii văzute că vinul roșu poate încetini îmbătrânirea , pe nytimes.com . Adus la 30 noiembrie 2008 .
  26. ^ Pearson KJ, Baur JA, Lewis KN, Peshkin L, Price NL, Labinskyy N, Swindell WR, Kamara D, Minor RK, Perez E, Jamieson HA, Zhang Y, Dunn SR, Sharma K, Pleshko N, Woollett LA, Csiszar A, Ikeno Y, Le Couteur D, Elliott PJ, Becker KG, Navas P, Ingram DK, Wolf NS, Ungvari Z, Sinclair DA, de Cabo R,Resveratrol întârzie deteriorarea legată de vârstă și imită aspectele transcripționale ale restricției dietetice fără a prelungi viața span , în Cell Metab. , vol. 8, nr. 2, august 2008, pp. 157–68, DOI : 10.1016 / j.cmet.2008.06.011 , PMC 2538685 , PMID 18599363 .
  27. ^ Oberdoerffer P, Michan S, McVay M, Mostoslavsky R, Vann J, Park SK, Hartlerode A, Stegmuller J, Hafner A, Loerch P, Wright SM, Mills KD, Bonni A, Yankner BA, Scully R, Prolla TA, AltRedistribuirea FW, Sinclair DA,SIRT1 pe cromatină promovează stabilitatea genomică, dar modifică expresia genelor în timpul îmbătrânirii , în Cell , vol. 135, nr. 5, noiembrie 2008, pp. 907-18, DOI : 10.1016 / celula j . 2008.10.025 , PMC 2853975 , PMID 19041753 .
  28. ^ Barger JL, Kayo T, Vann JM, Arias EB, Wang J, Hacker TA, Wang Y, Raederstorff D, Morrow JD, Leeuwenburgh C, Allison DB, Saupe KW, Cartee GD, Weindruch R, Prolla TA,O doză mică de resveratrolul dietetic imită parțial restricția calorică și întârzie parametrii de îmbătrânire la șoareci , în Daniel Tomé (ed.), PLoS ONE , vol. 3, nr. 6, 2008, pp. e2264, DOI : 10.1371 / journal.pone.0002264 , PMC 2386967 , PMID 18523577 .

Bibliografie

Reviste

Natură

Celula

Plus unu

Texte

Elemente conexe

linkuri externe

Adus de la „ https://it.wikipedia.org/w/index.php?title=Sirtuine&oldid=114397611 ”