Tiotropium
| Tiotropium | |
|---|---|
 | |
 | |
| Denumiri alternative | |
| Spiriva | |
| Caracteristici generale | |
| Formula moleculară sau brută | C 19 H 22 BrNO 4 S 2 |
| Masa moleculară ( u ) | 472.416 g / mol |
| numar CAS | |
| Numărul EINECS | 807-116-8 |
| Codul ATC | R03 |
| PubChem | 5487426 |
| DrugBank | DB01409 |
| ZÂMBETE | C[N+]1(C2CC(CC1C3C2O3)OC(=O)C(C4=CC=CS4)(C5=CC=CS5)O)C |
| Date farmacologice | |
| Mod de administrare | oral |
| Date farmacocinetice | |
| Biodisponibilitate | 19,5% |
| Metabolism | hepatic (CYP2D6 și CYP3A4) |
| Jumătate de viață | 5-6 zile |
| Excreţie | renal |
| Informații de siguranță | |
Tiotropium , comercializat în general ca bromură de tiotropium , este un medicament care reduce incidența episoadelor acute de agravare a BPOC și este util, la un pacient în reabilitare respiratorie, pentru a îmbunătăți toleranța la efort. Este un antagonist competitiv al receptorilor muscarinici găsiți în terminațiile postganglionare parasimpatice. Tiotropiul are o afinitate mai mare pentru receptorii muscarinici M1 și M3 (în timp ce are o afinitate mai mică pentru M2) și blochează acțiunea neurotransmițătorului acetilcolină [1] .
Tiotropium a fost descoperit în 1991 de Boehringer Ingelheim și este pe piață din 2004 [2] .
Relația structură-activitate (SAR)
Este derivatul dienilic al N-metilscopolaminei, prezent în mod natural în atropa belladonna [3] . Bromura de tiotropiu este un compus ester cu un non chiral cuaternar de amoniu grup moderat solubil în apă. Azotul protonat la pH fiziologic este porțiunea moleculei implicată în principal în interacțiunea cu receptorul muscarinic, în special prin legarea cu un reziduu aspartat al țintei specifice [4] . Porțiunea hidrofobă a moleculei, generată de prezența celor doi substituenți tiofenici, stabilizează în continuare legarea la receptor într-o porțiune lipofilă [5] .
Mecanism de acțiune
Bromura de tiotropiu este un antagonist anticolinergic cu acțiune îndelungată a receptorilor muscarinici. Are o afinitate mai mare pentru receptorii muscarinici M1 și M3 (în timp ce are o afinitate mai mică față de M2 de care se disociază foarte repede, M4, M5), blocând acțiunea neurotransmițătorului acetilcolină. Durata lungă de acțiune se datorează probabil detașării sale foarte lente de subtipurile de receptor M3 din sistemul respirator: acestea sunt în mod normal asociate cu proteina Gq care activează fosfolipaza C care la rândul său determină o creștere a nivelurilor de IP3 și DAG cu consecința creșterea calciului intracelular în celulele musculare netede provocând contracția acestora. În căile respiratorii, bromura de tiotropiu antagonizează competitiv și reversibil receptorii M3, inducând relaxare [1] . Prin inhibarea efectelor bronhoconstrictoare ale acetilcolinei, are efect bronhodilatator, în special asupra bronhiilor de calibru mare, la nivelul cărora există o inervație parasimpatică abundentă a mușchilor netezi [6] , permițând astfel dilatarea adrenergică prin reducerea incidenței acutelor. episoade de agravare a BPOC și este utilă, la un pacient în reabilitare respiratorie, pentru a îmbunătăți toleranța la efort [6] .
Proprietăți farmacocinetice
Căi de administrare, absorbție, distribuție
Bromura de tiotropiu este administrată în general prin inhalare prin utilizarea unui dispozitiv medical (HandiHaler) în care sunt plasate capsule verzi care conțin ingredientul activ sub formă de pulbere uscată [5] . Utilizarea aerosolului ca cale de administrare oferă avantajul evident al producerii unei concentrații maxime la nivelul organelor țintă prin reducerea aspectului efectelor sistemice [7] . Măsura acțiunii depinde de cantitatea luată de aer, astfel încât cea mai mare parte a dozei este depusă în tractul gastro-intestinal (cele cu dimensiuni mai mari de 2 microni), în timp ce cantități mai mici ajung la organele țintă, adică la plămâni. ( cele cu o dimensiune mai mică de 2 microni [8] ) în care biodisponibilitatea este mai mare și efectul terapeutic este exprimat. Pe de altă parte, la nivel gastro-intestinal, structura chimică a compusului (compus cuaternar de amoniu) nu permite absorbția principiului activ în cantități terapeutice semnificative. Medicamentul intrat în sistemul circulator se leagă mai mult de 70% de proteinele plasmatice și atinge concentrația plasmatică maximă (Cmax) după 5 minute de la inhalare, în raport cu implicarea parasimpaticului în episodul bronhospasmului dependent de subiect [9] , și apoi scade rapid într-un mod multicompartimental. Are o perioadă de înjumătățire a fazei terminale de eliminare a plasmei de 5-6 zile [7] . Studiile efectuate pe șobolani au arătat că bromura de tiotropiu liberă nu traversează însă bariera hematoencefalică într-o măsură semnificativă. Soluțiile orale de bromură de tiotropiu au o disponibilitate absolută de aproximativ 2% datorită caracterului hidrofil al medicamentului [7] .
Metabolism și eliminare
Tiotropiul administrat intravenos este excretat neschimbat în urină timp de 74%, în timp ce din restul medicamentului doar o parte foarte mică este clivată non-enzimatic și de compușii: N-metilscopină și acid dithienilglicolic, inactivi pe receptorii muscarinici. Procentul rămas de medicament suferă reacții oxidative metabolice de fază I de către izoformele enzimatice CYP2D6 și CYP3A4 cu conjugarea ulterioară la glutation prin intermediul enzimelor metabolice de fază II [5] .
Aplicații clinice
Tiotropium este indicat în principal pentru terapia de bronhodilatator de întreținere în ameliorarea simptomelor pacienților cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) și poate fi considerat un medicament cu acțiune locală specifică locului în plămâni [5] . Reduce incidența exacerbărilor BPOC și este un adjuvant util pentru fizioterapia de reabilitare pulmonară pentru a crește toleranța la efort [7] .
Efecte secundare
- gură uscată (comună) [10] ;
- hipersensibilitate imediată cu bronhospasm probabil [10] ;
- viziune neclară [10] ;
- exacerbarea glaucomului cu unghi închis [10] ;
- tahicardie [10] ;
- dificultate urinară [10] ;
- cefalee [10] ;
- faringită (mai puțin frecventă) [10] ;
- sinuzită (rară) [10] ;
- constipație (mai puțin frecventă) [10] ;
- obstrucție intestinală (mai puțin frecventă) [10] .
În caz de supradozaj, nu s-au observat efecte adverse sistemice nici după terapia pe termen lung.
Nu s-au efectuat studii privind capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Apariția de amețeli, vedere încețoșată sau cefalee poate afecta capacitatea de a conduce vehicule și de a folosi utilaje [1] .
Contraindicații
Evita contactul cu ochii. Luați cu precauție la pacienții cu [11] :
- glaucom cu unghi închis ,
- hiperplazie prostatică,
- obstrucție a gâtului vezicii urinare,
- tulburări ale ritmului cardiac,
- insuficiență renală moderată până la severă.
Bromura de tiotropiu, fiind un bronhodilatator de întreținere care trebuie administrat o dată pe zi, nu trebuie utilizat în tratamentul inițial al episoadelor acute de bronhospasm, adică ca terapie de urgență [11]
Interacțiuni medicamentoase
Alimentele nu par să influențeze absorbția tiotropiumului. Acțiunea anticolinergică a Tiotropium poate fi îmbunătățită prin administrarea sa concomitentă cu medicamentele antidepresive triciclice , fenotiazine , butirofenone , antihistaminice și amantadină [12] . În schimb, poate interfera cu:
- acțiunea medicamentelor beta-blocante prin reducerea bradicardiei cauzate de acestea [12] ;
- activitatea levodopa reducând acțiunea sa [12] ;
- absorbția altor medicamente deoarece reduce peristaltismul [12] ;
- digoxina crescându-i toxicitatea [12] .
Metabolismul Tiotropium poate fi afectat negativ de inhibitorii CYP2D6 și CYP3A4, precum chinidina , ketoconazolul și gestodenul .
Comparația medicamentelor
Tiotropium-Salmeterol
Tiotropium în comparație cu salmeterol a fost mai eficient în toate obiectivele legate de exacerbări și în toate subgrupurile majore, deoarece:
- îmbunătățește aderența pacientului la terapie [13] ;
- a dus la o creștere semnificativă a timpului până la prima exacerbare moderată și severă a BPOC [13] ;
- a redus semnificativ rata anuală de exacerbare la pacienții cu BPOC severă sau moderată [13] .
Tiotropium-Ipratropium
Tiotropium vs ipratropium :
- demonstrează un debut de acțiune de 30 de minute, dar o durată mai mare [7] ;
- tiotropium se administrează o dată pe zi într-un inhalator de pulbere uscată; ipratropiul se administrează de patru ori pe zi printr-un nebulizator [7] ;
- tiotropiul are un efect bronhodilatator mai lung, deoarece se disociază mai lent de receptorii M3 [7] .
Notă
- ^ a b c RCP Tiotropium bromură , pe medici.agenziafarmaco.gov.it , p. 6.
- ^ Corey, EJ, Molecules and Medicine , 2012.
- ^ Thomas L. Lemke- David A. Williams- Victoria F. Roche- S.William Zito, Foye's-Principles of Pharmaceutical Chemistry , pp. 1388-1389.
- ^ Thomas L. Lemke, S. William Zito, Victoria F. Roche, David A. Williams, Foye's Essentials. Principiile chimiei farmaceutice , p. 83.
- ^ a b c d Thomas L. Lemke- David A. Williams- Victoria F. Roche- S.William Zito, Foye's-Principles of Pharmaceutical Chemistry , p. 1389.
- ^ a b Stefano Govoni, Farmacologie , p. 147.
- ^ a b c d e f g BG Katzung - AJ Trevor, Farmacologie generală și clinică , p. 140.
- ^ Mario Furlanut, FARMACOLOGIE-Principii și aplicații , p. 312.
- ^ Mario Furlanut, FARMACOLOGIE-Principii și aplicații , p. 309.
- ^ a b c d e f g h i j k Efecte secundare ale Tiotropium , pe pharmamedix.com .
- ^ a b Recomandarea AIFA , pe pharmaco.agenziafarmaco.gov.it , p. 4.
- ^ a b c d e Tiotropium - Interacțiuni cu alte medicamente , pe pharmamedix.com .
- ^ a b c Claus Vogelmeier, MD, Bettina Hederer, MD, Thomas Glaab, MD, Hendrik Schmidt, Ph.D., Maureen PMH Rutten-van Mölken, Ph.D., Kai M. Beeh, MD, Klaus F. Rabe , MD și Leonardo M. Fabbri, Tiotropium versus Salmeterol pentru prevenirea exacerbărilor BPOC , la nejm.org .
Bibliografie
- Principiile Foye de chimie farmaceutică , Foye - Lemke - Williams - Roche - Zito, 2014
- Principiile Foye de chimie farmaceutică - Essential , Foye - Lemke - Zito - Roche - Williams, 2017
- Farmacologie - Stefano Govoni
- FARMACOLOGIE, principii și aplicații - Mario Furlanut, ediția a II-a
- Farmacologie generală și clinică - BG Katzung, AJ Trevor - X ediția italiană
- Farmacologie - Humphrey P. Rang, M. Maureen Dale, James M. Ritter, Rod J. Flower, Graeme Henderson - Ediția a șaptea
