Acetilcolina

Această intrare sau secțiune pe tema Biochimiei nu citează sursele necesare sau cei prezenți sunt insuficienți . Comentariu : secțiunea Note nu există. Puteți îmbunătăți această intrare adăugând citate din surse de încredere în conformitate cu liniile directoare privind utilizarea surselor . Urmați sfaturile de proiectare de referință .

Acetilcolina
Numele IUPAC
2-acetoxi-N, N, N-trimetiletanamina
Caracteristici generale
Formula moleculară sau brută	C 7 H 16 NO 2
Masa moleculară ( u )	146.2089
numar CAS	51-84-3
Numărul EINECS	200-128-9
PubChem	187
DrugBank	DB03128
ZÂMBETE	CC(=O)OCC[N+](C)(C)C
Informații de siguranță
Simboluri de pericol chimic
Atenţie
Fraze H	315 - 319 - 335
Sfaturi P	261 - 305 + 351 + 338 [1]
Editați datele pe Wikidata · Manual

Molecula de acetilcolină ( abre. ACh , din engleza AcetylCholine ) este unul dintre cei mai importanți neurotransmițători . Este responsabil pentru transmiterea nervilor atât în sistemul nervos central, cât și în sistemul nervos periferic la om și în multe alte organisme. În cursul istoriei umane a fost primul neurotransmițător descoperit.

Structură și funcții

Acetilcolina este un ester al acidului acetic și al colinei . Structura sa este prezentată lateral.

Model 2D al cationului acetilcolină, legat în mod normal de un contraanion

Istorie

Molecula a fost descoperită în 1914 de Dale ^[2] , datorită acțiunii pe care molecula o are asupra țesutului cardiac. Rolul său de neurotransmițător a fost confirmat de Loewi , care inițial l-a numit vag-stoff , deoarece este secretat de nervul vag ^[3] . Ambii au primit premiul Nobel pentru medicină în 1936.

Lucrările ulterioare au arătat că legarea ACh cu receptorul specific (receptor ACh ), prezent pe mușchii scheletici , este capabilă să deschidă canalele de membrană prezente. Ionii de calciu pătrund în celula musculară, stimulând contracția acesteia. Acetilcolina este, de asemenea, utilizată în sinapsele SNC, unde produce, în general, un stimul excitator. De asemenea, transmite impulsul direct către glande prin sistemul nervos autonom și în special prin calea parasimpatică.

Acetilcolina este pozitivă cu majoritatea reactanților generali pentru alcaloizi , dând o culoare caracteristică sau precipitat.

Receptorii colinergici

Același subiect în detaliu: Receptor colinergic .

Există două tipuri de receptori ACh: receptori muscarinici și receptori nicotinici .

Acțiunile muscarinice corespund celor induse de ACh eliberate de terminațiile nervoase parasimpatice postganglionare, cu două excepții semnificative:

• ACh provoacă vasodilatație generalizată, deși majoritatea vaselor nu sunt inervate de sistemul parasimpatic.
• ACh provoacă secreția de către glandele sudoripare, care sunt inervate de fibrele colinergice ale sistemului nervos simpatic.

Acțiunile nicotinice corespund celor de ACh eliberate la nivelul sinapselor ganglionare ale sistemelor simpatice și parasimpatice, ale plăcii neuromusculare ale mușchilor voluntari și ale terminațiilor nervoase ale nervilor splanchnici care înconjoară celulele secretoare ale medularei suprarenale.

Sinteza, eliberarea și degradarea

Acetilcolina este în general sintetizată în neuroni de enzima colină acetil-transferază utilizând ca substrat colină , la rândul său biosintetizată în ficat începând de la serină , și grupul acetil al acetil-CoA , produs în mitocondrii . Activitatea acestei enzime poate fi mult redusă de compușii organici ai mercurului , care au o afinitate mare pentru gruparea sulfhidril a acetil-CoA. Această inhibiție poate duce la deficit de acetilcolină, cu consecințe relevante asupra funcției motorii.

Enzima acetilcolinesterază (AChE) este responsabilă de degradarea, prin hidroliză, a acetilcolinei, reconvertită în colină. Această enzimă, prezentă în terminațiile nervoase, este responsabilă pentru întreruperea transmiterii semnalului. Acetilcolina poate fi, de asemenea, degradată de alte colinesteraze, cum ar fi butirilcolinesteraza, care o leagă cu o afinitate mai mică.

Majoritatea acetilcolinei sintetizate este stocată în interiorul veziculelor sinaptice , din care există o eliberare prin exocitoză activată de intrarea calciului în capătul nervos. Veziculele colinergice acumulează acetilcolină cu un mecanism de transport activ prin intermediul unei proteine purtătoare specifice.

Majoritatea noului ACh sintetizat este transportat în veziculele citosolice în regiunea presinaptică a neuronului . Aici veziculele sunt stocate și acționează ca un depozit real de ACh în așteptarea semnalului de eliberare. Doar forma depusă în vezicule poate juca în mod corespunzător rolul de neurotransmițător . Procesul de eliberare a Ach din veziculele de stocare este inițiat de un potențial de acțiune transmis de-a lungul axonului către membrana nervului presinaptic. Aici, potențialul de acțiune generează deschiderea canalelor de calciu (numite tensiune ). Ionii de calciu prezenți în spațiul sinaptic care intră în regiunea neuronului presinaptic, producând ieșirea lui Ach în spațiul sinaptic în sine, prin fuziunea membranei veziculare cu membrana celulară a neuronului.

Acțiunea neurotransmisiei ACh se datorează legăturii dintre ACh și receptorii ACh prezenți pe membrana post-sinaptică. După cum sa menționat deja, enzima AChE ( colinesteraza ), prezentă în soluție, este responsabilă pentru degradarea ACh și pentru sfârșitul stimulului.

Mai precis, acetilcolina este secretată de acești neuroni.

• Neuronii din trei regiuni specifice sunt implicați în SNC :
  • neuronii pons dorsolaterali, care au numeroase ținte în cadrul SNC și sunt implicați în somnul REM ;
  • neuroni ai creierului bazal , sursa principală de inervație colinergică de origine corticală, implicați în învățare;
  • neuronii regiunii mediale a septului pelucid, care își proiectează axonii în principal spre sistemul limbic;
  • mulți interneuroni ai ganglionilor bazali sunt, de asemenea, colinergici.
• Următoarele tipuri de neuroni sunt implicați în SNP :
  • neuronii motori ai căii somatice, care provoacă contracția mușchilor scheletici;
  • neuronii sistemului nervos autonom :
    • neuronii pre- și post-ganglionari ai sistemului nervos parasimpatic;
    • neuronii pre-ganglionari ai sistemului nervos ortosimpatic.

După eliberare, ACh se difuzează în spațiul sinaptic prin legarea la receptorii postsinaptici. În corespondența sinapselor colinergice rapide (joncțiune neuromusculară, sinapselor ganglionare), dar nu și a celor lente (mușchi neted, celule glandulare, inimă etc.) ACh eliberat este hidrolizat foarte rapid (în decurs de 1 ms), prin urmare efectul său este are o durată foarte scurtă. Moleculele de ACh rămân legate de receptor pentru o durată de aproximativ 2 ms.

Modulația presinaptică

Eliberarea acetilcolinei este reglementată de unii mediatori, inclusiv acetilcolina însăși, care acționează asupra receptorilor presinaptici. Receptorii inhibitori de tip M ₂ , prezenți în terminațiile nervoase parasimpatice postganglionare, participă la autoinhibiția eliberării acetilcolinei; alți mediatori, cum ar fi norepinefrina , inhibă, de asemenea, eliberarea acetilcolinei. Pe de altă parte, se crede că receptorii nicotinici presinaptici din joncțiunea neuromusculară sunt capabili să faciliteze eliberarea acetilcolinei , un mecanism care poate permite sinapsă să funcționeze în timpul activităților prelungite de înaltă frecvență.

Evenimente electrice implicate în transmiterea colinergică

ACh, acționând asupra membranelor postsinaptice ale unei sinapse nicotinice, determină o creștere semnificativă a permeabilității sale la cationi , în special la Na ⁺ , K ⁺ și, într-o măsură mai mică, la Ca ⁺⁺ . Datorită gradientului electrochimic ridicat, un flux interior de Na ⁺ are loc pe ambele părți ale membranei celulare, determinând depolarizarea membranei postsinaptice. Această depolarizare mediată de emițător se numește potențial de placă (epp) în cazul fibrelor musculare sau potențial postsinaptic excitator rapid (epsp) la nivelul sinapselor ganglionare.

• Într-o fibră musculară , Epp localizat se răspândește în zonele adiacente excitabile electric ale fibrei musculare; dacă amplitudinea sa este suficientă pentru a atinge pragul de excitație, se declanșează un potențial de acțiune , care se propagă către restul fibrei și determină contracția .
• Într-o celulă nervoasă, depolarizarea corpului celular sau a dendritei de către un epsp rapid determină un flux local de curent, care depolarizează segmentul inițial al axonului celulei, din care, dacă epsp este suficient de mare, generează un potențial de acțiune . Tubocurarina , un medicament care blochează acțiunea ACh asupra membranei postsinaptice a celulei ganglionare, reduce amplitudinea epsp rapidă până când nu mai este capabilă să declanșeze potențialul de acțiune, deși celula este încă capabilă să răspundă dacă este stimulată electric în un sens antidromic.

Bloc de depolarizare

Blocul de depolarizare apare în sinapsele colinergice atunci când receptorii nicotinici excitatori sunt activați permanent de agoniști nicotinici și rezultă dintr-o scădere a excitabilității electrice a celulei postsinaptice.

Aplicarea nicotinei într-un ganglion simpatic are ca rezultat depolarizarea celulei, ceea ce duce inițial la o descărcare a potențialelor de acțiune. După câteva secunde această descărcare se oprește și transmisia este blocată. Principalul motiv pentru pierderea excitabilității electrice în timpul unei perioade de depolarizare susținută este că canalele de sodiu sensibile la tensiune devin inactive (adică refractare) și nu mai sunt capabile să se deschidă ca răspuns la un stimul scurt de despolarizare.

Antagoniști și blocanți

Α toxinele sunt antagoniști ai ACh și se găsesc în curare și venin de cobra . O substanță antagonistă are o afinitate mare pentru receptor, dar nu declanșează efectul care declanșează ligandul normal și astfel ocuparea locului de atașare blochează acțiunea mediatorului. La animalele la care se injectează toxine, moartea se produce prin paralizie respiratorie. Prezența receptorilor mediatori care au agoniști și antagoniști face ca joncțiunea sinaptică să fie afectată de medicament. După ce ACh se leagă de receptor și își îndeplinește funcția, acesta trebuie eliminat imediat, deoarece evenimentele de la joncțiunea sinaptică apar la intervale de timp foarte rapide. După ce ACh se leagă de receptor, acesta este scindat de ACh-esterază în acetat și colină, acesta din urmă revenind la axon.

În axon, colinacetilaza sintetizează ACh pornind atât din colina reciclată, cât și din cea recent sintetizată. Enzima acetilcolinesterază (abrev. AChE ), prezentă în spațiul sinaptic , degradează ACh în cei doi metaboliți inactivi colină și acid acetic . Efectul devastator al moleculelor precum gazele nervoase sunt legate de activitatea lor inhibitoare împotriva AChE, care generează stimularea continuă a mușchilor, glandelor și SNC. Un număr bun de insecticide își desfășoară activitatea pe varianta AChE prezentă la insecte . Medicamentele care reduc activitatea AChE (într-o măsură mult mai mică) sunt în orice caz utilizate pe scară largă pentru tratamentul bolilor cauzate de o prezență redusă a AChE, cum ar fi boala Alzheimer .

Toxina toxinei botulinice acționează prin suprimarea eliberării de ACh în sinapsă; otravă văduvei negre are efectul opus.

Farmacologie

Există două clase majore de receptori ACh (abrevierea AChR ): receptorii nicotinici și muscarinici. Numele lor este legat de moleculele utilizate inițial pentru caracterizarea lor.

Receptorii nicotinici sunt de tip ionotrop , permeabili la ionii de sodiu , potasiu și clor . Sunt stimulate de nicotină și inhibate de curare . AChR nicotinice sunt prezente la nivelul SNC și periferic, în special receptorii nicotinici N1 se găsesc la nivel ganglionar, receptorii N2 din placa neuromusculară (mușchiul striat).

Receptorii muscarinici sunt de tip metabotrop . Sunt stimulate de muscarină și blocate, de exemplu, de atropină , otrava extrasă din planta Atropa belladonna . Receptorii muscarinici se găsesc pe organele efectoare autonome, cum ar fi inima (ai căror mușchi nu sunt blocați de curare), mușchii netezi și glandele exocrine. Există diferite tipuri de receptori muscarinici, principalii sunt: ​​M1, prezent în celulele parietale ale stomacului, M2 pe celulele inimii și mușchiul neted și M3 pe glandele exocrine și mușchiul neted.

Blocarea, interferența și mimesia acțiunii ACh au numeroase utilizări în medicină. Atropina, care inhibă receptorii muscarinici, generează, printre altele, dilatarea pupilei . Această caracteristică a avut un mare succes din punct de vedere estetic în numeroase culturi europene din secolele trecute. Astăzi, ACh este adesea utilizat în chirurgia cataractei, deoarece poate provoca îngustarea rapidă a pupilei, în timp ce atropina este utilizată atunci când este nevoie de o pupilă mai dilatată. ACh, în special, se administrează interocular, deoarece AChE prezent la cornee l- ar degrada înainte de a induce efectul dorit.

Medicamentele acetilcolinomimetice , analogi structurali ai acetilcolinei , sunt uneori folosite pentru a înlocui ACh. În crearea unor structuri similare cu acetilcolina, s-au făcut numeroase experimente. Și toți au subliniat că, în substanțele care funcționau, existau cerințe recurente fără de care moleculele nu își mai exercitau efectul. Prin urmare, s-au determinat puncte fixe, cum ar fi regula lui Ing, unde s-a subliniat că între azot și cea mai îndepărtată grupare metil nu ar trebui să existe mai mult de 5 atomi, altfel molecula își pierde eficacitatea.

Boala cunoscută sub numele de miastenie gravis , caracterizată prin oboseală și slăbiciune musculară, se dezvoltă atunci când organismul produce în mod necorespunzător anticorpi împotriva AChR, interferând cu transmiterea semnalului colinergic. Moleculele capabile să inhibe AChE (de exemplu neostigmina și fizostigmina) și astfel să mențină un nivel ridicat de ACh în spațiul sinaptic, sunt capabile să trateze eficient această patologie.

Medicamentele pot modifica transmisia colinergică prin acțiune directă asupra receptorilor colinergici postsinaptici acționând ca agoniști sau antagoniști sau prin afectarea eliberării sau distrugerii ACh endogen . Aceste medicamente sunt împărțite pe baza locului lor de acțiune:

1. Medicamente care acționează asupra receptorilor muscarinici :
   • agoniști muscarinici;
   • antagoniști muscarinici.
2. Droguri care acționează la nivel ganglionar :
   • stimulente ganglionare;
   • blocante ganglionare.
3. Medicamente care blochează transmisia neuromusculară :
   • blocante nedepolarizante;
   • blocante depolarizante;
   • inhibitori ai sintezei sau eliberării ACh.
4. Medicamente care potențează transmisia colinergică :
   • inhibitori ai colinesterazei;
   • stimulente ale eliberării de ACh.

Medicamente care acționează asupra receptorilor muscarinici

Agoniști muscarinici

Agoniștii muscarinici sunt adesea considerați ca un întreg ca parasimpatomimetici , deoarece efectele lor principale sunt similare cu cele rezultate din stimularea sistemului parasimpatic. Există agoniști de tip direct cu origine naturală sau sintetică și de tip indirect, care fac parte din medicamentele inhibitoare ale esterazei Ach, împărțite la rândul lor în agoniști reversibili de scurtă durată (edrofoniu) și de durată medie (neostigmină, piridostigmină ) și ireversibili (ecotofat). panare). Dintre agoniștii muscarinici direcți, numai betanecolul (sintetic) și pilocarpina (naturală) își găsesc utilizarea clinică. Pilocarpina este un agonist parțial și se caracterizează printr-o acțiune selectivă de stimulare a secreției sudoripare, a glandelor salivare, lacrimale și bronșice și a contracției mușchilor netezi ai irisului , cu un efect slab asupra mușchilor netezi gastro-intestinali și cardiaci.

Efectele agoniștilor muscarinici

• Efecte cardiovasculare : (receptori M ₂ ) încetinirea activității cardiace și reducerea debitului cardiac. De asemenea, provoacă vasodilatație generalizată, cu o scădere rapidă a tensiunii arteriale.
• Mușchiul neted : (M ₃ ) mușchiul neted non-vascular se contractă, crește activitatea peristaltică a tractului gastro-intestinal și acest lucru poate provoca dureri colice; se contractă și mușchii netezi ai bronhiilor și ai vezicii urinare.
• Creșterea transpirației, secreției lacrimale, salivare și bronșice : (M ₃ ) este rezultatul stimulării glandelor exocrine.
• Efecte asupra ochiului . (M ₁ , M ₃ ) Sistemul parasimpatic inervează mușchiul constrictor al pupilei (circular) și mușchiul ciliar , care reglează curbura lentilelor. Contracția mușchiului ciliar ca răspuns la activarea receptorilor muscarinici slăbește tensiunea capsulei lentilei, permițând lentilei să se umfle și să-i reducă distanța focală. Acest reflex parasimpatic este, prin urmare, necesar pentru acomodarea ochiului în vederea apropierii. Mușchiul constrictor al pupilei este important nu numai pentru acomodarea pupilei ca răspuns la modificările intensității luminii, ci și pentru reglarea presiunii intraoculare . O creștere anormală a presiunii intraoculare ( glaucom ) dăunează ochiului și este una dintre cele mai frecvente cauze de orbire. Activarea mușchiului constrictor al pupilei de către agoniști muscarinici va reduce presiunea intraoculară.
• Efecte centrale : agoniștii muscarinici care sunt capabili să traverseze bariera hematoencefalică produc efecte centrale foarte marcate, în principal datorită activării receptorilor M ₁ din creier. Efectele observate includ tremor, hipotermie și o creștere a activității locomotorii, precum și o îmbunătățire a abilităților cognitive.

Utilizare clinică

Principala utilizare clinică a agoniștilor muscarinici este în tratamentul glaucomului cu unghi deschis care implică aplicarea locală sub formă de picături oftalmice (pilocarpină).

Betanecholul oral este rar utilizat pentru a stimula golirea vezicii urinare sau pentru a stimula motilitatea gastro-intestinală . În domeniul chirurgical în ileusul paralitic post-chile, atonia gastrică post-ch și în retenția urinară post-ch sau post-partum.

Antagoniști muscarinici

Antagoniștii muscarinici sunt adesea denumiți parasimpatolitici, deoarece blochează selectiv efectele stimulării parasimpatice. Toți sunt antagoniști ACh competitivi ai receptorilor muscarinici. Cei doi compuși naturali, atropina și hioscina , sunt alcaloizi extrasați din plante aparținând familiei Solanaceae . Acești compuși sunt amine terțiare, suficient de solubile în lipide pentru a fi ușor absorbite de intestin sau de sacul conjunctival și pentru a penetra bariera hematoencefalică.

Efectele antagoniștilor muscarinici

• Inhibarea secrețiilor : dozele foarte mici de atropină inhibă glandele salivare, bronșice, lacrimale și sudoripare producând senzația neplăcută de uscăciune a gurii și a pielii. Clearance-ul mucociliar din bronhii este inhibat, astfel încât secrețiile tind să se acumuleze în plămâni.
• Efecte asupra ritmului cardiac : Atropina provoacă tahicardie prin blocarea receptorilor muscarinici cardiaci (M ₂ ).
• Efecte asupra ochiului : pupila este dilatată (midriază) prin administrarea de atropină și devine incapabilă să răspundă la lumină; presiunea intraoculară poate crește.
• Efecte asupra tractului gastro-intestinal : inhibarea motilității gastro-intestinale necesită doze mai mari de atropină.
• Efecte asupra altor tipuri de mușchi netezi : mușchiul neted bronșic, biliar și urinar este relaxat de atropină. Bronhoconstricția (de exemplu, în timpul anesteziei) este prevenită de atropină, în timp ce bronhoconstricția cauzată de mediatori locali precum histamina și leucotrienele nu este afectată.
• Efecte asupra sistemului nervos central : Atropina exercită în esență efecte de natură excitativă asupra SNC. La doze mici provoacă neliniște ușoară, în timp ce la doze mari provoacă agitație și dezorientare.

Droguri care acționează asupra ganglionilor autonomi

Stimulanți ganglionari

Majoritatea agoniștilor nicotinici sunt activi atât pe receptorii ganglionari, cât și pe joncțiunile neuromusculare, dar nicotina , lobelina și dimetilfenilpiperazinium (DMPP) au o afinitate mai mare pentru receptorii ganglionari nicotinici.

Blocante de ganglioni

Blocul ganglionar este adesea utilizat în studiile experimentale ale sistemului nervos autonom , dar are o relevanță clinică redusă. Poate fi stabilit datorită mecanismelor multiple.

• Prin interferența cu eliberarea de ACh, așa cum se întâmplă în joncțiunea neuromusculară. Toxina botulinică și hemicoliniul funcționează în acest fel.
• Prin intermediul unei depolarizări prelungite. Nicotina , după stimularea inițială, poate bloca ganglionii cu acest mecanism; chiar și ACh în sine, dacă acetilcolinesteraza este inhibată, poate exercita o acțiune continuă asupra membranei plasmatice .
• Prin interferența cu acțiunea postsinaptică a ACh. Câțiva blocanți practici ai ganglionilor funcționează prin blocarea receptorilor nicotinici neuronali sau a canalelor ionice conexe.

Efectele blocantelor ganglionare

Efectele blocantelor ganglionare sunt numeroase și complexe, deoarece ambele diviziuni ale sistemului nervos autonom sunt blocate fără discriminare. În practică, efectele importante se referă la sistemul cardiovascular. Blocarea ganglionilor simpatici determină o scădere accentuată a tensiunii arteriale, ca urmare a vasodilatației arteriolare. Efectul principal este blocarea reflexelor cardiovasculare.

Utilizare clinică

Numeroasele efecte secundare grave ale blocantelor ganglionare și-au redus utilizarea și sunt acum învechite clinic. Trimetafanul , un medicament cu acțiune foarte scurtă, a fost administrat prin perfuzie intravenoasă lentă în anumite tipuri de proceduri anestezice sau pentru scăderea tensiunii arteriale ca intervenție de urgență.

Medicamente care blochează transmisia neuromusculară

Medicamentele pot bloca transmisia neuromusculară acționând presinaptic prin inhibarea sintezei sau eliberării de ACh sau prin interferența cu acțiunea postsinaptică a ACh . Acesta din urmă este mecanismul de acțiune al tuturor medicamentelor utile din punct de vedere clinic. Din punct de vedere clinic, blocajul neuromuscular este util numai în timpul anesteziei, dacă este disponibilă o ventilație artificială; nu poate fi considerată o intervenție terapeutică. Toate medicamentele utilizate acționează prin interferența cu acțiunea postsinaptică a ACh și pot fi împărțite în:

• blocante nedepolarizante, care funcționează prin blocarea receptorilor colinergici;
• blocante depolarizante, care sunt agoniști ai receptorilor colinergici.

Blocante nedepolarizante

Mulți alcaloizi naturali conținuți în plantele sud-americane posedă activitate de blocare neromusculară, dar cea mai importantă este tubocurarina . În prezent s-au dezvoltat o serie de medicamente sintetice cu acțiuni foarte similare: cele mai importante sunt pancuroniul , vecuroniul și atracuriul , care diferă în esență prin durata lor de acțiune.

Mecanism de acțiune

Agenții de blocare nedepolarizanti acționează ca antagoniști competitivi ai receptorilor colinergici ai joncțiunii neuromusculare. Pe lângă acțiunea lor de blocare a receptorilor, unele dintre aceste medicamente blochează și canalele ionice, asemănătoare blocantelor ganglionare.

Efectele blocantelor care nu depolarizează

Efectele blocantelor neuromusculare care nu depolarizează se datorează în principal paraliziei motorii. Primii mușchi afectați sunt mușchii strânși ai ochiului (care provoacă diplopie), mușchii mici ai feței, membrelor și faringelui. Mușchii respiratori sunt ultimii blocați și primii care se recuperează.

Efecte secundare

Il principale effetto collaterale della tubocurarina è rappresentato da una caduta della pressione arteriosa, dovuta principalmente al blocco gangliare e in parte alla liberazione di istamina dai mastociti, che può anche provocare broncospasmo in individui sensibili.

Aspetti farmacocinetici

I bloccanti neuromuscolari sono usati principalmente in anestesia, allo scopo di ottenere un rilassamento muscolare. Tali farmaci sono somministrati per via endovenosa e differiscono per la velocità di inizio dell'azione e la durata d'azione. I bloccanti non-depolarizzanti vengono prevalentemente metabolizzati dal fegato o escreti intatti nelle urine. La loro durata d'azione varia da 15 minuti a circa 1-2 ore.

Bloccanti depolarizzanti

Questa classe di bloccanti neuromuscolari venne scoperta grazie agli studi sugli effetti di composti di ammonio biquaternario con struttura simmetrica. Uno di questi, il decametonio , provocava la paralisi senza determinare un apprezzabile blocco dell'attività gangliare. Il decametonio produceva una contrazione transitoria e particolare del muscolo scheletrico ( fascicolazione ) prima di causarne il blocco; il suo effetto era dovuto a un prolungamento della depolarizzazione a livello della placca neuromuscolare, fenomeno che determinava la perdità dell'eccitabilità elettrica. La fascicolazione avviene perché la depolarizzazione che si sviluppa inizialmente nella placca determina una scarica di potenziali d'azione nella fibra muscolare. Dopo pochi secondi questa scarica cessa, come conseguenza della perdita di eccitabilità elettrica nell'area della giunzione neuromuscolare della fibra. Il decametonio è stato utilizzato in clinica ma presenta lo svantaggio di una durata d'azione troppo lunga. Il sussametonio ha una struttura molto simile a quella del decametonio, ma la sua azione è più breve poiché viene rapidamente idrolizzato dalle colinesterasi plasmatiche.

Effetti indesiderati e rischi dell'uso dei farmaci depolarizzanti

Il sussametonio può determinare un certo numero di reazioni sfavorevoli:

• Bradicardia (dovuta a un'azione muscarinica diretta).
• Liberazione di potassio : l'aumento della permeabilità ai cationi da parte della giunzione neuromuscolare determina una perdita netta di K ⁺ dal muscolo e quindi un piccolo aumento della concentrazione plasmatica di K ⁺ . La risultante iperkaliemia può essere sufficiente a causare gravi aritmie ventricolari o perfino un arresto cardiaco.
• Aumento della pressione intraoculare (è il risultato della contrazione dei muscoli extraoculari).
• Paralisi prolungata (in caso di altri farmaci che interagiscono con l'effetto del sussametonio, come per esempio gli anticolinesterasici)
• Ipertermia maligna (è una rara condizione congenita, determinata da una mutazione del canale che rilascia il Ca ⁺⁺ dal reticolo sarcoplasmatico, che causa un intenso spasmo muscolare e un aumento molto rapido della temperatura corporea in seguito alla somministrazione di alcuni farmaci).

Farmaci che agiscono in sede presinaptica

Farmaci che inibiscono la sintesi dell'ACh

La tappa limitante la biosintesi dell'ACh nelle terminazioni nervose sembra essere il trasporto della colina all'interno della terminazione nervosa : i farmaci che inibiscono la sintesi dell'ACh ( emicolinio , trietilcolina ) agiscono proprio bloccando questo trasporto. Questi composti sono utili in ambito sperimentale ma non hanno applicazioni cliniche. L'emicolinio agisce come inibitore competitivo della captazione della colina, ma non viene captato dai terminali in modo apprezzabile.

Farmaci che inibiscono la liberazione dell'ACh

La liberazione dell'ACh determinata dall'impulso nervoso implica l'ingresso nella terminazione nervosa di ioni calcio ; l'aumento di calcio intracellulare stimola l'esocitosi e aumenta la liberazione di quantità di neurotrasmettitore . Agenti in grado di inibire l'ingresso di Ca ⁺⁺ comprendono gli ioni Mg ⁺⁺ e vari antibiotici aminoglicosidici ( streptomicina e neomicina ). Due potenti neurotossine, la tossina botulinica e la β-bungarotossina, inibiscono in maniera specifica la liberazione dell'ACh. L'avvelenamento indotto dalla tossina botulinica causa la progressiva paralisi del sistema parasimpatico e del sistema motorio, ed è caratterizzato da secchezza delle fauci, offuscamento della visione e difficoltà nella deglutizione, seguiti da progressiva paralisi respiratoria.

Farmaci che potenziano la trasmissione colinergica

I farmaci che potenziano la trasmissione colinergica agiscono o inibendo la colinesterasi o aumentando la liberazione dell'Ach .

Distribuzione e funzione della colinesterasi

Sono noti due distinti tipi di colinesterasi, l' acetilcolinesterasi (AChE) e la butirrilcolinesterasi (BChE). Entrambe sono costituite da subunità catalitiche globulari, che costituiscono lo forme solubili presenti a livello plasmatico e nel fluido cerebrospinale. In altri siti, le subunità catalitiche sono legate ai glicolipidi oa gruppi simili al collagene , attraverso i quali esse sono ancorate alla membrana cellulare o alla membrana basale. L'AChE è legata alla membrana basale nello spazio sinaptico delle sinapsi colinergiche, dove la sua funzione consiste nell'idrolizzare il trasmettitore liberato. La forma solubile dell'acetilcolinesterasi è presente all'interno delle terminazioni colinergiche, dove sembra avere un ruolo nella regolazione della concentrazione di acetilcolina libera, e dalle quali può essere rilasciata.

L'azione molto breve dell'acetilcolina somministrata per via endovenosa deriva dalla sua rapida idrolisi a livello plasmatico. Normalmente, l'attività dell'AChE e della BChE mantiene l'ACh plasmatica a livelli molto bassi e pertanto l'ACh (a differenza della noradrenalina ) deve essere considerata rigorosamente un neurotrasmettitore e non un ormone .

Farmaci che inibiscono la colinesterasi

I farmaci anticolinesterasici che agiscono a livello periferico si dividono in tre principali gruppi, sulla base della natura della loro interazione col sito attivo, che ne determina la durata d'azione.

Effetti dei farmaci anticolinesterasi

Gli inibitori della colinesterasi agiscono sia a livello centrale sia a livello periferico.

• Effetti sulle sinapsi colinergiche autonome : tali effetti riflettono essenzialmente l'aumento dell'attività colinergica in corrispondenza delle sinapsi postgangliari parasimpatiche (aumentata secrezione salivare, lacrimale, bronchiale e gastrointestinale; aumentata attività peristaltica; broncocostrizione; bradicardia e ipotensione; miosi; blocco dell'accomodazione nella visione da vicino; caduta della pressione intraoculare).
• Effetti sulla giunzione neuromuscolare : la risposta contrattile di un muscolo stimolato attraverso il proprio nervo motorio viene aumentata dagli anticolinesterasici. Questo effetto è associato a un'attività elettrica ripetitiva della fibramuscolare ea un prolungamento dell'epp. Normalmente, l'ACh viene idrolizzata così rapidamente che ogni stimolo dà inizio soltanto a un potenziale d'azione nella fibra muscolare. Quando la colinesterasi viene inibita, un singolo potenziale di placca dura più a lungo e produce una breve serie di potenziali nella fibra muscolare: questo risulta in una tensione maggiore.
• Effetti sul sistema nervoso centrale : i composti terziari, come la fisostigmina , ei composti organofosforici non polari attraversano liberamente la barriera emato-encefalica ed esercitano i loro effetti sul cervello . Il risultato è un'eccitazione iniziale, che può determinare anche convulsioni, seguita da una fase di depressione, che può essere accompagnata da incoscienza e inibizione della respirazione.

Note

Bibliografia

• ( EN ) GM Brenner, Pharmacology , Filadelfia, WB Saunders Company, 2000, ISBN 0-7216-7757-6 .
• ( EN ) Canadian Pharmacists Association, Compendium of Pharmaceuticals and Specialties , 25ª ed., Toronto, Webcom, 2000, ISBN 0-919115-76-4 .
• ( EN ) NR Carlson, Physiology of Behavior , 7ª ed., Needham Heights, Allyn and Bacon, 2001, ISBN 0-205-30840-6 .
• ( EN ) Michael D. Gershon, The Second Brain , New York, HarperCollins, 1998, ISBN 0-06-018252-0 .
• ( EN ) Neuromodulation and cortical function: Modeling the physiological basis of behavior. ( PDF ), in Behav. Brain Res. , n. 67, Hasselmo, 1995, pp. 1-27.
• ( EN ) AJ Yu e P. Dayan, Uncertainty, neuromodulation, and attention ( PDF ), in Neuron , n. 46, 2005, pp. 681-692.

Altri progetti

• Wikizionario contiene il lemma di dizionario « acetilcolina »
• Wikimedia Commons contiene immagini o altri file su acetilcolina

Collegamenti esterni

• Acetilcolina , su Treccani.it – Enciclopedie on line , Istituto dell'Enciclopedia Italiana .
• ( EN ) Acetilcolina , su Enciclopedia Britannica , Encyclopædia Britannica, Inc.
• Acetilcolina , in Treccani.it – Enciclopedie on line , Istituto dell'Enciclopedia Italiana.
• ( EN ) Testo didattico sull'acetilcolina (Washington University) , su neuro.wustl.edu . URL consultato l'11 ottobre 2006 (archiviato dall' url originale il 5 marzo 2012) .

Portale Biologia

Portale Chimica

Portale Medicina